专利名称：姜黄素二癸酸酯混悬注射剂、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及到能起到长效缓释作用的一种姜黄素二癸酸酯混悬注射剂、制备方法及其应用。
背景技术：
纳米混悬剂是指药物平均粒径小于I U m的纳米粒子分散在液体介质中形成的混悬剂。纳米混悬剂主要应用于水难溶性，尤其是水和有机溶剂都难溶药物的应用，同时纳米混悬剂具有长效靶向的作用。目前国内外制备纳米混悬液的方法按照粒子形成方式的不同可分为两大类:bottom-up法和top-down法，bottom-up主要是指经药物溶解后又聚集成纳米粒子,如沉淀法等；而top-down则是通过机械力把大颗粒的药物粉碎成纳米粒子，如介质研磨法、高压均质法等。国 内外对采用单平行星式球磨仪制备纳米混悬粒子应用于药物的报道并不是很多，主要方法有湿磨法和干磨法，不同的参数如研磨时间、研磨速度、研磨小球与药物的比例、药物与研磨媒介的比例(仅对于湿磨法)均能影响到药物粒子结晶状态、粒径大小和分散。介质研磨技术最早由Nanosystem公司发明，现属于Elan DrugDelivery公司。介质研磨机由研磨室、研磨杆和再循环室组成，研磨室内装有水、研磨介质、药物和相应的辅料，研磨杆的高速运动使药物粒子之间、药物粒子与研磨介质之间，以及药物粒子与研磨室内壁之间产生猛烈碰撞，从而将药物粒子粉碎至纳米级别。粒径的大小主要与投料比(即药物与液体的比例、药物的体积等)、研磨速度、研磨时间、研磨介质有关。该法速度快，操作简单，可适用于水难溶性或者水、有机溶剂均难溶的药物，在研磨过程中可以控制研磨的温度，因此也适用于热不稳定性药物。纳米混悬剂具有多种优点:增加了药物的溶出速率；增加了药物的饱和溶解度；具有生物黏附性，延长了药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度；可改变药物的晶型，增加药物中无定型态晶型的比例或完全转换成无定型态，提高药物的溶解度；可通过对药物粒子的表面修饰，达到定位释放给药的目的；增加了物理稳定性；可通过冷冻干燥或者喷雾干燥等后处理工艺进行固化，根据不同给药途径进一步制备成多种剂型，如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、凝胶剂及气雾剂；适用范围广，适用于多种难溶性药物且可实现工业化大生产。姜黄素是姜黄的主要成分之，姜黄素作为色素、食品添加剂以及调味品已被广泛使用，各种实验模型证明姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、保肝肾等药理活性；北大医学部库宝善等在郁金为主要成分的解郁丸中，发现并率先报道姜黄素具有明显的抗抑郁活性，并开展了深入的研究，认为选用姜黄素作为研究治疗抗肿瘤并伴有抑郁的候选药物具有极大的研究潜力和应用价值。但是由于姜黄素稳定性差，难溶于水，生物利用度低，体内代谢快，吸收过程发生转化，半衰期短等问题而限制了使用。如何解决其稳定性，提高其生物利用度，改善体内代谢及动力学问题成为研究的重点与难点。因此于凤华等人合成了姜黄素的酯类前体药物-姜黄素二癸酸酯(CurDD) ,CurDD吸收后酶解为姜黄素而发挥活性。姜黄素二癸酸酯是在姜黄素的两个羟基上通过酯化反应合成的姜黄素二癸酸酯见(图1)。呈黄色结晶、有挥发性气味、不吸湿。
姜黄素二癸酸酯在水、油、有机溶剂中溶解度都不是很高，属于水和油都难溶的药物。由姜黄素二癸酸酯的理化性质可知，姜黄素二癸酸酯在水中的溶解度比姜黄素在水中溶解度低很多，同时姜黄素二癸酸酯在各有机溶剂中溶解度也不是很高，这就为制成注射剂带来很大的困难。为解决此问题，本发明将姜黄素二癸酸酯制备成纳米混悬剂型，经过不断的研究、设计，并经过反复的试验及改进后终于创设出具有实用价值的本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种姜黄素二癸酸酯混悬注射剂。本发明人发现，当药物粒子添加适量亲脂性表面活性剂时、粒子在冻干时的水相表现出很好的分散性，并且冻干后在注射用油中可直接分散；并且还惊奇地发现，在制备为冻干混悬剂后，和常规微粉制备的混悬微粒相比，本发明的混悬剂在油中分散性、分散稳定性、缓释特性和脑靶向性均显著高于前者。特别地，发明人经试验、研究发现，药物粒粒子的在水和油中的分散性收表面活性剂含量及种类影响。具体而言，当制剂配方中含有磷脂、吐温等表面活性剂成分时，不利于药物在水中的分散性、其后的冻干粉剂无法在油中分散。当制剂配方中含有泊洛沙姆等表面活性剂成分时，有利于药物在水中的分散性、其后的冻干粉剂可直接在油中分散，并具有很好的通针性。此外，发明人还发现，以重量百分比计，亲脂性泊洛沙姆添加量影响药物的分散和释放速度，含量少于姜黄素二癸酸酯的5%时，严重影响药物粒子的分散性，而超过80%时，药物释放速度过快，不能达成长效缓释的作用。因此其使用量优选为姜黄素二癸酸酯重量的5-80%，优选 5-20%。发明人还发现，药物粒子的粒径大小分布影响混悬剂的通针性。制备时添加上述表面活性的粒子，平均粒径小于5微米时，具有较好通针性，尤其I微米以下时，通针性和通针阻力均具显著优势。令人惊奇的是，100-1000纳米的混悬粒子还具有显著的脑靶向性。总体而言，本发明所制得的姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂具有如下优点:I)本发明方法制备难溶性药物纳米混悬剂处方简单，工艺易行，易于放大化工业生产。同时，本发明很好的解决了诸多姜黄素应用的限制性问题，因此本发明有较大的实用价值和广阔的应用前景；2)本发明制备的姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂有长效缓释作用并且能穿透血脑屏障在脑内起作用可以靶向抗抑郁和抗肿瘤；3)本发明添加辅料少，安全有效。姜黄素二癸酸酯的衍生物去甲基姜黄素二癸酸酯和双去甲姜黄素二癸酸酯具有相近的结构和药化性质，也可以应用于本发明。去甲姜黄素二癸酸酯和双去甲姜黄素二癸酸酯与适量亲脂性表面活性剂制备的混悬注射剂也具有同样的效果。
图1为姜黄素二癸酸酯结构式。图2为姜黄素二癸酸酯纳米冻干粉扫描电镜图。
图3为姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂经大鼠肌肉注射后的注射部位药物残存量。
图4为姜黄素二癸酸酯纳米和普通混悬剂在脑组织中药物浓时曲线图。图5为悬尾不动时间的测定。发明实现的最佳方式以下通过实施例形式的具体实施方式
再对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换和变更的修改，均包括在本发明的范围内。为了进步考察本发明按照上述制备方法所获得的姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂，本发明人进行了一系列理化性质及体内评价实验，其中包括粒径的测量及分布、扫描电镜下的形态、差示扫描量热仪测熔点、强光、高温、高湿条件下的稳定性、沉降体积t匕、通针性、肌肉注射部位的释放、脑含量测定。实验结果表明姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂具有长效缓释作用，在避光、低温、干燥的环境中储存有较好的物理化学稳定性。实验方案和结果如下:实施例1姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂的制备本发明行星球磨仪湿法研磨采用注射用水为溶媒，研磨时称取CurDD l.0Og，加球25g,加入含50mg泊洛沙姆401的水溶液Iml,以转速650rpm研磨Ih在平行星式球磨仪中研磨，完成后加水，分多次移到干净的西林瓶中，用锡箔纸封口置_80°C冷冻保存24h再放入冷冻干燥机中程序冷冻干燥:预冻_45°C运行6h 级干燥_30°C运行18h，-20°C运行5h，(TC运行4h ;二级干燥20°C运行4h即得冻干粉得冻干粉。所得冻干粉为黄色粉末状固体，外观良好表面无塌陷，不皱缩，个别有微小裂痕，。精密称取冻干纳米混悬粒子500mg，分散于4.5g花生油中配成100mg/g油混悬注射剂。以下实施例使用的姜黄素二癸酸酯混悬剂(也叫姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂)均为实施例1制备所得的混悬剂。实施例2姜黄素二癸酸酯纳米粒子粒度分布首先在实验前进行光路校正(对光，仪器检测池为水)，使背景无较大的杂峰干扰，检测激光强度(大于70)。球磨仪研磨颗粒均匀分散在分散剂中，经超声使微粒间彼此分散，滴加入已经准备测定的粒度分布仪中，直至遮光度达到5 10。经混匀搅拌一段时间后，按Start键开始仪器仪器测定粒度分布。其测定原理为微粒以一定的流速通过激光束。微粒大小不同，衍射角度也不同。衍射光由检测器收集，并将接收到的信号转换成粒度分布。测量实验例I中的姜黄素二癸酸酯纳米粒子的粒径大小及分布，重复测定三次取平均值，结果为 D (0.5): 0.506 Um0实施例3姜黄素二癸酸酯纳米粒子形态观察对实验例I中制得的姜黄素二癸酸酯纳米冻干粉用扫描电镜进行粒子形态及粒径分布观察。将微粒固定在金属样品盘上并喷金(3nm)。由图2可知，冻干粉纳米微粒呈球形，粒径范围集中300 700nm之间，与粒度分布测定粒径结果一致。实施例4差示扫描量热仪(DSC)测定结果对实验例I中制得的姜黄素二癸酸酯纳米冻干粉、原料药及P401做DSC测试。结果冻干粉与原料药熔点完全相同， 并没有出现P401的55.5°C的熔点与焓变，可能是因为姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂中仅含微量的P401吸收峰信号较弱。实施例5姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂冻干粉稳定性结果
测定强光照射、高温、高湿条件下姜黄素二癸酸酯冻干粉中药物的含量变化。结果为表I。由表I可知，冻干粉在强光、高温、高湿条件下，含量降低均超过5%以上降低明显，应置避光、低温、干燥条件下保存。表I姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂冻干粉在不同条件下稳定性
权利要求
1.一种姜黄素二癸酸酯和/或其衍生物混悬注射剂，包括姜黄素二癸酸酯和/或其衍生物、表面活性剂和注射级用油。所述衍生物为去甲姜黄素二癸酸酯或双去甲姜黄素二癸酸酯。
2.权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于，所述注射剂中的药物包括姜黄素二癸酸酯和/或其衍生物和表面活性剂。
3.如权利要求1或2所述的混悬注射剂，其特征在于，所述注射剂中的药物为微米或亚微米粒子。
4.如权利要求3所述的混悬注射剂，其特征在于，所述粒子由湿法研磨、高压乳匀、或喷雾干燥制备。
5.如权利要求3或4所述的混悬注射剂，其特征在于粒子粒径的平均几何值为5y m或更小。
6.如权利要求5所述的混悬注射剂，其特征在于至少90%粒子粒径小于5u m。
7.如权利要求6所述的混悬注射剂，其特征在于平均几何粒径分布在IOOnm IOOOnm范围内。
8.如权利要求4、6-7中任意一项所述的混悬注射剂，其特征在于，粒子制备时添加的表面活性剂为注射用亲脂性表面活性剂。
9.如权利要求8所述的混悬注射剂，其特征在于，粒子制备时添加注射用亲脂性表面活性剂的量为姜黄素二癸酸酯和/或其衍生物总量的5-80%。
10.如权利要求9所述的混悬注射剂，其特征在于，粒子制备时添加注射用亲脂性表面活性剂的量为姜黄素二癸酸酯量和/或其衍生物总量的5-20%。
11.如权利要求9-10所述的混悬注射剂，其特征在于，粒子制备时添加注射用亲脂性表面活性剂为泊洛沙姆。
12.如权利要求11所述的混悬注射剂，其特征在于，粒子制备时添加注射用亲脂性表面活性剂为泊洛沙姆401。
13.如权利要求3所述的混悬注射剂，其特征在于，所述粒子分散在水溶液后，冷冻干燥制备成冻干粉剂型。
14.如权利要求13所述的混悬注射剂，其特征在于，冻干粉剂可直接分散在注射用油中。
15.如权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于用于肌肉或皮下注射。
16.如权利要求15所述的混悬注射剂，其特征在于，所述的注射混悬剂为长效缓释注射制剂。
17.权利要求1-16所述混悬注射剂在制备用于治疗和预防抑郁症药物中的应用。
18.如权利要求17所述混悬注射剂在制备用于治疗和预防抑郁症药物中的应用，其特征在于该混悬注射剂用于肌肉或皮下注射。
19.权利要求1-16所述的混悬注射剂在制备用于治疗和预防肿瘤药物中的应用。
20.如权利要求19所述混悬注射剂在制备用于治疗和预防肿瘤药物中的应用，其特征在于该混悬注射剂用于肌肉或皮下注射。
全文摘要
本发明公开了一种姜黄素二癸酸酯及其衍生物纳米混悬剂及其冻干粉的制备方法及其在抑郁症和肿瘤治疗中的应用，选择表面活性剂作为主要的制剂辅料，尤其是泊洛沙姆，采用湿磨技术联合冷冻干燥技术成功实现姜黄素二癸酸酯纳米颗粒化。将其配制成药学上可接受的油性稀释剂中，重建后姜黄素二癸酸酯及其衍生物纳米混悬剂可制成供注射用的粒径为500nm左右的纳米混悬剂。它由以下成分组成姜黄素二癸酸酯和/或其衍生物、表面活性剂。本发明的纳米混悬剂制剂可应用于抑郁症和肿瘤的治疗。本发明的纳米混悬剂制剂组成简单，稳定性高，通针性好，制备方法经济可靠，容易实现产业化。
文档编号A61K31/22GK103120643SQ20111036953
公开日2013年5月29日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年11月21日
发明者廖永红, 魏晓兰, 韩英瑞, 刘春雨, 权丽辉, 姚广印 申请人:北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司