专利名称：蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂及其治疗眼科疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。具体地，本发明涉及以下化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而导致受体信号的抑制，例如导致VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的抑制。更具体地，本发明涉及一种治疗眼科疾病、障碍或病症的化合物、组合物和方法。 现有技术的概述可以将酪氨酸激酶分类为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR, FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。受体类型酪氨酸激酶构成大约20个不同的亚家族。非受体类型酪氨酸激酶构成很多亚家族。这些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受体酪氨酸激酶是大的跨细胞膜的酶，并且具有对生长因子的胞外结合区域、跨膜结构域和胞内部分，该胞内部分具有使蛋白中特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶的功能，并因此影响细胞增殖。异常或不合适的蛋白激酶活性可以促进与这种异常激酶活性有关的疾病状态的产生。例如，酪氨酸激酶还促进眼科疾病、障碍和病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR))的病理。这种疾病所造成的失明与视网膜新生血管形成的异常有关。血管生成是某些正常生理过程(例如胚胎发生和伤口愈合)的重要组成部分，但异常的血管生成会促进一些病理障碍。新血管的形成是由生长因子(例如VEGF和HGF)调节的，所述生长因子活化受体酪氨酸激酶，引起信号传导途径的起始，导致血浆渗漏成为斑点，引起视力丧失。因此，激酶是治疗与新生血管形成有关的眼病的有吸引力的靶点。因此，还需要开发控制眼睛的新生血管生成的策略，和开发治疗眼科疾病的策略。在这里，我们公开了作为蛋白酪氨酸激酶活性的有效抑制剂的小分子。发明概述本发明提供新化合物及其组合物。本发明还提供一种用所述化合物或其组合物治疗眼科疾病、障碍或病症的方法。本发明的化合物是激酶活性的抑制剂，所述激酶活性例如蛋白酪氨酸激酶活性，例如生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，或例如受体型酪氨酸激酶信号传导。在第一方面中，本发明提供具有以下结构的化合物
权利要求
1.化合物，其选自
2.权利要求1的化合物，其中该化合物为
3.权利要求1的化合物，其中该化合物为
4.权利要求1的化合物，其中该化合物为
5.权利要求1的化合物，其中该化合物为
6.权利要求1的化合物，其中该化合物为
7.权利要求1的化合物，其中该化合物为
8.权利要求1的化合物，其中该化合物为
9.权利要求1的化合物，其中该化合物为
10.权利要求1的化合物，其中该化合物为
11.权利要求1的化合物，其中该化合物为
12.权利要求1的化合物，其中该化合物为
13.组合物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物和可药用载体。
14.一种治疗眼科疾病、障碍或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其组合物，其中所述眼科疾病、障碍或病症选自(a)脉络膜的血管生成引起的疾病、障碍或病症，(b)糖尿病性视网膜病和(C)视网膜水肿。
15.权利要求14的方法，其中所述眼科疾病、障碍或病症为年龄相关的黄斑变性。
全文摘要
本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其组合物。所述化合物用于治疗眼科疾病、障碍或病症的方法。所述化合物具有式(I)、(II)或(III)的结构，其中R=(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)。
文档编号A61K31/444GK103025740SQ201180029735
公开日2013年4月3日 申请日期2011年4月8日 优先权日2010年4月16日
发明者S.雷佩尔, 战莉洁, S.W.克拉里奇, F.雷佩尔, F.高德特, A.韦斯伯格 申请人:梅特希尔基因公司