专利名称：n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于一种n-ΗΑ/高聚物复合纳米纤维毡的药物控释体系的制备领域，特别设计一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法。
背景技术：
近年来，随着纳米技术的蓬勃兴起和各种生物相容性高分子材料的不断涌现，基于高分子材料的纳米级药物释放体系备受人们的广泛关注。为了改变传统药剂的突释现象，提高药物利用率并减轻对人体的毒副作用，开发具有持续释放效果的药物控释系统一直是人们研究的热点。静电纺丝技术是使带电的高分子溶液(或熔体)在静电场中流动变形，经溶剂挥发或熔体冷却而固化，从而得到纤维状物质的一种方法。1934年，！^rmhals发表了他的第一篇涉及用静电纺制备人造纤维的方法和设备的发明专利。1969年，Taylor研究了在外加电场时喷丝口形成的聚合物液滴的形状，发现了我们熟知的“泰勒锥”，随后关于静电纺丝的研究进展相对比较缓慢。直到20世纪90年代中后期，随着纳米科技的兴起，人们意识到纳米纤维在许多领域的潜在应用价值，Doshi和Reneker领导的研究团队对静电纺纳米纤维进行了突破性研究，静电纺丝技术又重新受到人们的重视并获得了快速发展。通过静电纺可生物降解和生物相容性的高聚物纳米纤维支架具有纤维尺寸可控， 极大的比表面积，高孔隙率和三维网状结构等特点，在生物功能和结构方面可以很好地模拟天然细胞外基质，因此纳米纤维在组织工程方面有着非常广泛的应用，而静电纺纳米纤维药物释放体系近十年来更是备受关注。2001年，Ignatious和Baldoni两人最早用静电纺纳米纤维设计出分别具有快速、即时、延时、缓慢、持续及阶段性等不同释药特性的复合药剂。随后，研究者们用药物溶液浸泡静电纺纳米纤维毡；将药物分子和高聚物溶液混合静电纺；制备药物分子与高聚物溶液的W/0或0/W的乳液进行静电纺丝，即乳液静电纺；或者制备芯层为药物溶液或者药物与高聚物的混合溶液，壳层为高聚物溶液的同轴静电纺纳米纤维。这些静电纺纳米纤维载药系统可以不同程度地改善药物的突释现象，然而，静电纺纳米纤维支架存在机械强度低的问题。因此，研究开发机械性能高、持续控制释放效果好的纳米纤维载药系统是必然的发展趋势。纳米羟基磷灰石(Nano hydroxyapatite, n-HA)是一种磷酸钙盐，分子式为 Ca10(PO4)6(OH)20 n-HA的合成方法从本质上可以分为两类一是从上到下的合成方法，即通过机械手段(如球摩法)将块状物质细化得到纳米颗粒；二是从下到上的合成方法，即从分子或原子水平直接合成纳米粒，如湿化学法、共沉淀法、微乳液法等。n-HA多为针状，棒状， 及多孔类型，具有较大的比表面积和很强的表面吸附能力，能吸附和传递多种药物，其作为药物载体的研究已受到了广泛关注。Tomoda等人发现，n-HA对蛋白质的吸附和释放特性与n-HA的形貌相关，球形n-HA颗粒具有很强的表面吸附能力，且对小分子药物具有缓释效果，降低了对机体的毒副作用。n-HA单独作为药物载体会存在药物突释等问题。Boonsongrit等人通过非原位负载的方法实现了 n-HA对牛血清蛋白(BSA)的负载，发现在PBS缓冲液中，球形n-HA-BSA体系存在突释现象，30分钟内BSA的释放量可达70%。为此他们通过固体/油/水(S/0/W) 乳液溶剂蒸发法制备了 PLGA/n-HA复合微球，成功实现了生理条件下n-HA-BSA体系的缓释。由此表明，通过与特定的聚合物复合，形成无机/有机杂化药物载体，可以在一定程度上改善n-HA单独用作药物载体时出现的药物突释现象。同时，n-HA是一种无机纳米材料， 具有很好的力学性能，热稳定性好，其纳米级的直径也使其适合做复合材料的增强体。检索国内外有关静电纺纳米纤维方面文献和专利结果表明还没有发现用n-HA 与高聚物复合静电纺丝来增强静电纺纳米纤维毡的机械性能，并以此制备n-HA/PLGA为双载体的载药系统。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法，该方法简单，易于操作，所用的聚合物具有很好的生物相容性，得到的n-HA/ PLGA的双载体载药系统具有很好的药物持续释放效果。本发明的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法，包括(1)将水溶性药物溶解在去离子水中，得浓度为0. 05-3mg/mL的药物的水溶液；将 n-HA分散在去离子水中，超声分散均勻，得浓度为l-:3mg/mL的η_ΗΑ悬浊液；(2)搅拌下，将上述药物的水溶液逐滴加入上述Π-ΗΑ悬浊液中，借助磁力搅拌作用，通过表面物理吸附的方法使AMX药物分子吸附在n-HA表面；离心分离得沉淀，用去离子水洗涤沉淀，冷冻干燥并过滤，得到负载药物的n-HA ；(3)将上述负载药物的n-HA超声分散在THF/DMF混合溶剂中，加入聚乳酸-羟基乙酸(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)配成纺丝溶液，然后进行静电纺丝，得到 n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系。步骤(1)中所述的药物为阿莫西林(amoxicillin，AMX)。步骤(1)中药物的水溶液的浓度为ang/mL，n-HA悬浊液的浓度为lmg/mL，水溶性药物与n-HA的质量比为2 1，超声分散时间为30 50min。步骤O)中所述的逐滴加入时，药物的水溶液的滴加速度控制在3 5mL/min，搅拌时间为18 Mh，转速使悬浊液不沉淀即可。步骤(2)中所述的离心分离的离心速度为4000 6000rpm，时间为3 5min ；所述的洗涤沉淀的洗涤次数为2 3次。步骤O)中所述的过滤为使用325目的筛网过滤。步骤(3)中所述的THF/DMF混合溶剂中THF与DMF的体积比为3 1 ；超声分散的时间为3 5min。步骤(3)中所加入的PLGA的质量与THF/DMF混合溶剂的体积之比为Ig 4_5mL。步骤(3)中所述的静电纺丝的工艺条件为接收距离为10 20cm，电压为15 25kV，流速为 0. 8 lmL/h。本发明使用扫描电镜(SEM)、机械性能测试、透射电镜(TEM)等表征了制备含有 n-HA的n-HA/PLGA双载体纳米药物控释体系的可行性。此外，本发明还对药物控释体系的缓释动力学和体外抑菌活性等特性进行了评价。具体测试结果如下
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(1) n-HA负载药物AMX条件优化结果由说明书附图1可以看出，药物负载量随着药物浓度升高而变大，但随载体浓度升高而有所降低，由于AMX浓度太高溶解不充分，所以选取AMX的浓度为ang/mL，n-HA的浓度为lmg/mL，AMX与n-HA的质量比为2 1，优化最大载药率为20. 44%。(2) n-HA纳米粉末及AMX/n_HA/PLGA复合纳米纤维的TEM表征结果由说明书附图2(a)可以看出n-HA为棒状结构，宽度为37 士 9nm，长度为 118士42nm，由说明书附图2(b)也可以看出n-HA很好地包裹于静电纺PLGA纳米纤维中。(3)静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维载药体系的SEM表征结果利用静电纺丝制备的PLGA纳米纤维及n-HA/PLGA、AMX/PLGA和AMX/n-HA/PLGA的复合纳米纤维光滑均勻，纤维之间没有发生明显的粘连，分别参见说明书附图3a、b、c、d。 纳米纤维毡均具有较大的孔隙结构，孔隙率分别为71.5%、71.4%、75. 和74.8%，纤维的平均直径分别为 656 士 161nm、636 士 152nm、777 士 202nm 和 620 士 107nm。加入 n_HA 后纤维毡的孔隙率变化不大，纤维的直径轻微变小，根据文献资料，由于纳米羟基磷灰石表面羟基存在，在高压静电场作用下使带电射流的表面电荷密度增加，有利于纤维的拉伸变细，使得纤维的直径变小。而AMX/PLGA纳米纤维的直径有所增加，主要是因为AMX的加入引起PLGA 纺丝液性质(如电导率、粘度等)变化所致。(4)静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维载药体系的的应力-应变曲线静电纺25 % PLGA, n-HA/PLGA (n-HA 占 PLGA 质量的 5 % )和 AMX/n-HA/PLGA (AMX 占PLGA质量的)纳米纤维毡的应力-应变曲线，参见附图4。从应力-应变曲线可以看出，含n-HA及AMX/n-HA的复合纳米纤维毡的断裂强力以及初始模量与纯PLGA纳米纤维相比都有所提高，机械性能得到改善。(5)静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维载药体系的药物释放动力学分别与AMX/n-HA粉末和AMX/PLGA混纺的纳米纤维载药系统释放动力学曲线做了比较，参见附图5。与AMX/n-HA粉末和AMX/PLGA混纺的纳米纤维载药体系相比，静电纺 AMX/n-HA/PLGA纳米纤维双载体载药体系没有明显的“突释”现象，并且药物能够持续地释放。(6)静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维载药体系的体外抑菌活性分别进行静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维载药体系的体外动态、静态抑菌活性测试，结果分别参见说明书附图6、附图7。抑菌实验结果表明静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维载药系统可以很好的起到抑菌效果。有益效果(1)本发明的制备方法简单，易于操作，所用的聚合物具有很好的生物相容性，且 PLGA及n-HA适合于大批量生产；(2)本发明方法制备的含n-HA的纤维毡，其机械强力得到了明显的提高；(3)本发明方法制备的n-HA/PLGA的双载体载药系统具有很好的药物持续释放效
图1为本发明使用的n-HA负载药物AMX的条件优化图2为本发明使用的n-HA纳米颗粒(a) ,n-HA/PLGA纳米纤维(b)和PLGA纳米纤维(c)的TEM图；图3为本发明制备的静电纺PLGA纳米纤维SEM图(a)，静电纺n-HA/PLGA复合纳米纤维的SEM图(b)，静电纺AMX/PLGA复合纳米纤维的SEM图(c)和静电纺AMX/n_HA/PLGA 复合纳米纤维的SEM图(d)； 图4为本发明制备的静电纺PLGA、n-HA/PLGA及AMX/n_HA/PLGA纳米纤维的应力-应变曲线；图5为本发明制备的AMX/n-HA纳米粉末、AMX/PLGA混纺纤维和AMX/n_HA/PLGA复合纳米纤维载药系统的药物释放动力学曲线；图6为本发明制备的AMX/n-HA/PLGA纳米纤维毡的液体抑菌活性对照图；图7为本发明制备的静电纺AMX/n-HA/PLGA纳米纤维毡的固体平板抑菌活性对照图；其中 1，2，3，4 分别代表 PLGA、n-HA/PLGA、AMX/PLGA、AMX/n-HA/PLGA 纳米纤维毡，a、b、c、d分别为金黄色葡萄球菌菌苔培养Mi、iai、iai、24h各时间点拍摄的四种纳米纤维毡表现出的抑菌圈形貌图。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1取40mg AMX和2Omg n_HA分别溶解或分散在去离子水中，并将n-HA悬浊液超声分散30 50min ；将AMX溶液逐滴加入n-HA悬浊液中，滴加速度控制在3mL/min，两者最终质量比为 2 1，并将制备的混合液搅拌18 Mh，转速使悬浊液不沉淀即可；将所得混合液转移到离心管中，在3000 5000rpm的条件下离心3 5min，取出上清液，用去离子水清洗载有AMX的n-HA沉淀3 5次，上清液与洗涤液混合待用；将AMX/ n-HA沉淀置冻干机上低温干燥18 Mh，将干燥后的粉末用玛瑙研钵研磨，再用325目的筛网过滤，待用。实施例2将实施例1中离心得到的上清液和洗涤液稀释20倍，用紫外分光光度计测试AMX 溶液在228nm处的吸光度，根据事先用AMX溶液标定的浓度-吸光度关系曲线，即可算出 n-HA载药后溶液中剩余AMX的量，算出平均载药效率(载药效率(％ ) = n-HA负载AMX的质量/n-HA的质量)。根据附图1结果，选取AMX的浓度为ang/mL，n-HA的浓度为lmg/mL， AMX与n-HA的质量比为2 1，制备了实际载药率为19. 2%的AMX/n-HA纳米粉末。实施例3将^mg的实施例1得到的载药效率为19. 2 %的n-HA粉末加入到2mL的THF/ DMF (3 1)溶剂中，超声分散3 5min，搅拌30 50min，将0. 5g的PLGA溶解在上述混合液中，搅拌他，配制成质量百分比浓度为(AMX相对PLGA为Iwt% )的均一静电纺丝液，然后按照常规静电纺丝的方法制备纳米纤维毡，其中，接收距离为15cm，电压为20kV，流速为0. 8mL/h，制备的复合纳米纤维毡在真空干燥箱内干燥48h以除去残留的溶剂，待用。TEM表征结果(如附图加所示)显示n-HA为棒状结构，宽度为37士9nm，长度为 118士42nm，也可以看出n-HA很好地包裹于静电纺PLGA纳米纤维中(如附图2b所示)，而对比例1制备的纯的PLGA纳米纤维则不显示包裹在内的纳米棒状结构(如附图2c所示)。 纳米纤维毡的SEM表征结果(如附图3a、b、c、d所示)显示，本发明制备的PLGA(见对比例1)、n-HA/PLGA (见对比例2)、AMX/PLGA (见对比例3)、AMX/n-HA/PLGA纳米纤维形貌规则、表面规整，都具有较大的孔隙结构，孔隙率分别为71.5%、71.4%、75. 和74.8%，纤维直径分别为656士 161nm、636士 152nm、777士202nm和620士 107nm。很明显，当一定量的 n-HA纳米粒子掺杂于PLGA纺丝液中时，在同样的纺丝条件下，所得纳米纤维的直径有所降低，根据文献资料，由于纳米羟基磷灰石表面羟基存在，在高压静电场作用下使带电射流的表面电荷密度增加，有利于纤维的拉伸变细，使得纤维的直径变小。而AMX/PLGA纳米纤维的直径有所增加，主要是因为AMX的加入引起PLGA纺丝液性质(如电导率、粘度等)变化所致。实施例4将对比例1制备的静电纺PLGA (25 %，w/v)、对比例2制备的静电纺n_HA (相对 PLGA 5wt % ) /PLGA及实施例3制备的AMX (相对PLGA Iwt % ) /n-HA/PLGA纳米纤维毡剪成10X50的长条，每个样品有5个平行样，并用千分尺测量每条纤维毡的五个不同的位置的厚度，求其平均值。用万能材料测试机测试纤维毡的机械性能，得出应力-应变曲线、断裂强度和断裂伸长。从附图4可以看出，n-HA/PLGA和AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维毡的断裂强度因n-HA的加入而提高，这也充分说明n-HA是很好的纤维增强体。实施例5取IOOmg的实施例3中得到的静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维毡，置于装有IOmL的PBS缓冲液的试剂瓶中，用于做缓释实验。同样方法取对比例3中制备的 IOOmgAMX (相对PLGA Iwt % ) /PLGA复合纳米纤维毡和实例2中制备的5. 2mgAMX/n-HA纳米粉末作为对照。将试剂瓶置于37°C的摇床中震荡，在不同的时间点，从试剂瓶中取出1. 5mL溶液， 再用1. 5mL的PBS缓冲液补充。取出的缓释液用紫外分光光度计测试浓度，借助AMX在PBS 中的浓度-吸光度标定曲线，计算不同时间点的缓释百分率，分析n-HA/PLGA双载体载药系统的药物释放动力学特征。从附图5可以看出，与AMX/n-HA粉末和AMX/PLGA混纺的纳米纤维载药系统相比，静电纺AMX/n-HA/PLGA纳米纤维双载体载药系统没有明显的“突释”现象，并且药物能够持续地释放。实施例6取30mg实施例3中得到的静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维毡及相同质量的对比例材料和对照材料(注意含药的材料指含药量相同，不含药的载体材料指载体质量相同)，包括原材料n-HA纳米颗粒、抗菌药AMX、实施例2制备的AMX/n-HA纳米粉末、对比例 1制备的PLGA纳米纤维、对比例2制备的n-HA/PLGA纳米纤维和对比例3制备的AMX/PLGA 纳米纤维。置于装有5mL的牛肉膏蛋白胨培养基的试管中，用于做体外动态抑菌性试验。将他紫外杀菌处理的纤维毡加入预先高压蒸汽灭菌处理的培养基中，并接种625nm处吸光度为0. 1 0. 2的金黄色葡萄球菌，置37°C恒温振荡培养箱中培养Mh，通过紫外分光光度计测定625nm的吸光度并计算抑菌率(抑菌率=(对照组吸光值-实验组吸光值)/对照组吸光值)。从图6可以看出，相对于对比例材料和对照组，静电纺AMX/n-HA/PLGA纳米纤维双载体载药系统表现出了抑菌活性，但是AMX/n-HA却没有表现出明显的抑菌活性，原因可能是n-HA本身是蛋白质的良好吸附载体，培养基中的牛肉膏和蛋白胨吸附在n-HA表面，覆盖了药物分子，使其不能很好的释放出来并表现出抑菌活性。实施例7取实施例3中得到的静电纺AMX/n-HA/PLGA复合纳米纤维毡和对比例1制备的 PLGA纳米纤维、对比2制备的n-HA/PLGA纳米纤维、对比例3制备的AMX/PLGA纳米纤维毡， 用内径Icm打孔器制备圆形纤维毡，置于涂布金黄色葡萄球菌的固体培养基平板，用于做体外静态抑菌性试验。将他紫外杀菌处理的圆形纤维毡贴在涂布200 μ L金黄色葡萄球菌的固体培养基平板上，置37°C恒温振荡培养箱中培养，在6、12、18、Μ小时拍照，观察抑菌圈变化情况，验证缓释体系释放药物效果。从附图7可以看出，AMX/PLGA(3)、AMX/n-HA/PLGA(4)复合纳米纤维毡相比于PLGA(I)、n-HA/PLGA (2)均出现了明显的抑菌圈，表现了很好的抑菌效果。对比例1将0. 5g的PLGA溶解在2ml的THF/DMF (3 1)溶剂中，配制成质量浓度百分比为 25%的溶液，静置过夜，制备成均一透明静电纺丝溶液，然后按照常规静电纺丝的方法制备纳米纤维毡，其中纺丝条件与实施例3中保持一致，制备的PLGA纳米纤维毡在真空干燥箱内干燥48h以除去残留的溶剂，待用。从附图3a可以看出，本发明制备的PLGA纳米纤维形貌规则、表面规整，具有较大的孔隙结构，孔隙率为71. 5%，纤维直径为656士 161nm。对比例2将25mg n-HA纳米粉末加入到2mL的THF/DMF(3 1)溶剂中，超声分散30 60min，将0. 5g的PLGA溶解在上述混合液中，搅拌他，配制成质量百分比浓度为5% (n-HA 相对PLGA为5wt%)的均一静电纺丝液，然后按照常规静电纺丝的方法制备纳米纤维毡，其中纺丝条件与实施例3中保持一致。制备的n-HA/PLGA复合纳米纤维毡在真空干燥箱内干燥48h以除去残留的溶剂，待用。从附图北可以看出，本发明制备的n-HA/PLGA纳米纤维形貌规则、表面规整，具有较大的孔隙结构，孔隙率为71.4%，纤维直径为636士 152nm。对比例3将5mg AMX溶解在2mL的THF/DMF (3 1)溶剂中，将0. 5g的PLGA溶解在上述溶液中，搅拌他，配制成质量百分比浓度为(AMX相对PLGA为Iwt% )的均一静电纺丝液，然后按照常规静电纺丝的方法制备纳米纤维毡，其中纺丝条件与实施例3中保持一致， 制备的AMX/PLGA复合纳米纤维毡在真空干燥箱内干燥48h以除去残留的溶剂，待用。从附图3c可以看出，本发明制备的AMX/PLGA纳米纤维直径分布范围稍大，但不影响其孔隙结构和纤维形貌，孔隙率为75. 1%，纤维直径为777 士 202nm。
权利要求
1.一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法，包括(1)将水溶性药物溶解在去离子水中，得浓度为0.05-3mg/mL的药物的水溶液^fn-HA 分散在去离子水中，超声分散均勻，得浓度为Hmg/mL的η_ΗΑ悬浊液；(2)搅拌下，将上述药物的水溶液逐滴加入上述η-ΗΑ悬浊液中；离心分离得沉淀，用去离子水洗涤沉淀，冷冻干燥并过滤，得到负载药物的η-ΗΑ ；(3)将上述负载药物的η-ΗΑ超声分散在THF/DMF混合溶剂中，加入聚乳酸-羟基乙酸 PLGA配成纺丝溶液，然后进行静电纺丝，得到n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系。
2.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤(1)中所述的药物为阿莫西林AMX。
3.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤(1)中药物的水溶液的浓度为ang/mL，η-ΗΑ悬浊液的浓度为lmg/mL，水溶性药物与η-ΗΑ的质量比为2 1，超声分散时间为30 50min。
4.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤O)中所述的逐滴加入时，药物的水溶液的滴加速度控制在3 5mL/ min，搅拌时间为18 24h。
5.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤(2)中所述的离心分离的离心速度为4000 6000rpm，时间为3 5min ； 所述的洗涤沉淀的洗涤次数为2 3次。
6.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤O)中所述的过滤为使用325目的筛网过滤。
7.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤(3)中所述的THF/DMF混合溶剂中THF与DMF的体积比为3 1 ；超声分散的时间为3 5min。
8.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法，其特征在于步骤(3)中所加入的PLGA的质量与THF/DMF混合溶剂的体积之比为 Ig 4-5mL。
9.根据权利要求1所述的一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法， 其特征在于步骤(3)中所述的静电纺丝的工艺条件为接收距离为10 20cm，电压为 15 25kV，流速为 0. 8 lmL/h。
全文摘要
本发明涉及一种n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备方法，包括(1)将水溶性药物溶解在去离子水中，得药物的水溶液；将n-HA分散在去离子水中，超声分散均匀，得n-HA悬浊液；(2)搅拌下，将上述药物的水溶液逐滴加入上述n-HA悬浊液中；离心分离得沉淀，用去离子水洗涤沉淀，冷冻干燥并过滤，得到负载药物的n-HA；(3)将上述负载药物的n-HA超声分散在THF/DMF混合溶剂中，加入聚乳酸-羟基乙酸PLGA配成纺丝溶液，然后进行静电纺丝，即得。本发明的制备方法简单，易于操作，所用的聚合物具有很好的生物相容性；本发明的n-HA/PLGA的双载体载药系统具有很好的药物持续释放效果。
文档编号A61K47/04GK102389395SQ20111034851
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者史向阳, 沈明武, 王世革, 郑付印 申请人:东华大学