专利名称：以黄藤素为主药的眼用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体是以黄藤素为主药的眼用制剂。
技术背景
结膜炎(conjunctivitis)是眼科的常见病，是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。由于大部分结膜与外界直接接触，因此容易受到周围环境中感染性(如细菌、病毒、及衣原体等)和非感染性因素(外伤、化学物质及物理因素等)的刺激，而且结膜的血管和淋巴组织丰富，自身及外界的抗原容易使其致敏。
目前用于治疗的药物滴眼剂多为西药制剂，临床反应疗效差且有副反应。结膜炎的治疗，若是急性病毒性结膜炎，可点用类固醇(可地松)眼药水，以减轻病情。细菌性结膜炎，可用无刺激性的冲洗剂如洲硼酸水或生理盐水冲洗结膜囊，局部频滴有效的抗生素眼药水，睡前涂抗生素眼膏。为此本试验采用纯中药制剂——黄藤素滴眼剂。
黄藤素具有清热解毒、消炎等功能。以黄藤为原料生产的黄藤素，成分以巴马汀 (palmatine)为主，已形成黄藤素片、胶囊、注射液等制剂，具有广谱抗菌、抗病毒等药理作用，对泌尿系统感染疗效确切，特别对妇科感染疗效尤为显著。
黄藤素，又名盐酸巴马汀，是一种中药来源的生物碱类物质，自传统中药黄藤 Fibraurea tinctoria当中提取分离得到。黄藤素属于卞基四氢异喹琳类生物碱中的原小檗碱类，具有较为广泛的生物学作用。目前的研究表明，黄藤素具有显著的抗多种病原微生物和原虫的作用；对多种革兰氏阳性及阴性菌具有显著的抑制作用，对多种真菌如白色念珠菌、石膏样毛菌、裴氏着色菌等亦有较强的抑制作用。此外，研究发现黄藤素还具有免疫调节作用，能够增强白细胞的吞噬作用从而加强机体防卫机能。目前黄藤素的口服制剂、针剂在临床上广泛用于妇科炎症、痢疾、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染等。但是，目前黄藤素仅有口服制剂或针剂，在现有产品中无黄藤素滴眼剂产品。发明内容
本发明的目的是提供一种具有较好效果治疗结膜炎的黄藤素眼用制剂。
本发明的黄藤素眼用制剂包括滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液等。
本发明的技术方案为治疗结膜炎的黄藤素眼用制剂的原料组分的重量配比为 黄藤素0. 01 2%，其余为眼用制剂的药用辅料。
治疗结膜炎的黄藤素眼用制剂的原料组分的重量配比为黄藤素0. 7%，其余为辅料。
本发明的黄藤素眼用制剂的各种组分如下 A、滴眼液制剂黄藤素ο. οι mPH调节剂0. 1 15%等渗调节剂0. 2 ■ 10%防腐剂0. 02 - 1%抗氧剂0. 05 - 5%水余里ο
B、眼用脂质体制剂黄藤素0. 01 - 2%PH调节剂0. 1 15%等渗调节剂0. 2 ■ 10%脂质体材料0. 5 ■ 30%防腐剂0. 02 - 1%抗氧剂0. 05 - 5%水余里ο
C、眼膏制剂黄藤素0. 01 -2%防腐剂0. 02 -1%抗氧剂0. 05 -5%眼用基质余里ο
D、眼用包合物滴眼剂黄藤素0. 01 - 2%包合物0. 2 ■ 30%PH调节剂0. 1 15%等渗调节剂0. 2 ■ 10%防腐剂0. 02 - 1%抗氧剂0. 05 - 5%水余里ο
所述的pH调节剂是氢氧化钠、有机胺和/或无机酸及其盐、有机酸及其盐、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂的一种或几种。
所述的增稠剂是聚乙二醇、玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或几种。
所述的等渗调节剂是氧化钠、葡萄糖、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、丙二醇、丙三醇甘露醇中的一种或几种。
所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、异抗坏血酸及其钠盐、硫脲中的一种或几种。
所述的眼膏基质是脂肪醇、黄凡士林、白凡士林、羊毛脂和液体石腊中的一种或几种。
所述的眼用脂质体膜材料为卵磷脂、磷脂酰乙醇胺(PE)、豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、 胆固醇乙酰脂、β-谷留醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、合成二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱 (DPPC)、合成磷脂酰丝胺酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、神经鞘磷脂(SPH)、鞘髓磷脂(DCP)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、硬脂酰胺(SA)中的一种或几种。
所述的包合物滴眼液的包合物材料是环糊精(⑶)、β -环糊精(β -⑶)和乙-羟丙基-β -环糊精(HP- β -⑶)的一种或几种。
所述的防腐剂是硫柳汞、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸和尼钼金酯类中的一种或几种。
本发明的黄藤素眼用制剂经实验验证无刺激性炎症反应，对结膜炎有较好的抑制作用，并且具有较好的稳定性。
具体实施方式
实施例1 制备黄藤素滴眼液取注射用水750g，加入氧化钠2. 5g、硼酸12g、硼砂1. 5g、尼泊乐金乙酯0. 3g、亚硫酸钠lg，EDTAlg，搅拌使溶解，再加入黄藤素0. Ig,搅拌使其溶解，调节pH值为7. 0，加水至 IOOOml，过0. 22um微孔滤膜过滤，无菌分装于滴眼瓶中，包装即得。
实施例2 制备黄藤素滴眼液取注射用水750g，加入氧化钠4g、磷酸二氢钠1. 6g、磷酸氢二钠7. 5g、苯乙醇lg、亚硫酸钠lg，EDTAlg,搅拌使溶解，再加入黄藤素7g，搅拌使其溶解，加水至IOOOml，过0. 22um微孔滤膜过滤，无菌分装于滴眼瓶中，包装即得。
实施例3 制备黄藤素滴眼液取注射用水750g，加入氧化钠4g、磷酸二氢钠1. 6g、磷酸氢二钠7. 5g、苯乙醇lg、亚硫酸钠lg，EDTAlg，搅拌使溶解，再加入黄藤素20g，搅拌使其溶解，加水至1000ml，过0. 22um 微孔滤膜过滤，无菌分装于滴眼瓶中，包装即得。
实施例4 制备黄藤素眼膏将黄凡士林800g、无水羊毛脂IOOg加热至150°C熔化，保温1小时后冷却至60°C，即为眼膏基质，备用；另取黄藤素20g，用50g液体石蜡研勻，等量递增法加入至上述眼膏基质中，加入灭菌黄凡士林至总量lOOOg，并搅拌使其充分分解均勻，通过180目筛过筛，冷却， 分装，包装即得。
实施例5 制备黄藤素眼膏将白凡士林800g、无水羊毛脂100g、液体石蜡50g加热至150°C熔化，保温1小时后冷却至60°C，即为眼膏基质，备用；另取黄藤素7g，加入注射用水20g，用碳酸氢钠调节pH值为7.0，搅拌使其分散均勻；加硫柳汞10g，搅拌使溶解，上述溶液通过0. 22um微孔滤膜过滤，加入适量眼膏基质研成细腻糊状，再等量递增法加入至上述眼膏基质中至总量lOOOg， 并搅拌使其充分分解均勻，通过180目筛过筛，冷却，分装，包装即得。
实施例6 制备黄藤素眼膏将白凡士林500g、无水羊毛脂100g、液体石蜡IOOg加热至150°C熔化，保温1小时后冷却至60°C，即为眼膏基质，备用；另取黄藤素0. lg，加入注射用水75g，用碳酸氢钠调节 PH值为7. 2，搅拌使其分散均勻；加羟苯乙酯3g、亚硫酸钠lg，搅拌使溶解，上述溶液通过 0. 22um微孔滤膜过滤，加入适量眼膏基质研成细腻糊状，再等量递增法加入至上述眼膏基质中至总量lOOOg，并搅拌使其充分分解均勻，通过180目筛过筛，冷却，分装，包装即得。
实施例7 制备黄藤素脂质体取注射用水250g，加黄藤素1. 5g、尼泊尔金甲酯2. 5g、磷酸二氢钠1. 65g、磷酸氢二钠 33. 7g、亚硫酸钠2. 5g，搅拌使其溶解；取磷脂20g、胆固醇5g，溶解于乙醚50g中，搅拌使溶解；将上述两液混勻，加水至总量lOOOg，混勻，超声振荡30分钟，转入薄膜蒸发仪中，蒸发乙醇至尽，上述溶液通过0. 22um微孔滤膜过滤。无菌分装，包装即得。
实施例8: 制备黄藤素脂质体取注射用水250g，加黄藤素20g、尼泊尔金乙酯2. 5g、磷酸二氢钠1. 65g、磷酸氢二钠 33. 7g、亚硫酸钠2. 5g，搅拌使其溶解；取磷脂20g、胆固醇5g，溶解于乙醚50g中，搅拌使溶解；将上述两液混勻，加水至总量lOOOg，混勻，超声振荡30分钟，转入薄膜蒸发仪中，蒸发乙醇至尽，上述溶液通过0. 22um微孔滤膜过滤。无菌分装，包装即得。
实施例9 制备黄藤素脂质体取注射用水250g，加黄藤素0. lg、尼泊尔金甲酯2. 5g、磷酸二氢钠1. 65g、磷酸氢二钠 33. 7g、亚硫酸钠2. 5g，搅拌使其溶解；取磷脂20g、胆固醇5g，溶解于乙醚50g中，搅拌使溶解；将上述两液混勻，加水至总量lOOOg，混勻，超声振荡30分钟，转入薄膜蒸发仪中，蒸发乙醇至尽，上述溶液通过0. 22um微孔滤膜过滤。无菌分装，包装即得。
实施例10 制备黄藤素包合物滴眼剂取β -环糊精10g，加入注射用水750g，加热使溶解，加黄藤素lg，搅拌使其溶解；置超声振荡器超声10分钟，再依次加入氯化钠4g、硼酸Sg、硼砂6g、尼泊尔金乙酯2. 5g、亚硫酸钠lg，搅拌使溶解。用碳酸钠调节PH为6. 5，加水至总量IOOOg混勻，上述溶液通过0. 22um 微孔滤膜过滤。无菌分装，包装即得。
实施例11 制备黄藤素包合物滴眼剂取β-环糊精10g，加入注射用水750g，加热使溶解，加黄藤素20g，搅拌使其溶解；置超声振荡器超声10分钟，再依次加入氯化钠4g、硼酸Sg、硼砂6g、尼泊尔金乙酯2. 5g、亚硫酸钠lg，搅拌使溶解。用碳酸钠调节PH为6. 5，加水至总量IOOOg混勻，上述溶液通过 0.22um微孔滤膜过滤。无菌分装，包装即得。
实施例12 制备黄藤素包合物滴眼剂取乙-羟丙基-β -环糊精20g，加入注射用水750g，加热使溶解，加黄藤素0. Ig,搅拌使其溶解；置超声振荡器超声10分钟，再依次加入氯化钠4g、硼酸Sg、硼砂6g、尼泊尔金乙酯2. 5g、亚硫酸钠lg，搅拌使溶解。用碳酸钠调节pH为6. 5，加水至总量IOOOg混勻，上述溶液。
采用体外抑菌试验、刺激性试验、抗炎试验与稳定性试验对其疗效进行试验和验证 1、黄藤素滴眼剂(实施例2)的体外抑菌试验菌悬液的制备先将流感杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、表皮葡萄球菌6种冻干菌株分别接种至血清肉汤中，37 °C培养18 h，从各增菌液中分别挑取一环细菌接种至5 mL血清肉汤中，37 0C 18 h，离心(2000 r/min, 10 min)，弃去上清；以无菌生理盐水洗涤，再次离心；各管沉淀以无菌生理盐水稀释。采用比浊法使5种菌悬液浓度均为1X105 CFU /mL，备用。
样品稀释采用试管系列稀释法，将质量百分浓度为0. 7%的黄藤素滴眼剂样品用血清肉汤稀释成6个不同的稀释度，即1/2、1/4、1/8、1/16、1/32和1/64。
细菌接种将比浊后的菌悬液接种至含药肉汤中，接种量为50 μ L/管。同时设立阳性、阴性和空白对照组，其中阳性对照不加药，加菌；阴性对照加80 μ g/mL的氨苄西林，加菌；空白对照加药，不加菌。
细菌培养结果37 °C温箱中培养M h后，观察各细菌生长的情况。以澄清管所含药物的最低浓度确定为最低抑菌浓度(MIC)。从澄清管中各挑取一环肉汤，分别划线接种至不含药物的平板上。37 °C培养M h，观察有无菌落形成以确定药物的最低杀菌浓度(MBC)。
表1黄藤素滴眼剂的抗菌作用
权利要求
1. 一种以责t藤素为主药的眼用制剂，其特征在于原料组分的重量配比为黄藤素0.01% 洲，其余为辅料。
2.根据权利要求1所述的以黄藤素为主药的眼用制剂，其特征在于原料组分的重量配比为黄藤素0. 7%，其余为辅料。
3.根据权利要求1所述的以黄藤素为主药的眼用制剂，其特征在于所述的眼用制剂为滴眼剂、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液。
4. 一种黄藤素滴眼液，其特征在于由以下量百分比原料组成黄藤素0. 01 -一 2%PH调节剂0. 1 15%等渗调节剂0. 2 .10%防腐剂0. 02 -一 1%抗氧剂0. 05 -一 5%水余里ο
5. 一种黄藤素脂质体，其特征在于由以下量百分比原料组成黄藤素0. 01 -一 2%PH调节剂0. 1 15%等渗调节剂0. 2 .10%脂质体材料0. 5 .30%防腐剂0. 02 - 1%抗氧剂0. 05 - 5%水余里ο
6.一种油性基质黄藤素眼膏，其特征在于由以下重量百分比原料组成 黄藤素0. 01 防腐剂0. 02 1%抗氧剂0. 05 5%眼用基质余量。
7.一种黄藤素眼用包合物滴眼剂，其特征在于由以下重量百分比原料组成黄藤素0. 01 - 2%包合物0. 2 ■ 30%PH调节剂0. 1 15%等渗调节剂0. 2 ■ 10%防腐剂0. 02 - 1%抗氧剂0. 05 - 5%水余里ο
全文摘要
本发明是以黄藤素为主药的眼用制剂。黄藤素眼用制剂包括滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液等。它以黄藤素为活性有效成分、加眼用制剂药用辅料制成，原料组分的重量配比为黄藤素0.01%～2%，其余为眼用制剂的辅料。本发明的滴眼剂经实验验证无刺激性炎症反应，对结膜炎有较好的抑制作用，并且具有较好的稳定性。
文档编号A61P29/00GK102488688SQ20111039824
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月5日 优先权日2011年12月5日
发明者李俊, 郭文 申请人:昆明振华制药厂有限公司