专利名称：含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合的制作方法
含取代的2, 3- 二氢咪唑并[1, 2-C]喹唑啉的组合本发明涉及
组分A: —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[1，2-C]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B: —种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
组分A :—种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B :N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺酰基乙基氨 基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(以下称作拉帕替尼)；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
和
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B :5 β，20-环氧-1，2 α，4，7 β，10 β，13 α -六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2/ ，3幻-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯(以下称作紫杉醇)；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置(local installations)、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。本发明的另一方面涉及上述这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，该癌症特别是肺癌(尤其是非小细胞肺癌(以下简称为“NSCLC”))、结肠直肠癌(以下简称为“CRC”)、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌(h印atocyte carcinoma)、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。本发明还涉及试剂盒，其包括
组分A: —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B: —种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或·
组分Α:—种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；或·
组分Α: —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。发明背景 PI3K抑制剂和MEK抑制剂的组合
蛋白质激酶，诸如表皮生长因子受体(EGFR)和下游信号激酶(PI3K和MAPK途径)的失控的激活与人类癌症相关。尽管已经证实这样激活的激酶的抑制剂对于个体是具有治疗益处的，但一些患者表现出对于这些药物的内在性耐药或获得性耐药。因此开发新的试剂或新的组合疗法明确代表了盼望已久的希望即克服该内在性耐药或获得性耐药。对于CRC和NSCLC的分子发病机制方面的近来的了解已经导致了特定的靶向疗法的出现，所述靶向疗法包括对抗表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂和单克隆抗体(mAb)。KRAS和BRAF基因的激活性突变是肿瘤发生中的遗传事件，并且这些突变在确定抗-EGFR药物的响应方面被暗示为负面的预测因素。额外的数据显示当考虑EGFR抗体耐药性的机理时其它EGFR下游分子，诸如PI3K/PTEN/AKT也是非常重要的。预料不到地，并且这代表本发明的基础，当评价下述组合
-组分A :通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；与
-组分B :其为通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；或
-N-[3-氯-4-[ (3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[ (2-甲基-磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺
οο
O H，(其在此称作拉帕替尼)；
W c
-或 5 β，20-环氧-1，2 α，4，7 β，10 β，13 α -六羟基紫杉烷-11-烯 _9_ 酮 4，10- 二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2/ ，3幻-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸(以下称作紫杉醇)对于CRC、NSCLC、胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌的治疗时，与各单一疗法相比，这些组合显示出协同增加的抗肿瘤活性，这为使用ΡΙ3Κ抑制剂-MEK抑制剂、ΡΙ3Κ抑制剂-拉帕替尼或ΡΙ3Κ抑制剂-紫杉醇的临床组合疗法提供了基础理论。该相同的机理和理论还可以用于具有RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的基因改变、或具有通过其它机理的RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的激活的其它癌症适应症。根据本发明人的知识，在现有技术中还未有关于下述组合的一般性或具体的公开或暗示，所述组合为
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B: —种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或·
组分Α: —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合； 或·
组分Α: —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备，并且可以有效地治疗或预防癌症，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。基于本发明中描述的测试化合物的作用，本文所描述和定义的本发明的组合在治疗癌症，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌方面显示出有益的作用。相应地，根据第一方面，本发明涉及
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[1，2-C]喹唑啉化合物、或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B: —种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
本发明涉及
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
并且本发明涉及
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，组分C: 一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A)和B)中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内 或经鼻途径给药所述组分。根据第二方面，本发明涉及任意的上述这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，该癌症尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。此外，根据第三方面，本发明提供试剂盒，其包括
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B: —种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或
组分A : —种或多种通式(Al)或(A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。发明详述
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合
组分A :其为一种或多种通式(Al)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体
权利要求
1.组分A和组分B以及任选组分C的组合， 组分A为一种或多种通式(Al)的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体
2.根据权利要求I的组合,其中 所述组分A为一种或多种通式(A2)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体
3.根据权利要求I的组合,其中 所述组分A是根据权利要求I的一种或多种通式(Al)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其选自由2004年4月8日作为WO 04/029055 Al公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377第47 106页的具体化合物实施例1_1 1_210、第107 204页的具体化合物实施例2-广2-368、第205 207页的具体化合物实施例3_广3_2以及第208 210页的具体化合物实施例4-Γ4-2 ;或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体构成的列表；其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
4.根据权利要求2的组合，其中 所述组分A为根据权利要求2的一种或多种通式(A2)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表实施例I :N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 实施例2 N- (8- {3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉-4-基]丙氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺 实施例3 :N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}_7_甲氧基-2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺 实施例4 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺实施例5 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺 实施例6 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 实施例7 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺 实施例8 N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺 实施例9 :N-{8-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 实施例10 :N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺 实施例11 :N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺 实施例12 :N-{8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}烟酰胺I-氧化物 实施例13 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 实施例14 N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-I-基乙基)烟酰胺 实施例15 :6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺 I；施例I结构
5.根据权利要求广3中任一项的组合，其中 所述组分B为根据权利要求I的一种或多种通式(B)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表 实施例I :N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-甲烷磺酰胺； 实施例2 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烧磺酰胺； 实施例3 N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丙烧~2~磺酰胺； 实施例4 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丁烷_1_磺酰胺； 实施例5 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2，2, 2- 二氟乙烧磺酰胺； 实施例6 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丁烷_2_磺酰胺； 实施例7 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺； 实施例8 :1-氯-N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)甲烧磺酰胺； 实施例9 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_甲基丙烷_2_磺酰胺； 实施例10 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环戍烧磺酰胺；实施例11 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环己烧磺酰胺； 实施例12 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_1_甲基环丙烷_1_磺酰胺； 实施例13 N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-(2, 3- 二轻基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例14 (S) -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_1_ (2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例15 (R) -N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-(2, 3- 二轻基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例16 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_1_ (2-羟基乙基)环丙烧-I-磺酰胺； 实施例17 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_3_羟基丙烷_1_磺酰胺； 实施例18 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_甲基_5_(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺； 实施例19 N- (5- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)_甲基噻唑-2-基)乙酰胺； 实施例20 :5_ (5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺； 实施例21 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯 氨基)苯基)_3，5 二甲基异噁唑-4-磺酰胺； 实施例22 5-氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺酰胺； 实施例23 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2，5- 二甲基呋喃-3-磺酰胺； 实施例24 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-磺酰胺； 实施例25 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺； 实施例26 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1，2-二甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺； 实施例27 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 实施例28 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)呋喃_2_磺酰胺； 实施例29 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)~5~甲基噻吩-2-磺酰胺； 实施例30 :5_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 实施例31 :5_溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺；实施例32 4-溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 实施例33 :4_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 实施例34 :3_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 实施例35 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺； 实施例36 :2，5- 二氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 实施例37 :3- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯； 实施例38 :5_ (N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)_1_甲基-IH-吡咯-2-羧酸甲酯； 实施例39 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_5_甲基异噁唑_4_磺酰胺； 实施例40 :3_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丙烷_1_磺酰胺； 实施例41 N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基)-3，4- 二氟苯基)环丙烧磺酰胺； 实施例42 N-(3, 4- 二氟-2-(4-碘代-2-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺； 实施例43 N- (2- (4-叔丁基-2-氯苯基氨基)-3, 4- 二氟苯基)环丙烧磺酰胺； 实施例44 N-(2-(2, 4- 二氯苯基氨基)-3，4- 二氟苯基)环丙烧磺酰胺； 实施例45 :3-氯- ^-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-二氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烧-I-磺酰胺； 实施例46 N- (3，4- 二氟-2- (2-氯_4_三氟甲基)苯基氨基)甲烷磺酰胺； 实施例47 :3-氯- ^-(3，4-二氟-2-(2-氯-4-二氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烧-I-磺酰胺； 实施例48 :3_氯-N-(3，4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷_1_磺酰胺； 实施例49 :环丙烷磺酸(3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基)_苯基)_酰胺； 实施例50 N- (3，4- 二氟-2- (4-氟-2-碘代苯基氨基)_6_乙氧基苯基)环丙烷磺酰胺； 实施例51 :甲基磺酸(3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲氧基-苯基)-酰胺； 实施例52:1- (2，3- 二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2- (4-氟-2-碘代-苯基氨基)-苯基]-酰胺； 实施例53 (S)-I-(2，3- 二羟基丙基)-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例54 (R)-I-(2，3- 二羟基丙基)-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例55 N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-(2, 3- 二轻基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例56 (S)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例57 (R)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羟基丙基 )环丙烷-I-磺酰胺； 实施例58 :1_ (2-羟基乙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例59 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基)_1_ (2-羟基乙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例60 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)_1_(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例61 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基)环丁烷磺酰胺； 实施例62 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲基苯基)_1_ (2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例63 :1-(2,3-二羟基丙基)-N-￠-乙基_3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例64 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-I-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例65 2, 4- 二氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)苯磺酰胺；实施例66 :2_氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺； 实施例67 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_ (三氟甲氧基)苯磺酰胺； 实施例68 :4_ (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸； 实施例69 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)苯磺酰胺； 实施例70 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2_氟苯磺酰胺； 实施例71 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)苯基)环丙烧磺酰胺； 其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
6.根据权利要求广5中任一项所述的组合，其中所述组分A为⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺。
7.根据权利要求1飞中任一项所述的组合，其中所述组分B为2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶_5_甲酰胺。
8.根据权利要求广7中任一项所述的组合，其中所述组分A为⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺并且所述组分B为2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
9.根据权利要求广8中任一项所述的组合在制备用于治疗或预防癌症，特别是肺癌，尤其是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌的药物中的用途。
10.治疗或预防受试者中癌症，特别是肺癌，尤其是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求f 8中任一项所述的组合。
11.试剂盒，其包括 组分A :根据权利要求f 8中任一项所述的一种或多种通式(Al)或(A2)的2，3- 二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体； 组分B :根据权利要求广8中任一项所述的一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选 组分C :根据权利要求f 8中任一项所述的一种或多种另外的药剂的组合； 其中所述组分A)和B)中的任选两种或一种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
12.根据权利要求11的试剂盒，其中所述组分A为(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1_(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-I-磺酰胺并且所述组分B为2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及以下组合组分A一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或拉帕替尼，或紫杉醇，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C一种或多种另外的药剂；其中任选所述组分中的一些或全部是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药(彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径)的准备；这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；以及包括这样的组合的试剂盒。
文档编号A61K45/06GK102958540SQ201180029827
公开日2013年3月6日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月16日
发明者刘宁姝 申请人:拜耳知识产权有限责任公司