专利名称：环烷基取代的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的TAFIa抑制活性的新的环烷基取代的咪唑衍生物。
背景技术：
当体内血管中出现障碍时，血小板和/或凝血级联被激活以预防血液渗漏而形成血栓，这依次抑制出血。凝血级联活化形成的凝血酶裂解纤维蛋白原，以形成不溶性血纤维蛋白。血纤蛋白在血栓中以网状形式存在，并起到强化血栓的作用。该反应称为凝结。然后形成的血纤蛋白通过体内反应降解。该反应为血纤蛋白溶解。在正常条件下，凝结和血纤蛋白溶解是平衡的，异常量的血栓不会在血管中累积。然而，一旦平衡被破坏而加速凝结，它就可能进入在血管中形成血栓的状态，导致归因于血栓形成的各种疾病。三种因素引起血栓形成(Virchow三因素血管壁性质改变、血液组分变化和血流量变化)。归因于血栓形成的疾病是发达国家中最普遍的死因之一。
TAFI (凝血酶激活的血纤蛋白溶解抑制剂)是产生于肝并分泌进入血液的羧肽酶。通过凝血酶或凝血酶/血栓调节蛋白复合物裂解N-末端92个氨基酸残基，活化该酶。TAFI也称为羧肽酶原U、羧肽酶原R或血浆羧肽酶原B。活化的TAFI称为TAFIa。通过除去血纤蛋白或血纤蛋白降解产物(FDPs)的C-末端赖氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)残基，它们是血栓的主要成分，TAFIa抑制血纤蛋白溶解。介导和促进血纤蛋白溶解的两种酶，tPA(组织型纤溶酶原激活剂)和纤溶酶原，经它们的赖氨酸结合位点结合至血纤蛋白或FDPs的赖氨酸残基。在血纤蛋白分子的表面上，tPA随后活化纤溶酶原，并将其转化为纤溶酶，诱发血纤蛋白溶解。纤溶酶裂解血纤蛋白，赖氨酸或精氨酸残基出现在形成的FDPs的C-末端。持续的纤维蛋白溶解使纤溶酶原和tPA重新结合至FDPs的赖氨酸残基，进一步形成纤溶酶。这有效地促进血纤蛋白溶解(血纤蛋白溶解的正反馈机制)。通过除去FDPs的C-末端赖氨酸残基，TAFIa抑制纤维蛋白分子上的tPA的纤溶酶原活化。因此，有效的血纤蛋白溶解不会发生。TAFIa抑制血纤蛋白溶解的正反馈机制。这些发现详细描述于对TAFI及其抑制剂的综述(非专利文献I)中。如上所述，体内实现凝结和血纤蛋白溶解之间的良好平衡。当凝结被疾病等加速时，血栓就可能形成，发展成各种疾病。这类疾病包括心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征(coronary syndrome)、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征和肺纤维化。血栓形成的以前的治疗往往靶向凝血级联中的酶。这些酶包括活化的凝血因子X(Xa)、凝血酶等等。针对这些酶的抑制剂有潜在的不利反应诸如出血的风险。不能期望口服肝素或低分子量肝素能发挥药效且需要在医院中给予。华法林可口服，但由于与其它药物等的相互作用的原因而需要定期验血。阿斯匹林是通过抑制血小板的活化抑制血栓形成的口服的药物，但具有不利反应诸如胃出血。进一步改善目前治疗的目标是通过给药防止出血时间被延长，同时保持高的治疗效果。认为TAFIa抑制剂具有小的出血风险，因为它们不影响涉及凝血和血小板的止血过程。
在病理学中，其中可能出现血栓可能是由于加速的凝结反应而形成，可通过抑制TAFIa，使血纤蛋白溶解有效，更快地除去血栓。期望这可对治疗/预防归咎于血栓的疾病发挥优异的作用。迄今为止，已经报道通过抑制TAFIa表现出抗血栓形成作用的动物实验的某些情况。静脉内给予小鼠TAFIa-抑制的由39个氨基酸(马铃薯羧肽酶抑制剂(PCI))组成的多肽的报道表明在氯化铁介导的血栓模型中的抗血栓形成作用(非专利文献2)。在静脉给予静脉血栓形成的兔模型中，低分子量TAFIa抑制剂减少血栓量约35%(非专利文献3)。在血栓栓塞的大鼠模型中，在与tPA联合使用的减少剂量的tPA下，低分子量TAFIa-抑制化合物表明，伴随着增加的血纤蛋白溶解标记物D- 二聚体的作用以及相当的抗血栓形成作用，沉积在肾中的血栓量减少(非专利文献4和5)。
专利文献1-5公开表现出TAFIa抑制活性的化合物。
引文表
专利文献专利文献I :国际公开号WO 2002/014285小册子 专利文献2 :国际公开号WO 2003/061652小册子
专利文献3 :国际公开号WO 2003/061653小册子 专利文献4 :国际公开号WO 2005/105781小册子 专利文献5 :国际公开号WO 2003/013526小册子 非专利文献非专利文献I :Willemse JL, Journal of thrombosis and Haemostasis, 2009, 7,1962-71
非专利文献 2 ffang X.等，Journal of thrombosis and Haemostasis, 2006,3,403-410
非专利文献 3 Bunnage ME.,等，Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6095-6103
非专利文献 4 Muto, Y.，等，Critical Care Med.，2009，37，1744-1749非专利文献 5 Suzuki, K. , The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,2004,309,607-615发明概述技术难题目前已知的具有TAFIa抑制活性的化合物就功效或安全性诸如出血风险方面并不令人满意，很需要在安全性和功效方面优异的TAFIa抑制剂。
问题的解决为了得到具有优异的TAFIa抑制活性的针对心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的治疗药物，本发明人已经进行各种合成研究。因此，本发明人已经通过发现具有特定结构的环烷基取代的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐表现出优异的TAFIa抑制活性完成本发明。
本发明提供表现出优异的TAFIa抑制活性的环烷基取代的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐和含有它们的药物。具体说来，本发明提供
(1)通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式I]
权利要求
1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐 [式I]
2.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3. 1.0]己基、双环[2.2. I]庚基或金刚烷基，它们各自可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代。
3.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3. 1.0]己基、双环[2. 2. I]庚基或金刚烷基，它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代。
4.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环己基，其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代。
5.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的C3-C12环烷基。
6.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被甲基或乙基取代的C3-C12环烷基。
7.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基。
8.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被甲基或乙基取代的环己基。
9.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是基团 [式3]
10.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是基团 [式4]
11.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是基团 [式5]
12.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是基团 [式6]
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是基团-CH2-CHr5-CH2-NHr6 (其中R5表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R6表示氢原子或前药基团)。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子。
15.根据权利要求13或14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢原子。
16.根据权利要求13或14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是前药基团。
17.根据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6表示的前药基团是C1-C6烷酰基，它可被选自氨基、齒代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷氧基羰基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
18.根据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6表示的前药基团是苯基丙氨酸基、L-正売氨酸基、[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戍烯-4-基)甲氧基]擬基、[1_(异丁酰氧基)乙氧基]羰基、[I-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({I-[(环己基擬基)氧基]乙氧基}擬基或(1_乙酸氧基乙氧基)擬基。
19.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是基团-O-CHR7-CH2-NHR8 (其中R7表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R8表示氢原子或前药基团)。
20.根据权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢原子。
21.根据权利要求19或20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是氢原子。
22.根据权利要求19或20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是前药基团。
23.根据权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8表示的前药基团是C1-C6烷酰基，它可被选自氨基、齒代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷氧基羰基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
24.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是基团 [式7]
25.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是基团 [式8]
26.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是基团 [式9]
27.根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、! 2和R3全是氢原子。
28.根据权利要求1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢原子。
29.根据权利要求1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是前药基团。
30.根据权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示的前药基团是C1-C6烷基，其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1_3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
31.根据权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示的前药基团是是苄基基团和[(异丙氧基羰基)氧基]乙基基团。
32.通式(I-I)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式 10]
33.根据权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3. I. 0]己基、双环[2. 2. I]庚基或金刚烷基，它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代；Ri、R2和R3全为氢原子；R4是氢原子；C1-C6烷基，其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代；R5是氢原子；和R6是氢原子；C1-C6烷酰基，它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1_3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷氧基羰基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
34.根据权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基A1、R2和R3全是氢原子；R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基；R5是氢原子；和R6是氢原子、苯基丙氨酰基、L-正亮氨酰基、[(5-甲基_2_氧代-1，3-间二氧杂环戍烯-4-基)甲氧基]擬基、[I-(异丁酸氧基)乙氧基]擬基、[1-(2，2_ 二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1_[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(I-乙酰氧基乙氧基)羰基。
35.通式(I-Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐
36.根据权利要求35的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基；R1，R2和R3全是氢原子；R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基；R5是氢原子；和R6是氢原子、苯基丙氨酰基、L-正亮氨酰基、[(5-甲基_2_氧代-1，3-间二氧杂环戍烯-4-基)甲氧基]擬基、[I-(异丁酸氧基)乙氧基]擬基、[1-(2，2_ 二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1_[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(I-乙酰氧基乙氧基)羰基。
37.根据权利要求35的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被甲基或乙基取代的环己基；和R4、R5和R6全是氢原子。
38.通式(1-2)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式 12]
39.根据权利要求38的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3. I. 0]己基、双环[2. 2. I]庚基或金刚烷基，它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代；Ri、R2和R3全为氢原子；R4是氢原子；C1-C6烷基，其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代；R7是氢原子；和R8是氢原子；C1-C6烷酰基，它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1_3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷氧基羰基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
40.根据权利要求38的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基；R\ R2和R3全是氢原子；R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基；R7和R8都是氢原子。
41.通式(I_2a)表示的化合物或其药学上可接受的盐 [式 13]
42.根据权利要求41的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基；R\R2和R3全是氢原子；R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基；R7是氢原子；和R8是氢原子、C1-C6烷酰基，它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代，(C1-C6烷氧基)羰基，它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1_3个相同或不同的基团取代，或杂环基烷氧基羰基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
43.根据权利要求41的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被甲基或乙基取代的环己基；R4、R7和R8全是氢原子。
44.通式(1-3)表示的化合物或其药学上可接受的盐
45.根据权利要求44的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3. I. 0]己基、双环[2. 2. I]庚基或金刚烷基，它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代；Ri、R2和R3全为氢原子；R4是氢原子；C1-C6烷基，其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代；和矿是氢原子；C1-C6烷酰基，它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代；或杂环基烷氧基羰基，它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代。
46.根据权利要求44的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基洱1、R2和R3全为氢原子；R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基；R9是氢原子。
47.通式(I-3a)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式 15]
48.根据权利要求47的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基；和R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基。
49.根据权利要求48的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是被甲基或乙基取代的环己基；和R4是氢原子。
50.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物选自 5-氨基_2-[ (I-环己基-IH-咪唑-4-基)甲基]戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-乙基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(3-乙基环丁基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(3-甲基环丁基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-({I-[(IR，3s，5S)-双环[3. 1.0]己烷-3-基]-IH-咪唑-4-基}甲基)戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-羟基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-羟基-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(3-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-[(I-环庚基-IH-咪唑-4-基)甲基]戊酸、 5-氨基-2-({I-[外-双环[2.2. I]庚-2-基]-IH-咪唑-4-基}甲基)戊酸、 5-氨基_2-({1-[内-双环[2.2. I]庚-2-基]-IH-咪唑-4-基}甲基)戊酸、 2_[ (I-金刚烷-2-基-IH-咪唑-4-基)甲基]-5-氨基戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-苯氧基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯、 2-{[I-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸、 2-{[I-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正亮氨酰氨基)戊酸、 2-{[I-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1、3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、 5-({[1_(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4_甲基环己基)-lH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-({[1_(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4_甲基环己基)-lH-咪唑-4-基]甲基}戊酸I-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯、 5-({[1-(2，2_ 二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4_甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5~[ ({1~[(环己基擬基)氧基]乙氧基}擬基)氨基]~2~ {[I- (4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4_甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]丙酸、 2-[(IR)-2-氨基-I-甲基乙氧基]-3-[l-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]丙酸和 2-[ (3S) -3-氨基吡咯烷-I-基]-3-[I- (4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]丙酸。
51.5-氨基-2-{[I-(4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐。
52.5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐。
53.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求I-53中任一项的化合物的药学上可接受的盐，其中的药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
55.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
56.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸苯磺酸盐。
57.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐。
58.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐非水合物。
59.根据权利要求58的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)_1H_咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐非水合物，其呈在铜Ka辐射得到的粉末X射线衍射中的23. 9,11. 9,4. 5,4. 3和3. 6埃晶面间距d处出现主峰的晶体形式。
60.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基环己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐一水合物。
61.根据权利要求60的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)_1H_咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐一水合物，其呈在铜Ka辐射得到的粉末X射线衍射中的22. 9,5. 0,4. 9,4. 7和4. 0埃晶面间距d处出现主峰的晶体形式。
62.—种药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
63.一种TAFIa抑制剂，其含有作为活性成分的根据权利要求1_61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
64.一种血纤蛋白溶解促进剂，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
65.一种用于因血纤蛋白溶解的抑制引起的疾病的预防药或治疗药，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
66.一种用于血栓形成或栓塞或其后遗症，包括急性冠状动脉综合征，诸如心肌梗塞和心胶痛(稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛)；静脉血栓栓塞,诸如深静脉血栓形成和肺栓塞；外科手术诸如血管再生成术、血管成形术、支架植入术和分流手术后出现在心血管系统中的血栓形成或栓塞；人工关节置换术，诸如膝关节置换术和髋关节置换术后的血栓形成或栓塞；涉及炎症的血管内疾病诸如脓毒症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC);外周血管障碍衍生或涉及的疾病，诸如外周动脉闭塞(PAO)、动脉硬化和糖尿病；涉及肿瘤的疾病诸如固体癌和血癌；和血栓或栓子引起的器官障碍诸如肺栓塞、脑梗塞和肾梗塞的预防药或治疗药，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
67.一种用于血栓形成或栓塞的预防药或治疗药，所述血栓形成或栓塞包括接触体内异物引起的疾病，异物包括医学装置，诸如用于关节置换的人工关节、血管导管、人造血液、血液支架和人工瓣膜；和血液和体外医学装置之间的接触引起的疾病，医学装置包括用于心脏手术的心肺机和用于血液透析的医学装置，所述药物含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
68.一种用于与血栓形成或栓塞或伴有纤维蛋白沉积或纤维化相关的疾病的预防药或治疗药，所述疾病包括肺病诸如肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化和慢性栓塞性肺动脉高压；肾病诸如肾小球肾炎(包括急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾炎性肾病和急进型肾小球肾炎)、肾梗塞和糖尿病肾炎；肝病诸如肝纤维化、肝炎和肝硬化；涉及纤维蛋白眼中沉积的眼疾；器官移植或切除术后的器官功能障碍；微血栓引起的微循环障碍，包括血栓形成的微血管病；和涉及癌细胞迁移或转移的疾病或症状，所述药物含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
69.一种针对心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的治疗药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
70.一种药用组合物，其含有根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
71.一种治疗心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法，其包括给予含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
72.根据权利要求I-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
73.一种注射用药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
74.一种注射用TAFIa抑制剂，其含有作为活性成分的根据权利要求1_61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
75.一种针对心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的注射用治疗药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
76.—种针对血栓栓塞衍生的疾病的治疗药物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
77.一种注射药用组合物，其含有根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
78.一种治疗心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法，其包括给予含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的注射用药用组合物。
79.根据权利要求I-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过注射治疗心肌梗塞、心胶痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
80.一种药用组合物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗凝血剂、抗血小板药、涉及血纤蛋白溶解的酶、抗癌药、抗炎药、抗纤维化药物、降血压药、抗肺动脉高压药和免疫抑制药的一种或两种或更多种药物。
81.一种由以下通式表示的化合物或它的盐
82.一种由以下通式表示的化合物或它的盐 [式 17]
83.一种由以下通式表示的化合物或它的盐[式 18]
全文摘要
通式(I)(其中A表示任选被选自氟代基、羟基和/或C1-6烷基的1-3个取代基取代的C3-12环烷基；R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氟代基或C1-6烷基；R4表示氢原子或前药基团；Y表示-CH2-CHR5-CH2-NHR6，其中R5表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基和R6表示氢原子或前药基团)表示的化合物及其药学上可接受的盐表现出TAFIａ-抑制活性，因此用作治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等的药物。
文档编号A61K31/5377GK102803226SQ20118001453
公开日2012年11月28日 申请日期2011年3月14日 优先权日2010年3月18日
发明者永田勉, 井上雅大, 芦田由香, 野口研吾, 小野诚 申请人:第一三共株式会社