专利名称：：一种盐酸纳美芬药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及盐酸纳美芬药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：阿片受体拮抗剂在临床上主要用于阿片类药物过量或中毒的急救、手术后的麻醉催醒、酒精中毒的急救、戒毒后的防复吸、休克的辅助治疗、酒精依赖的辅助治疗等。尚处于研究阶段的适应症包括减肥、戒烟、儿童孤独症、自残、间质性膀胱炎等等。随着临床用途的不断扩展，近几年阿片受体拮抗剂的用量急剧增加。阿片受体拮抗剂国内现有品种，从药代动力学参数，可供选择的剂型及给药途径综合考虑，还不能完全满足临床的各种需要。例如，适合急救的注射液只有盐酸纳洛酮一个品种，而盐酸纳洛酮与常用阿片类镇痛药比较其作用时间过短，用于这类镇痛药中毒的患者时，须密切监视患者状况，通常需要重复给药。否则，将导致中毒症状的反复。同时，现有品种的口服生物利用度均较低，限制了较便利的口服给药方式，影响了一些适应症的使用。因此，研究人员一直致力于开发更理想的新一代阿片受体拮抗剂。盐酸纳美芬是在上世纪七十年代深入研究纳洛酮及纳曲酮的过程中，在改造和优化母体化合物结构的基础上，针对现有阿片受体拮抗剂存在的不足，设计开发的一种化合物。盐酸纳美芬完全保留了纳洛酮、纳曲酮纯拮抗剂的特点，对阿片受体无激动作用，且不产生依赖性。与纳洛酮、纳曲酮相比又具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小，安全范围宽等优点，因此，盐酸纳美芬具有高效低毒的特点，成为新一代阿片受体拮抗剂中最有发展潜力的品种。纳美芬为纳曲酮的亚甲基同类物，是一种可注射用的长效阿片类拮抗剂。纳美芬与阿片类激动剂竞争中枢神经系统中的μ、δ、κ受体的作用位点，但本身并无激动作用。1995年已获美国FDA批准用于逆转阿片类药物的作用，包括呼吸抑制、昏睡和低血压。在急诊室还可用于已知或可疑的阿片类过量的救治。现有动物试验及临床试验证明本品还有治疗酒精依赖的作用。本品不良反应轻微，仅少量病人出现恶心和呕吐，比纳洛酮安全性高。因此，本品具有作用强度大、持续时间长、生物利用度高、副作用少等优点。纳美芬与纳洛酮一样，均属于阿片受体纯拮抗剂，在无阿片样物质存在下，不产生其它任何副作用，在化学药中属于安全性较高的品种。与纳洛酮相比，纳美芬可供选择的给药途径更为广泛而且更加便利。纳美芬的口服固体制剂更适合非急症的治疗。早期的临床试验证明纳美芬的戒酒作用较纳曲酮更好，尤其适合有家族史的酗酒者，且未见纳曲酮在大剂量时出现的肝毒性副作用。纳美芬在小范围试验的适应症还有阿片依赖患者的快速脱瘾。纳美芬(Nalmefene，ORF11676)为一种阿片受体拮抗剂，与纳洛酮、纳曲酮结构相似，是6-亚甲基纳曲酮类似物，为一种长效阿片受体拮抗剂，不仅增强了纳美芬与阿片受体的结合能力，且增强了药物的口服生物利用度，作用时间与纳洛酮相比更持久。纳美芬经FDA批准用于手术后逆转阿片药物的作用，包括呼吸抑制、镇静和低血压，在急诊科还用于阿片药物过量或疑有过量的救治。盐酸纳美芬注射液用于完全或部分翻转阿片类物质效应，包括由天然或人工合成的阿片类物质引起的呼吸抑制。但是，研究发现纳美芬在溶液状态下长期放置可被氧化，生成2，2’-双纳美芬(即双聚体)。现有技术生产的盐酸纳美芬注射液室温放置，有较显著量的纳美芬被氧化成双聚体(SatayaS.Murthy等人，Stabillityofrevex,NalmefeneHydrocholorideInjectioninInjectableSolutions,J.Pharm.Biomed.Anal..15(1996)，221-226)。为了克服上述问题，研究者通过加入一种或多种组份，来减少或限制纳美芬的氧化。但是增加新的组份不仅会影响纳美芬的药用效果，而且会带来新的问题(如杂质含量及存放后的稳定性)。授权公告号CN101406474B的中国专利在
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中指出“参照CN895251中说明书中公开的技术方案制备的纳美芬注射液，虽然双聚体有所减少，但是其灭菌后产生极性更强的杂质，仍不能充分满足质量稳定性要求”，为此，CN101406474B专利提供了一种盐酸纳美芬注射液，其包括治疗有效量的盐酸纳美芬和药用载体，所述药用载体包括等渗调节剂、抗氧化剂和PH调节剂，并任选地含有螯合剂，其中所述抗氧化剂为色氨酸(参见该专利权利要求1)。该专利通过选用色氨酸作为抗氧化剂可以提高注射液的稳定性，经高温条件下放置10天及40°C加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化；但未见超过一年的稳定性试验及数据。在保证药物安全性、有效性的前提下，确保药物能在常温条件下的长期稳定性，可提高药物的使用价值和社会价值。
发明内容本发明所要解决的问题就是提供一种质量稳定、成分简单的盐酸纳美芬药物组合物及其产品制备方法。为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸纳美芬注射液，每毫升注射液由0.Img或Img盐酸纳美芬、9.Omg氯化钠、0.1-0.3mg乙二胺四乙酸二钠和调节注射液pH为3.75-3.85的盐酸及余量的注射用水按下法制备而成将盐酸纳美芬、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠混合后用注射用水溶解，搅拌均勻，加注射用水至全量；用0.lmol/L盐酸调药液pH值在3.75-3.85范围内；用0.22μm微孔滤膜过滤；121°C水浴灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。所述乙二胺四乙酸二钠先用注射用水溶解，在70-80°C加热处理10-20分钟，然后与盐酸纳美芬和氯化钠混合。申请人:意外发现，在每毫升注射液含有0.Img或Img盐酸纳美芬盐酸纳美芬的注射液中加入0.3mg乙二胺四乙酸二钠，可以大大提高注射液的稳定性。申请人还发现，先将乙二胺四乙酸二钠加热处理后再与盐酸纳美芬和氯化钠混合，能取得更好的效果。本发明临床用量用法静脉注射或肌肉注射。术后使用的推荐剂量不超过1.0μg/kg、治疗阿片类药物过量的推荐剂量不超过1.5mg/70kg。本发明盐酸纳美芬药物组合物成分简单，其影响因素、长期稳定试验以及安全性试验表明，产品杂质少且稳定性、安全性好。具体实施方式实施例1权利要求1.盐酸纳美芬注射液，每毫升注射液由0.Irng或Img盐酸纳美芬、9.Omg氯化钠、0.3mg乙二胺四乙酸二钠和调节注射液pH为3.75-3.85的盐酸及余量的注射用水按下法制备而成将盐酸纳美芬、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠混合后用注射用水溶解，搅拌均勻，加注射用水至全量；用0.lmol/L盐酸调药液pH值在3.75-3.85范围内；用0.22μm微孔滤膜过滤；121°C水浴灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述乙二胺四乙酸二钠先用注射用水溶解，在70-80°C加热10-20分钟，然后与盐酸纳美芬和氯化钠混合。3.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于乙二胺四乙酸二钠的用量为0.3mg04.权利要求1所述盐酸纳美芬注射液的制备方法，包括以下步骤将盐酸纳美芬、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠混合后用注射用水溶解，搅拌均勻，加注射用水至全量；用0.Imol/L盐酸调药液pH值在3.75-3.85范围内；用0.22μm微孔滤膜过滤；121°C水浴灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述乙二胺四乙酸二钠先用注射用水溶解，在70-80°C加热10-20分钟，然后与盐酸纳美芬和氯化钠混合。全文摘要本发明涉及盐酸纳美芬药物组合物其产品为盐酸纳美芬注射液，每毫升注射液由0.1mg或1mg盐酸纳美芬、9.0mg氯化钠、0.3mg乙二胺四乙酸二钠和调节注射液pH为3.75-3.85的盐酸及余量的注射用水按下法制备而成将盐酸纳美芬、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠混合后用注射用水溶解，搅拌均匀，加注射用水至全量；用0.1mol/L盐酸调药液pH值在3.75-3.85范围内；用0.22μm微孔滤膜过滤；121℃水浴灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。本发明盐酸纳美芬药物组合物成分简单，其影响因素、长期稳定试验以及安全性试验表明，产品杂质少且稳定性安全性好。文档编号A61P25/36GK102415993SQ20111039560公开日2012年4月18日申请日期2011年12月3日优先权日2011年12月3日发明者刘键,张宇玄,彭俊,熊昕,黄层霄,黄毅申请人:武汉同源药业有限公司