专利名称：纳米结构的阿瑞匹坦组合物、其制备方法以及包含其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及纳米结构的阿瑞匹坦(Aprepitant)组合物、其制备方法以及包含其的药物组合物。根据本发明的阿瑞匹坦纳米颗粒具有小于约200nm的平均粒度。本发明的稳定的纳米结构颗粒具有提高的溶解度、溶出速率、渗透性和生物等效的或增强的生物性能，其特征在于与参考或市售药物相比显著降低进食/禁食影响。阿瑞匹坦是一种化合物，其属于一类被称为P物质拮抗剂(SPA)的药物。其通过作用于神经激肽I受体发挥其效应。阿瑞匹坦由默克公司生产，商品名为Emend，用于防止化疗引起的急性或延迟的恶心和呕吐(CINV)以及用于防止术后恶心和呕吐。
背景技术：
·A.关于纳米颗粒形成/生产的
背景技术：
如今，活性成分开发者用尽了具有高溶解度的新的化学实体；大多数被准许或进入开发过程的化合物具有弱的溶解性和/或具有低的渗透性。传统的增加这些化合物的溶解度以及溶出速率的方法非常有限。化学修饰，例如盐或前药形成以及包含可电离基团可导致活性化合物的更高性能。然而，这些结构修饰在许多情况下可导致活性化合物的失活或不稳定。常规固体或液体配制(例如；微粉化、研磨、固体分散、脂质体)也可作为研究者增加化合物溶解度的有用的工具，但配制的有效性远落后于化学修饰。然而，这些保守方法是非常费时并且高成本的方法，具有高的失败率。纳米制剂是目前在药物工业中增加溶解度、生物利用度以及减少食物和此类活性成分的副作用的最有前景的领域之一。纳米制剂是将粒度(particle size)降低至200nm以下。粒度的降低显著地增加了活性成分的溶出速率，其进而能增加生物利用度。制备纳米颗粒主要有两种方法:“自上而下(top-down)”以及“自下而上(bottom-up) ”技术。传统的自上而下方法基本上依赖机械磨损使大晶体颗粒变成纳米颗粒。自下而上方法依赖于受控的沉淀。该方法包含溶解药物于溶剂中以及通过加入反溶剂(antisolvent)以受控方式沉淀为纳米颗粒。依赖研磨(自上而下)或高压均化(无控制的自下而上以及自上而下的混合)的技术为耗费资金及费时的方法。两种方法都需要高能量。这意味着大量的活性化合物不能用这些方法制成纳米制剂，由于热量会导致活性形式转化。例如，具有低熔点的盐或活性化合物不能被研磨或高压均化。在很多情况下，高能量方法的放大(工业应用)是困难以及受限制的。这些技术的目标仅限于溶解性差的活性化合物的后期配制或再配制以改善其效力。纳米颗粒组合物描述在例如US 20080214535,WO 2007147160,WO 2008044102,US5，145，684，5，719，147,6, 048，859,6, 096，742 以及 6，235，735 专利中。
制备阿瑞匹坦的方法描述在例如W0/2008/104512、W0/2007/088483、W0/2007/147160、TO/2007/016582、TO/2007/112457、W0/2009/001203 以及 W0/2009/108828专利中。活性药物化合物的纳米颗粒可使用现有技术中是已知的例如研磨、均质化、沉淀技术或超临界流体技术来制备。制备纳米颗粒组合物的方法也公开于US 5，718，388、US5，862，999、US 5，665，331、US 5，543，133、US 5，534，270 中。B.关于阿瑞匹坦的
背景技术：
阿瑞匹坦是一种P物质/神经激肽I (NK1)受体拮抗剂，化学命名为5_[[2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2- 二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。其实验式为C23H21F7N4O3,且其结构式为:
权利要求
1.米结构的阿瑞匹坦，其 a)具有小于约200nm的平均直径和/或 b)具有在FassiF中的至少0.lmg/mL的溶解度和在FessiF中的至少0.4mg/mL的溶解度和/或 c)具有无定形的或晶体的或任意多晶型物或共晶晶体的结构和/或 d)特征在于在水中和/或生物相关介质中的瞬时润湿性和再分散性，和/或 e)在将其再分散到水中和/或生物相关介质中后，具有澄清的滤液，纳米结构化合物的滤液及时稳定而且用参考活性化合物作为晶种经多天不会导致结晶和/或 f)透过人工膜的体外渗透性，在FaSSIF条件下至少为l*10_6Cm/S，以及在FeSSIF条件下至少为3*l(T6cm/s和/或 g)具有与参考活性化合物和/或市售的活性化合物的tmax至少等价/生物等效或比其更低的tmax和/或 h)具有与参考活性化合物和/或市售的活性化合物的Cmax至少等价/生物等效或比其更高的Cmax和/或 i)相比参考活性化合物和/或市售的活性化合物，具有降低的进食/禁食影响。
2.物组合物，其包含通过在连续流动反应器、优选在微流体连续流动反应器中的受控纳米沉淀制备的根据权利要求1的纳米结构的阿瑞匹坦，以及药学上可接受的载体，优选稳定剂。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述稳定剂选自纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺以及聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物(例如Soluplus )、月桂基硫酸钠、明胶、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯的聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、尿素、柠檬酸、醋酸钠、聚乙氧基化的蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷以及甲醛的聚合物(也被称为泰洛沙泊、superione,以及triton)、泊洛沙姆(例如，普流罗尼克，其为环氧乙烧和环氧丙烧的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如，Tetronic等,也被称为Poloxamine,其为一种由环氧丙烷和环氧乙烷与乙二胺的顺序加成得到的四功能嵌段共聚物、D-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚(2-乙基-2-T恶唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机共聚物，如Plasdone S630。
4.根据权利要求2的组合物，其中稳定剂优选是聚乙烯和乙二醇和聚乙烯己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物和/或泊洛沙姆和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或月桂基硫酸钠。
5.备根据任意权利要求1的纳米结构阿瑞匹坦的方法，其包括通过加入任选含有至少一种稳定剂的反溶剂优选水在连续流动反应器中、优选在基于微流体的连续流动反应器中沉淀纳米结构的阿瑞匹坦和至少一种根据权利要求3的稳定剂。
6.权利要求2至4的纳米结构的阿瑞匹坦组合物用于制备药物的用途。
7.根据权利要求1或权利要求2的纳米结构的阿瑞匹坦组合物用于预防化疗引起的急性和延迟的恶心和呕吐以及用于预防手术后的恶心和呕吐的用途。
8.过向个体施用有效量的权利要求1的纳米结构的阿瑞匹坦或根据权利要求2-3的药物组合物来治疗有需要的 个体的方法。
全文摘要
本发明涉及纳米结构的阿瑞匹坦组合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的阿瑞匹坦的纳米颗粒具有小于约200nm的平均粒度。本发明的稳定纳米结构颗粒具有提高的溶解度、溶出速率、渗透性和生物等效的或增强的生物性能，其特征在于相较于参考和市售药物显著降低的进食/禁食影响。阿瑞匹坦是一种化合物，其属于一类被称为P物质拮抗剂(SPA)的药物。其通过作用于神经激肽1受体发挥其效应。阿瑞匹坦由默克公司生产，商品名为Emend，用于防止化疗引起的急性或延迟的恶心和呕吐(CINV)以及用于防止术后恶心和呕吐。
文档编号A61P9/08GK103097379SQ201180030235
公开日2013年5月8日 申请日期2011年6月17日 优先权日2010年6月18日
发明者G·菲利普切塞, Z·厄特沃什, G·赫尔托维克斯, F·达尔瓦 申请人:成药技术Ip控股(泽西)有限公司