神经调节设备和方法

专利名称：神经调节设备和方法
技术领域：
本发明涉及神经调节胃肠失调和与超重有关的状况的设备和方法。
背景技术：
肥胖和其它饮食失调是导致发病率和死亡率增加的严重健康状况。在过去十几年里，肥胖的流行增加了 80 %以上，这表示在2002年估计有4千3百万成年人(Mokdad AH等人，美国肥胖流行病的蔓延，1991-1998，JAMA1999 ;(282):1519-22)。在死亡率方面，估计美国每年有280000到325000名成年人死于与肥胖有关的原因(Allison DB等人，美国每年可归因于肥胖的死亡，JAMA1999 ;282:1530-8)。更重要的是，超重肯定与寿命损失年数有关(Fontaine KR等人，由肥胖引起的寿命损失年数，JAMA2003 ; (289):187_93)。除了死亡率之外，相当多的发病率都与肥胖有关。例如，在2000年，美国在肥胖的总费用估计是1170亿美元(直接医疗费用610亿美元，间接费用560亿美元)(美国卫生和人类服务部，卫生局长呼吁行动起来防止和减少超重和肥胖，Rockville (MD):美国卫生和人类服务部，公共卫生服务，卫生局长办公室；2001)。

估计美国每年医疗支出的9.1%归因于超重和肥胖一这个数字与可归因于吸烟的医疗费用相媲美。另外，在超重的患者身上找到了包括高血压和糖尿病的许多其他状况。因此，仍然需要开发针对胃肠道状况和与超重有关的状况的有效治疗方法。

发明内容
本公开针对在受治者体内治疗胃肠失调和/或与超重有关的状况的系统和方法。与超重有关的状况包括肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、前驱糖尿病、高血压、贪食症、强迫性饮食、和胆囊疾病。胃肠失调包括可以通过对包括发炎性肠道疾病、胰腺炎和过敏性肠综合征的迷走神经至少部分下调神经活动来治疗的胃肠失调。胃肠失调还包括可以通过单独地，或与迷走神经的上调或至少部分下调结合地，上调或至少部分下调其他神经(例如，内脏，或腹腔神经)治疗的胃肠失调。本公开的一个方面提供了治疗受治者的胃肠失调和与超重有关的状况的系统，其包含:配置成植入患者体内和放置在迷走神经上的至少一个电极，该电极还被配置成一旦将治疗周期应用于电极，就对迷走神经施以治疗；放置在患者体内皮肤层下面的可植入神经调节器，该可植入神经调节器被配置成生成治疗周期，其中该治疗周期包含含有如下的电信号:以大约150_10000Hz的第一所选频率施加的一组脉冲，以及其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度。在其他实施例中，该治疗周期包含至少一个电信号，该电信号包含具有大约150Hz或更大的第一所选频率的一个或一组脉冲、和在治疗周期期间输送给神经大约5微库仑到200000微库仑的总电荷量。在实施例中，该治疗周期是低电荷治疗周期。本公开的另一个方面提供了为受治者体内的可植入设备选择治疗周期的方法。在一个实施例中，该方法包含为受治者体内的可植入设备选择治疗周期的参数，包含:选择治疗周期的参数，其中该治疗周期包含含有如下的电信号:i)以大约150-10000HZ的第一所选频率施加的一组脉冲，以及其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度；将所选参数传送给包含权利要求1的系统的可植入设备；以及确定在一个时段上输送的实际治疗量，和调整治疗周期的参数以便实现输送至少6个小时的治疗，或调整治疗周期的参数，或两者，以便增加超重损失量，从而影响受治者的血压和/或糖尿病。本公开的另一个方面提供了在受治者体内治疗胃肠失调和/或与超重有关的状况的方法，其包含将电极应用于处在心脏的迷走神经分布(innervation)下面的地点上的迷走神经；将治疗周期应用于迷走神经，其中每个治疗周期包含具有大约150Hz的第一所选频率的高频电信号、具有小于150Hz的第二所选频率的低频电信号、至少30秒的接通时段、和断开时段，其中断开时段被选成使神经活动至少部分得到恢复。在一些实施例中，该方法进一步包含施给治疗胃肠失调，影响减肥、血压、或糖尿病的药剂。影响减肥的药剂包括但不限于提高饱腹感的药剂、降低食欲的药剂、阻止脂肪或其他营养物质吸收的药剂、抑制消化脂肪的酶的药剂、产热的药剂、或它们的组合体。


图1是消化道(GI道加上像胰腺和肝脏那样的非GI器官)以及它与迷走神经和肠神经分布的关系的示意性例示；图2是示出将电极应用于迷走神经的图1的视图；图3是牵涉到将电信号施加于迷走神经的胃肠道治疗的示范性可植入系统配置的示意性表示；图4是局部用剖面示出和例示前部和后部迷走神经相对于胃和隔膜的解剖结构的代表性位置的不意性表不;图5例示了神经调节器、引线和前部和后部电极在迷走神经上的位置；以及图6a_c例示了输送给迷走神经的治疗周期的例子；a)示出了包括具有大约150到10000Hz的频率，具有至少0.01毫秒和小于所选频率的周期的脉冲宽度的电信号的治疗周期山)示出了包括具有大约150到10000Hz的第一所选频率、具有至少0.01毫秒和小于所选频率的周期的脉冲宽度的电信号，后面接着具有大约I到150Hz的第二所选频率、具有至少大约0.05微秒但小于第二所选频率的周期的脉冲宽度的电信号的治疗周期；以及c)示出了包括以在每个脉冲串之间存在延迟时段的一系列短脉冲串施加的、具有大约150到10000Hz的频率、 具有至少0.01毫秒和小于所选频率的周期的脉冲宽度的电信号的治疗周期。
具体实施例方式A.消化道的迷走神经分布的描述图1是消化道(GI道加上像笼统标为PG的胰腺和胆囊那样的非GI器官)以及它与迷走神经和肠神经分布的关系的示意性例示。食管下括约肌(LES)起让食物通过进入胃S中，如果所有组元都充分起作用，则防止反流的门的作用。幽门PV控制食糜从胃S到肠I(笼统显示在图中，包括大肠或结肠和包括十二指肠、空肠和回肠的小肠)的通过。肠I的内含物的生物化学受向十二指肠排放的胰腺P和胆囊PG影响。这种排放用虚拟箭头A例示。迷走神经VN直接向胃S、幽门PV、和胰腺和胆囊PG发出信号。源于大脑，在隔膜(未示出)的区域中存在共同迷走神经VN。在隔膜的区域中，迷走神经VN分离成两者都起支配GI道作用的前部和后部组元。在图1和2中，前部和后部迷走神经未分开示出。而是，示意性地将迷走神经VN显示成包括前部和后部神经两者。迷走神经VN包含分别向和离开其支配的器官发送信号的传入和传出组元。除了来自迷走神经VN的影响之外，GI道和消化道极大地受肠神经系统ENS影响。肠神经系统ENS是遍及GI道和胰腺和胆囊PG的神经、受体和执行器的互连网络。在GI器官的组织中存在数以百万计的肠神经系统ENS的神经末梢。为了易于例示起见，肠神经系统ENS被例示成包封肠神经系统ENS支配的器官的线条。迷走神经VN至少部分支配肠神经系统ENS (通过代表遍及肠道的许多迷走神经-ENS支配的迷走神经主干VN3示意性例示)。此外，肠I内的受体与肠神经系统ENS连接。图中的箭头B例示了作为到胰腺、肝脏和胆囊的分泌功能的反馈，十二指肠内含物对肠神经系统ENS的影响。具体地说，肠I内的受体对肠内含物的生物化学作出反应(通过箭头A的胰腺-胆囊输出物化学调节)。这种生物化学包括PH值和渗透度。

在图1和2中，迷走神经主干VN1，VN2, VN4和VN6示意性地例示了 LES、胃S、幽门PV和肠I的GI器官的直接迷走神经分布。主干NV3例示了迷走神经VN与ENS之间的直接通信。主干VN5例示了胰腺和胆囊的直接迷走神经分布。肠神经ENS1-ENS4代表胃S、幽门PV、胰腺和胆囊PG和肠I中的众多肠神经。虽然与迷走神经VN通信，但肠神经系统ENS可以独立于迷走神经和中枢神经系统地起作用。例如，在严重的迷走神经(迷走神经切断术一过去治疗溃疡的过程)患者中，肠道神经系统可以操作肠道。大多数肠神经细胞不直接受迷走神经分布。Gershon〃The SecondBrain〃, Harper Collins Publishers, Inc, New York, N.Y.p.19(1998)。B.治疗输送系统本公开提供了治疗胃肠道状况或与超重有关的状况的系统，其包含提供调节迷走神经上的神经活动的信号的神经调节器。在一个实施例中，设计治疗或治疗包括肥胖、高血压、糖尿病或其它胃肠失调的这样的状况的系统(示意性地显示在图3中)包括神经调节器104、和至少一个电极，以及在一些实施例中，每一个包含一个电极的两个电引线组件106、106a。在一些实施例中，该神经调节器包含电源。在一个实施例中，该电源是二次(可充电)电池或一次(不可充电)电池。在其他实施例中，该神经调节器不包含电池，电力经由射频能量从外源提供。在进一步实施例中，该神经调节器包含一次或二次电池，可以由电池供电，或经由射频能量从外源提供电力。神经调节器104适合植入患者体内。正如本文更全面描述的那样，神经调节器104通常正好植入皮肤层103的下面。
神经调节器104被配置成经由一个或多个电引线组件106，106a与电极连接。在一些实施例中，引线组件106，106a通过导体114，114a与神经调节器104的电路电连接。配备工业标准连接器122将引线组件106，106a与导体114，114a连接。其结果是，可以分开植入引线116，116a和神经调节器104。此外，在植入之后，引线116，116a可以留在适当位置上，而原来放置的神经调节器104可以被不同神经调节器取代。神经调节器104生成包括治疗信号的治疗周期，并将治疗信号发送给引线组件106，106a。治疗周期根据神经调节器104提供的治疗信号上调和/或下调患者神经上的活动。在一个实施例中，引线组件106，106a包括放置在患者的一个或多个神经上的远端电极212，212a。例如，电极212，212a可以分别单独放置在患者的前部迷走神经AVN和后部迷走神经PVN上。例如，远端电极212，212a可以正好放置在患者隔膜的下面。但是，在其他实施例中，可以将更少或更多电极放置在更少或更多神经上或附近。在一些实施例中，该系统进一步包含外部充电器101和/或外部编程器100。此外，在图5中示出了可用在如本文所述治疗胃肠失调或与超重有关的状况中的系统的另一个实施例。参考图4，为了便于人们理解应用迷走神经调节信号的目的，示意性地示出了胃
S。在图4中，胃S被显示成存在由于空腹而瘪下去的收缩胃底F。实际上，胃底F可以在尺寸和体积上减小(如图4所示)或扩大。食管E在开口或空隙H上穿过隔膜D。在食管E穿过隔膜D的区域中，迷走神经(被例示成前部迷走神经AVN和后部迷走神经PVN)的主干处在食管E的对侧上。应该懂得，前部和后部迷走神经AVN，PVN相互之间和相对于食管E的精确地点在患者人群中有很大的差异。但是，对于大多数患者来说，前部和后部迷走神经AVN, PVN在食管E穿过隔膜D的空隙H上 非常靠近食管E。前部和后部迷走神经AVN，PVN划分成直接和经由肠神经系统支配胃的多条主干，可以包括可以转到像胰腺、胆囊和肠道那样的其他器官的神经部分。平常，前部和后部迷走神经AVN，PVN在连结食管E和胃S的区域上仍然非常靠近食管E和胃S (尚未广泛分支)。在空隙H的区域中，存在从食管组织到胃组织的过渡区。这个区域被称为Z线(在图中标记为“Z”)。在Z线上面，食管的组织既薄又脆。在Z线下面，食管和胃S的组织显著变厚并有更多血管。在患者人群中，Z线在食管下括约肌的一般区域中。这个地点可能稍高于空隙H的地点，稍低于空隙H的地点或在空隙H的地点上。参考图5，电极212，212a被显示成放在食管E或胃在隔膜D下面的附近部分的附近以及在前部和后部迷走神经AVN，PVN上。在优选实施例中，让电信号通过围绕神经的组织间接刺激神经AVN，PVN。在一些实施例中，电极是双极对(即，阳极和阴极交替电极)。在一些实施例中，可以将多个电极放置在前部和/或后部迷走神经AVN，PVN的上面。其结果是，对多个电极供能将导致将信号施加于前部和后部迷走神经AVN，PVN和/或它们的分支。当然，也可以只将单电极阵列与连接到神经调节器的所有电极一起使用。电极与神经调节器的电连接可以如前所述通过让引线(例如，106，106a)直接将电极与可植入神经调节器(例如，104)连接。可替代地，以及如前所述，电极可以与植入天线连接以便接收对电极供能的信号。I)神经调节器神经调节器(图3)按照编程疗法以电脉冲的形式生成电信号。神经调节器利用微处理器和其他标准电和电子部件，以及在一些实施例中，通过异步串行通信与外部编程器和/或监视器通信，以便控制或指示设备的状态。为了数据的完整性，可以应用密码、信息交换和奇偶校验。在一些实施例中，神经调节器还包括在任何电池操作设备中重要的，在为医学治疗失调而植入设备的情况下尤其如此的节能器件、和提供像防止设备意外复位那样的各种安全功能的器件。在一些实施例中，神经调节器104启动到引线组件106，106a的治疗信号的生成和发送。在一个实施例中，神经调节器104在内部电池150供电时开始治疗。在一个实施例中，电池是二次(可充电)电池或一次(不可充电)电池。但是,在其他实施例中,外部移动充电器101触发神经调节器104开始生成治疗信号。在从外部充电器101接收到启动信号之后，神经调节器104生成治疗信号，并将治疗信号发送给引线组件106，106a。在通过来自外部移动充电器101的信号编程之后，神经调节器104生成到引线组件106，106a的高频和/或低频信号。正如将描述的那样，外部移动充电器101可以具有为在神经调节器104内的电池定期充电以及允许保持记录和监视和附加功能。虽然神经调节器104的可植入(可充电)电源是优选的，但可替代设计利用外部电源，经由RF链路(S卩，线圈102，105之间)将电力传输给植入模块。在这种可替代配置中，在外部供电的时候，特定信号源可以源自外部电源单元中，或在植入模块中。

治疗信号的间歇方面在于按照规定占空比施加信号。脉冲信号被编程成具有将预置参数的一列或一系列电脉冲施加于迷走神经分支的预定接通时间，以后接着预定断开时间。不过，连续施加电脉冲信号可能也是有效的。神经调节器104还可以包括可以存储治疗指令和/或患者数据的存储器。例如，神经调节器104可以存储指示应该向患者输送何种治疗的治疗程序。神经调节器104还可以存储指示患者如何使用治疗系统、对输送治疗的反应、患者的健康简档、和治疗胃肠道状况或与超重有关的状况的药剂的剂量和/或副作用的患者数据。可以将信号施加在像胃壁上或附近那样神经系统远离迷走神经的部分上，以便间接调节膈下地点附近的迷走神经。这里，将至少一个神经调节器与随后经由引线可操作地与神经调节器耦合的一个或多个电极一起植入，以便在内部生成和对患者神经系统的一部分施加电信号，间接调节或下调所希望地点附近的迷走神经。可替代地，可以将电信号非侵入性地施加于患者神经系统的一部分，以便间接施加于膈下地点上的迷走神经。为了患者的安全和舒适，可以将这些特征并入神经调节器中。在一些实施例中，在头两秒期间使信号的施加斜升可以提高患者的舒适度。该设备也可以含有限制可输送给迷走神经的最大电压(例如，30伏)的钳位电路，以防止神经损伤。一种附加安全功能可以通过与上面针对人工激活所述的那些类似的技术和手段、将设备实现成响应人工去激停止信号施加来提供。这样，如果由于某种原因，突然变得无法忍受，患者就可以中断信号施加。神经调节器可以通过像编程棒和个人计算机那样的外部编程器使用按照本文所述的编程需要和信号参数开发的适当编程软件来编程。当然，意图是就监视功能和编程功能两者而言，在电子封装件被植入以后允许与电子封装件非侵入性通信。除了基本功能之夕卜，编程软件应该被构造成提供简单明了、菜单式操作、帮助功能、提示和消息，以便于在保持用户充分了解在序列的每个步骤上发生的每件事件的同时简单地和迅速地编程。编程能力应该包括修改电子封装件的可调参数，测试设备诊断，和存储和检索遥测数据的能力。最好是当查询植入单元时，将可调参数的当前状态显示在PC监视器上，以便编程人员接着可以方便地同时改变任何或所有那些参数；以及如果选择特定参数来改变，则显示那个参数的所有允许值，以便编程人员可以选择适当所需值输入神经调节器中。适当软件和相关电子设备的其他所希望特征可以包括存储和检索历史数据的能力，该历史数据包括患者代码、设备序列号、电池工作的小时数、输出的小时数、和与示出最后一次或多个激活的日期和时间的信息一起显示在屏幕上的磁激活的次数(指示患者调停)。诊断测试应该实现成核实设备的适当操作，以及指示像与通信、电池、或引导/电极阻抗有关那样的问题的存在。例如，低电池读数将指示电池的寿命即将结束，需要植入新设备。但是，电池的寿命应该大大地超过像心脏起搏器那样的其他可植入医疗设备的寿命，因为相对较少频繁需要激活本发明的脉冲发生器。在任何情况下，神经电极都能够无限期使用在没有诊断测试时观察到的与它们有关的问题的指示。该设备也可以利用生理节奏或其他编程，以便在那个患者正常用餐时自动激活。这可以是在本文如上所述的人工、就餐间定期、和感测触发激活的供给之外。另一种治疗形式可以通过将神经调节器编程成以规定正常用餐时间之间的编程间隔定期输送迷走神经活动调节来实现。这往往可以减少就餐间的过度小吃，但在预置时间间隔内触发治疗的自动输送的数量可能不足。对于贪食、肥胖、或强迫性过食的患者，该设备可以被编程成当触发时，调节迷走神经活动以及通过充满(饱腹)感抑制患者的食欲。在一些实施例中，由患者激活是所希望的，但因为心理模式难以控制，所以在治疗形态方面，使用生理节奏编程和通过测量在给定间隔内消耗的食物的数量检测过食用作重要替补。正如上面所讨论，通过设备的适当实现，神经调节器也可以由患者通过各种手段的任何一种人工激活。这些技术包括患者使用外部磁体或外部RF信号发生器，或轻拍覆盖神经调节器的表面，以激活神经调节器，从而使所希望调节信号施加于电极。一旦经历了强迫性的渴求，超重、肥胖或贪食症患者可以简单地自愿激活神经调节器。如果患者未采取行动，贝1J通过调节迷走神经活动自动检测过食和随后施以必须治疗，以产生饱腹感。

可以使用一个供应右迷走神经和另一个供给左迷走神经的神经调节器。将植入神经调节器用于执行如本文所述的方法是优选的，但可以想像，虽然比完全住院治疗只少了几分约束，但可以使用外部装备对门诊患者进行治疗。当然，植入一个或多个神经调节器使患者完全可以走动，从而使包括工作表现在内的正常日常活动不受影响。2)外部移动充电器可选外部充电器101包括与植入神经调节器104通信的电路。参见图3，一般说来，该通信沿着如箭头A所指的双向路径透过皮肤103。在外部充电器101与神经调节器104之间传输的示范性通信信号包括治疗指令、患者数据、和如本文所述的其他信号。如本文所述，也可以将能量从外部充电器101传输到神经调节器104。在所示的例子中，外部充电器101可以经由双向遥测(例如，经由射频(RF)信号)与植入神经调节器104通信。显示在图3中的外部充电器101包括可以发送和接收RF信号的线圈102。可以将类似线圈105植入患者体内并与神经调节器104耦合。在一个实施例中，将线圈105与神经调节器104合并在一起。线圈105用于从和向外部充电器101的线圈102接收和发送信号。
在一个实施例中，外部充电器101可以配置成为提供神经调节器104的内部电源的定期再充电。但是，在一个可替代实施例中，神经调节器104可以完全依靠从外源接收的电力。例如，外部充电器101可以经由RF链路(例如，在线圈102，105之间)将电力传输给神经调节器104。外部部件移动充电器101的电路170可以与第一外部天线102连接。天线102与植入患者体内和与神经调节器104连接的类似天线105通信。外部部件被配置成经由外部天线和植入天线将治疗指令发送给可植入神经调节器。外部部件移动充电器101与神经调节器104之间的通信包括发送治疗周期参数和如将要描述的其他信号。在其他实施例中，外部充电器101还可以提供按其生成治疗信号(例如，脉冲宽度、振幅、和其他这样的参数)的指令。在优选实施例中，外部充电器101包括可以存储几个预定程序/治疗时间表以便发送给神经调节器104的存储器。外部充电器101还可以使用户能够选择存储在存储器中的程序/治疗时间表以便发送给神经调节器104。在另一个实施例中，外部充电器101可以给治疗指令提供每个启动信号。在实施例中，外部充电器可以包含一个或多个可选操作模块。可选操作模块包含:当外部充电器与第一外部天线耦合时可选的操作室模块，该操作室模块至少与测试操作相联系以便测试可植入部件在体内的适当位置；当外部充电器与第二外部天线耦合时可选的治疗输送模块，该治疗输送模块与治疗信号生成相联系；以及当外部充电器与外部编程器耦合时可选的诊断模块，编程模块被配置成将治疗时间表从外部编程器传送给植入部件。3)外部编程器参照图3，在实施例中，系统进一步包含可以与外部移动充电器101连接、像计算机(像个人计算机那样)或移动设备(像平 板电脑，或蜂窝式电话那样)那样的外部编程器。借助于这样的连接，医生可以使用编程器100如将要描述的那样将治疗编程到神经调节器104中。在实施例中，外部编程器被配置成向外部部件提供包含每个治疗周期的参数的治疗指令。在一些实施例中，该治疗周期包括包含高频治疗信号和低频治疗信号、接通时段和断开时段的参数，该断开时段被选成使神经活动至少部分得到恢复。在实施例中，该外部编程器被配置成提供每个治疗时段包括多个治疗周期的治疗指令。该外部编程器还可以规定每天或每周的一个或不止一个治疗时段。在实施例中，该外部编程器被配置成获取患者数据，其中患者数据包含从可植入部件获得的数据和有关患者的健康简档的患者数据。健康简档可以包括从由如下组成的组中选择的受治者中的状况的存在与否:体重减少、糖尿病、高血压、心脏疾病、肝脏失调、肾失调和它们的组合。健康简档还可以包括患者的年龄、其他可植入设备的存在、和患者服用的药物。也可以获取有关治疗胃肠道状况或与超重有关的状况的药剂的剂量和/或副作用的数据并存储在外部编程器上。来自可植入部件的患者数据包括实际输送给患者的治疗的治疗时间、设备治疗数据、患者使用、和适应性数据。C.治疗周期参数在实施例中，可植入神经调节器被配置成输送一个或多个治疗周期。每个治疗周期包括向神经输送具有一组参数的一个或多个电信号。该电信号是在接通时间期间输送给神经的。在那个接通时间内，可以像一组或多组脉冲那样输送电信号。每组脉冲可以具有像相互不同的频率那样的不同参数。如果以所选频率像一组脉冲输送电信号，则该组脉冲中的每个脉冲的脉冲宽度小于所选频率的周期。在一些实施例中，电信号包含两种不同频率的一组脉冲。在接通时间期间，在一些组脉冲的一些之间可能存在延迟时段。在实施例中，处在不同频率上的一些信号可能相互重叠，而其他信号相互分开延迟时段。在一些实施例中，脉冲之间的延迟时段与该组脉冲的频率无关，是相同的。在其他实施例中，一种频率的一组脉冲之间的延迟时段不同于处在另一种频率上的一组脉冲的延迟时段。虽然本系统和方法优选地应用于迷走神经，但这样的系统和方法也可应用于像内脏、腹腔、和其他颅神经那样的其他神经。在实施例中，治疗周期包含含有以大约150-10000HZ的第一所选频率施加的一组脉冲的电信号，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度。所选频率的周期是以秒为单位的频率的倒数。例如，一个脉冲具有1000Hz频率的信号的周期是以秒为单位的频率的倒数:1毫秒。在接通时间期间，取决于在治疗周期期间输送的总电荷的所希望数量，可以一次性地或许多次地施加该组脉冲。在实施例中，一个治疗周期输送大约0.2库仑或更少的电荷。在实施例中，当在接通时间期间输送不止一组脉冲时，数组脉冲的至少一些分开延迟时段。该延迟时段在数组脉冲之间可以相同或可以不同。第一所选频率的范围可以从大约150到大约10000Hz。在其他实施例中，第一所选频率具有大约150到5000Hz，优选的是大约200到5000Hz，优选的是大约250到5000Hz，优选的是大约500到5000Hz或优选的是大约1000到5000Hz的频率。在实施例中，第一所选频率是大约IOOHz或更大，以及具有大约0.01毫秒到大约0.09毫秒的脉冲宽度。在实施例中，电信号以至少部分下调神经上的活动的频率施加。在实施例中，该组脉冲具有大约0.1到20mA，优选的是大约0.1到15mA，优选的是大约0.1到10mA，优选的是大约0.1到5mA，优选的是大约6到20mA，优选的是大约10到20mA，或优选的是大约10到16mA的电流幅度。在实施例中，每个脉冲的脉冲宽度是大约0.01毫秒到大约6毫秒，优选的是大约0.01到4毫秒，优选的是大约0.01到2毫秒，优选的是大约0.01到I毫秒，优选的是大约0.01到0.2毫秒，或 优选的是大约0.01到大约0.1毫秒。虽然并不意味着限制本公开的范围，但认为，对于以150Hz或更大的频率输送的电信号，小于0.01毫秒的脉冲宽度对改变神经的活动是无效的。如上所讨论，在实施例中，电信号的参数至少部分下调神经上的活动。在实施例中，一组脉冲中的脉冲可以是单相的或双相的，或单相和双相的混合。在实施例中，一些脉冲可以是单相的，其中脉冲宽度是脉冲的简单宽度。在实施例中，一些脉冲可以是双相的，或包含更复杂波形。在这些情况下，脉冲宽度是波形从开始到结束的宽度。周期是频率的倒数。在实施例中，在接通时间期间可以一次性地或不止一次地输送第一所选频率上的该组脉冲。如果在接通时间期间不止一次地输送一组脉冲，则该组脉冲被称为信号的脉冲串。在实施例中，在数组脉冲之间可能存在延迟时段。每个脉冲串之间的延迟时段可能相同或不同。在一个实施例中，在接通时间期间输送频率为至少150Hz的不止一个脉冲串。每个脉冲串持续至少大约26毫秒，每个脉冲串分开至少大约0.3秒的延迟时段。在实施例中，治疗周期是将0.2库仑或更少的总电荷输送给神经的低电量治疗周期。在实施例中，在一个治疗周期中输送的总电荷量是大约5微库仑到大约100000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约50000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约10000微库仑，或更优选的是大约10微库仑到大约1000微库仑。在实施例中，包含频率为至少150Hz的至少一组脉冲的治疗周期输送大约5微库仑或更多的电荷。虽然并不意味着限制本公开的范围，但可以认为，如本文所述的低电荷治疗周期在节省对治疗周期供电所需的能量的同时提供至少部分下调神经活动。在实施例中，减少所需能量的数量，以便可以在本文所述的系统中采用一次电池而不是可充电电池。在实施例中，电信号进一步包含:a)以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.05微秒和小于第二所选频率的周期的脉冲宽度。在实施例中，第二所选频率不同于第一所选频率。第二所选 频率的范围可以从大约I到大约10000Hz。在其他实施例中，第二所选频率具有大约I到1000Hz，优选的是大约I到200Hz，优选的是大约I到150Hz，优选的是大约I到50Hz或优选的是大约I到IOHz的频率。在实施例中，第二所选频率是大约40Hz或更大，以及具有大约0.05微秒或更大的脉冲宽度。在实施例中，该脉冲或该组脉冲具有大约0.1到20mA，优选的是大约0.1到15mA，优选的是大约0.1到10mA，优选的是大约0.1到5mA，优选的是大约0.1到1mA，优选的是大约6到20mA，优选的是大约10到20mA，或优选的是大约10到16mA的电流幅度。在实施例中，每个脉冲的脉冲宽度是大约0.05微秒到大约0.5秒，优选的是大约0.1微秒到大约0.1秒，优选的是大约0.5微秒到大约0.05秒，或优选的是大约I微秒到0.006 秒。在实施例中，一组脉冲中的脉冲可以是单相的或双相的，或单相和双相的混合。在实施例中，一些脉冲可以是单相的，其中脉冲宽度是脉冲的简单宽度。在实施例中，一些脉冲可以是双相的，或包含更复杂波形。在这些情况下，脉冲宽度是波形从开始到结束的宽度。周期是频率的倒数。如果采用双相脉冲，则脉冲宽度是上下摇摆的宽度，这个和值小于周期。在实施例中，在接通时间期间可以一次性地或不止一次地输送第二所选频率上的该组脉冲。如果在接通时间期间不止一次地输送一组脉冲，则该组脉冲被称为信号的脉冲串。在实施例中，在数组脉冲之间可能存在延迟时段。每个脉冲串之间的延迟时段可能相同或不同。在一个实施例中，在接通时间期间输送频率小于150Hz的不止一个脉冲串。在实施例中，每个脉冲串含有大约I个到大约20个脉冲，以及持续至少大约10微秒，每个脉冲串分开至少大约2.5毫秒的延迟时段。在实施例中，治疗周期是将0.2库仑或更少的总电量输送给神经的低电荷治疗周期。在实施例中，在一个治疗周期中输送的总电量是大约5微库仑到大约100000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约50000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约10000微库仑，或更优选的是大约10微库仑到大约1000微库仑。在实施例中，包含频率小于150Hz的至少一组脉冲的治疗周期输送大约5微库仑或更多的电荷。在实施例中，以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲后面接着以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的组脉冲。在实施例中，以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲后面接着以大约1-150HZ的第二所选频率施加的该组脉冲。在其他实施例中，以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的该组脉冲后面接着以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲。在另外的其他实施例中，可以同时或相互叠加地施加组脉冲的一个或多个。在实施例中，治疗周期的接通时间是至少30秒，更优选的是大约30秒到30分钟，30秒到20分钟，30秒到10分钟，30秒到5分钟，30秒到2分钟，和30秒到I分钟。在实施例中，治疗周期具有不输送信号的断开时间。在实施例中，断开时间的时间被选成使神经活动至少部分得到恢复。在实施例中，断开时间是至少30秒，更优选的是大约30秒到30分钟，30秒到20分钟，30秒到10分钟，30秒到5分钟，30秒到2分钟，和30秒到I分钟。治疗周期可以包含一个或多个接通时间和一个或多个断开时间。在实施例中，治疗周期包括2分钟的接通时间、I分钟的断开时间、2分钟的接通时间、和5分钟的断开时间。虽然并不意味着限制本发明主题的范围，但可以认为，随着接通时间和断开时间输送的电信号使胃的容纳量最小，减少了患者的不适感，以及对神经的损害最小。在实施例中，神经调节器被配置成在一个治疗时段内提供一个或不止一个治疗周期。治疗时段的范围从大约6小时到24小时，优选的是6到18小时，6到12小时，和6到9小时。在实施例中，治疗时段是至少6小时。在图6a_c中例示了示范性治疗周期。在图6a中，治疗周期包含含有具有大约150到10000Hz的频率，以及至少0.01毫秒但小于所选频率的周期的脉冲宽度的一组脉冲的电信号。在实施例中，该电信号是具有脉冲宽度为90微秒或更大的频率为1000Hz或更大的双相信号。虽然并不意味着限制本公开的范围，但可以认为，可以将未充满整个周期的一组脉冲输送给神经，提供至少部分下调神经上的活动和节省能量，尤其当将高频信号输送给神经时。在图6b中，治疗周期包含后面接着具有大约I到150Hz的第二所选频率、具有至少0.05微秒但小于第二所选频率的周期的脉冲宽度的电信号的，包含具有大约150到10000Hz的频率以及至少0.01毫秒但 小于所选频率的周期的脉冲宽度的电信号。在实施例中，该电信号是频率为1000Hz或更大、具有脉冲宽度为90微秒或更大的双相信号，以及第二所选频率的信号是频率为至少40Hz、具有脉冲宽度为至少0.05微秒的双相脉冲。在图6c中，治疗周期包含含有具有大约150到10000Hz的频率，以及至少0.01毫秒但小于所选频率的周期的脉冲宽度的多组脉冲的电信号。每组脉冲在大约26毫秒或更长的时间内输送，每组脉冲之间的延迟时段是0.3秒或更长。本图例示的治疗周期示出了后面接着延迟时段的信号的脉冲串。在实施例中，治疗周期包含含有如下的电信号:a)具有大约150Hz或更大的频率的一组脉冲；以及b)在治疗周期期间输送给神经大约5微库仑到大约200000微库仑的总电荷量。虽然并不意味着限制本发明的范围，但可以认为，在治疗周期期间输送低电荷量在节能的同时提供了有效的治疗。在实施例中，以至少部分下调神经上的活动的频率施加电信号。在治疗周期的接通时间期间输送的总电荷量可以根据脉冲宽度、电流幅度、频率和信号的总接通时间来确定和通过如下方程相联系:每周期总电荷=(电流幅度)X (脉冲宽度)X (频率)X (周期时间)。对于双相脉冲，将这个方程除以2。在实施例中，在一个治疗周期中输送的总电荷量是大约10微库仑到大约200000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约100000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约50000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约10000微库仑，或更优选的是大约10微库仑到大约1000微库仑。在一些实施例中，治疗周期进一步包含具有小于150Hz的第二所选频率、和至少30秒的接通时间的一个或多个电信号。在实施例中，大约150Hz或更大的频率不同于第二所选频率。在接通时间期间，将大约150Hz或更大的频率的信号和第二所选频率的信号两者输送给神经。在实施例中，将具有大约150Hz或更大的频率的信号称为高频信号，将第二所选频率的信号称为低频信号。在一些实施例中，电信号的大约150Hz或更大的频率的范围从大约150到10000Hz，大约200到8000Hz，或大约250到5000Hz。在一些实施例中，电信号的大约150Hz或更大的频率是大约500到1000Hz。在一些实施例中，一个或多个第二所选频率电信号是大约0.5到199Hz，I到150Hz，或10到IOOHz。在一些实施例中，电信号的第二所选频率是大约10到50Hz。在一些实施例中，用数字将处在低频上的附加信号编号，例如，第三所选信号，第四所选信号等。虽然并不意味着限制本公开的范围，但可以认为，高频信号和低频信号的组合提供至少部分下调了神经上的活动。在实施例中，具有大约150Hz或更大的频率的信号包含200Hz或更大的频率，以及包括脉冲宽度为大约0.06到3000毫秒，大约25到300毫秒，或大约0.06到100毫秒的多个电荷脉冲。在实施例中，第二所选频率电信号可以包括脉冲宽度为大约0.025到25微秒或大约0.05到大约0.5微秒的多个电荷脉冲。在实施例中，低频信号包含I到20个脉冲的包，每个脉冲具有500纳秒或更小的脉冲宽度。在实施例中，具有大约150Hz或更大的频率的信号可以包含200Hz或更大的频率，和具有大约I到20mA，大约I到6mA，或大约I到3mA的电流幅度。在实施例中，具有大约150Hz或更大的频率的信号包含200Hz或更大的频率、和60微秒或更大的脉冲宽度。在实施例中，第二所选频率信号具有小于200Hz的频率和具有ImA或更小的电流幅度。在实施例中， 第二所选频率信号包含小于200Hz的频率、和大约100到500纳秒的脉冲宽度。在实施例中，第三所选频率信号包含小于200Hz的频率、和50到500纳秒的脉冲宽度。在实施例中，每个信号都包含大约I到20个脉冲。在实施例中，每个信号的电压可以不同。在具有大约150Hz或更大的频率的信号的实施例中，电压是大约I到24伏。在实施例中，第二所选频率信号具有大约I到15伏，或5到15伏的电压。在实施例中，第二所选频率信号具有大约0.1到大约2伏，或0.2到I伏的电压。在实施例中，治疗周期包含与具有大约150Hz或更大的频率的信号同时，在其之前，在其之后，或在其前后输送的一个或多个附加所选频率电信号。在实施例中，第二所选频率信号、第三所选频率信号、和具有大约150Hz或更大的频率的信号可以在治疗周期的接通时间期间同时输送，每个信号具有不同于其他信号的至少一个参数。在实施例中，在接通时间期间可以首先施加第二所选频率信号，接着具有大约150Hz或更大的频率的信号，再接着第三所选频率信号。在实施例中，启动和在整个接通时间内施加第二和第三所选频率信号，在第二和第三所选频率信号被启动之后输送具有大约150Hz或更大的频率的信号。在实施例中，可以首先施加第三所选频率信号，并使其与具有大约150Hz或更大的频率的信号重叠，然后在接通时间期间使第二所选频率信号连续与第三所选频率信号协作。在实施例中，可以首先施加第二所选频率信号，并使其与具有大约150Hz或更大的频率的信号重叠，然后在接通时间期间施加第三所选频率信号。在实施例中，在整个接通时间内施加第二和第三所选频率信号，并在接通时间期间一次性输送高频信号。在实施例中，治疗周期的接通时间的范围可以从I秒到30分钟或更长，从30秒到5分钟，从30秒到10分钟，或从I秒到2分钟。接通时间可选地可以包括大约2到60秒的斜升和斜降时间。治疗周期中的电信号的断开时间被选成使神经活动至少部分得到恢复。在实施例中，断开时间可以被选成从大约30秒到大约20分钟，从I分钟到10分钟，或从I分钟到5分钟。可植入部件可以配置成为治疗时段生成治疗周期。治疗周期可以是连续的或断续的。在一些情况下，治疗时段至少6个小时。在实施例中，治疗时段从30分钟到24小时，从30分钟到大约12小时，从30分钟到9小时，从30分钟到8小时，或从30分钟到6小时。在实施例中，治疗周期包含没有断开时间的30分钟连续电信号治疗接通时间。在一些实施例中，可以将治疗时段与吃饭前后的时段相联系。D.方法 本公开提供了制造系统的方法，其包含:提供配置成植入和放置在迷走神经上的至少一个电极，该电极还被配置成一旦将治疗周期应用于电极，就对迷走神经施以治疗；提供放置在患者体内皮肤层下面的可植入部件，该可植入部件与植入天线和电极耦合；以及将可植入部件配置成生成治疗周期并将治疗周期发送给电极。在其他实施例中，该方法进一步包含提供放置在皮肤层上面和适用于通过射频通信跨过皮肤层与植入天线通信的外部充电器。在一些实施例中，该外部充电器包括多个可选操作模块，每个操作模块与可供用户选择的不同操作组相联系。在实施例中，该方法进一步包含将外部充电器配置成与第一外部天线耦合和经由第一外部天线和植入天线将治疗指令发送给可植入部件；提供外部编程器；以及将外部编程器配置成a)经由第二端口可通信地与外部充电器耦合，和b)向外部部件提供包含每个治疗周期的参数的治疗指令。在实施例中，治疗周期参数如本文在C部分中所述。在实施例中，该参数包含高频和低频信号、具有接通时段和断开时段的电信号，该断开时段被选成使神经功能部分得到恢复。在其他实施例中，本公开提供了为受治者体内的可植入设备选择治疗周期的参数的方法。其包含:a)选择应用于迷走神经的治疗周期的参数，其中该治疗周期包含含有如下的电信号:i)以大约150-10000HZ的第一所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度；b)将所选参数传送给包含权利要求1的系统的可植入设备；以及c)确定在一个时段上输送的实际治疗量，和调整治疗时段的长度以便实现提供至少6个小时的治疗，或调整治疗周期的参数或治疗时段的长度或两者，以便增加超重减少量，影响受治者的血压和/或糖尿病。在实施例中，该方法进一步包含选择包含如下的电信号的参数:a)以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.05微秒和小于第二所选频率的周期的脉冲宽度。上面针对第一所选频率和第二所选频率的电信号所述的任何参数都可应用于这些方法，如有必要，可以被选成和修改成增加超重减少量，影响血压和/或糖尿病。如本文使用的术语“超重减少(EWL)”按如下确定。通过测量每个受治者的身高，然后针对那个受治者确定导致25.0的BMI的体重来计算理想体重，即，理想体重(kg)=25X身高2 (m)0 EWL通过将体重减少除以超重体重[(总体重)-(理想体重)]再乘以100来计算。因此EWL%=(体重减少(kg) /超重体重(kg)) X 100。在实施例中，如果超重减少量小于5%，则调整参数和/或治疗时段，以便使超重减少提高到至少10%。参数和/或治疗时段可以一次性地或不止一次地调整，以便达到至少10%的超重减少。在实施例中，该方法进一步包含根据像至少25或更大的身体质量指数那样受治者的初始身体质量指数选择治疗周期的参数。在其他实施例中，提供了这样为受治者体内的可植入设备选择治疗周期的参数的方法，其包含:选择应用于迷走神经以便影响受治者的血压和/或糖尿病的治疗周期的参数，其中该参数包含具有200Hz或更大的第一所选频率的电信号、和具有小于200Hz的第二所选频率，具有至少30秒的接通时间，和具有使神经活动至少部分得到恢复的断开时间的电信号；使用上述的系统将所选参数传送给可植入设备；以及确定在一个时段上输送的实际治疗量，和调整治疗时段以便实现输送至少6个小时的治疗，或调整治疗周期的参数，或两者，以便影响受治者的血压和/或糖尿病。在进一步的实施例中，该方法进一步包含根据像至少140mmHg的收缩血压或90mmHg的舒张血压那样受治者的初始血压选择治疗周期的参数。在实施例中，如果收缩血压的变化量小于5mmHg，则调整参数和/或治疗周期，以便使血压降低至少lOmmHg。参数和/或治疗周期可以一次性地或不止一次地调整，以便达到至少130mmHg的收缩血压。在另一个实施例中，该方法进一步包含根据治疗糖尿病的需要选择治疗周期的参数。得了 II型糖尿病的患者具有126mg/dl或更大的空腹血糖；200mg/dl或更大的口服葡萄糖耐量；和/或6.5%或更大的HbAlC%。在一些情况下，HbAlC百分比是6_7%，7-8%, 8-9%,9-10%以及大于10%。在实施例中，如果HbAlC%的变化量小于0.5%，则调整参数和/或治疗周期，以便使ffiAlC%降低至少1%。参数和/或治疗周期可以一次性地或不止一次地调整，以便达到至少7%的HbAlC%。本公开的另一个方面提供了在受治者体内治疗胃肠失调和/或与超重有关的状况的方法，其包含:将电极应用于处在心脏的迷走神经分布下面的地点上的迷走神经；将治疗周期应用于迷走神经，其中每个治疗周期包含具有至少150Hz的第一所选频率的高频电信号、具有小于150Hz的第二所选频率的低频电信号、至少30秒的接通时段、和断开时段，其中断开时段被选成使神经活动至少部分得到恢复。本公开的另一个方面提供了在受治者体内治疗胃肠失调和/或与超重有关的状况的方法，其包含:将电极应用于处在心脏的迷走神经分布下面的地点上的迷走神经；将治疗周期应用于迷走神经，其中治疗周期包含输送电信号的接通时间，该电信号包含:a)以大约150-10000Hz的第一所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度。在实施例中，该方法可以牵涉到输送具有如本文在C部分中所述的参数的组合的一个或多个治疗周期。在实施例中，该方法进一步包含以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.05微秒和小于第 二所选频率的周期的脉冲宽度。在实施例中，第一所选频率具有至少1000Hz的频率，第二所选频率具有至少40Hz的频率。在其他实施例中，低频信号在高频信号之前和/或在高频信号之后。
本公开的另一个方面提供了在受治者体内治疗胃肠失调和/或与超重有关的状况的方法，其包含:将电极应用于处在心脏的迷走神经分布下面的地点上的迷走神经；将治疗周期应用于迷走神经，其中治疗周期包含输送电信号的接通时间，该电信号包含:a)具有大约150Hz或更大的频率的一组脉冲；以及b)在治疗周期期间输送给神经大约5微库仑到大约200000微库仑的总电荷量。在本文所述的方法的实施例中，将一个或多个电信号施加于迷走神经。如上所述的神经调节器被用于调节信号的施加。信号的特征包括信号的频率、信号的地点、和信号的施给周期。信号特征被选成提高饱腹感，调节肠道蠕动和消化速度、和/或信号中断之后神经活动的部分恢复，以及使胃的容纳量最小。电信号的参数包括如本文在C部分中所述的那些。识别内源性迷走神经活动的恢复(和识别受治者之间的明显差异性)使治疗和装置在控制方面得到改进以及在治疗选项方面得到改进。可以预计，存在明显的患者与患者差异性。例如，一些患者对电信号的响应可能没有如例示的那么剧烈。其他患者可能经历比所例示的更陡或更浅的恢复斜率。此外，一些受治者身上的迷走神经活动在朝着基线活动增加之前可能以较低水平保持平稳。迷走神经活动可以以任意多种方式测量。例如，单位时间产生的胰腺外分泌物的数量是这样活动的间接测量结果，或者可以在高血压患者身上测量对血压的影响。此外，可以通过监视迷走神经上或附近的电极直接测量活动。这样的活动也可以定性确定(例如，通过患者的臃肿感和肠胃蠕动的常态)。I)信号施加的地点可以将电极放置在迷走神经上或附近的许多不同位置和地点上。在一些实施例中，电极被放置成将信号施加于迷走神经的分支或主干。在其他实施例中，电极被放置成将信号施加于前部主干、后部主干或两者。电极也可以被放置成将信号施加于像食管或胃那样在迷走神经附近的器官。在一些实施例中，电极被放置成将电信号施加于在受治者的隔膜附近或远离受治者的隔膜的地点上的迷走神经。在其他实施例中，可以单独，或与迷走神经的上调或至少部分 下调结合地使用其他神经(例如，内脏，或腹腔神经)的上调，或至少部分下调。例如，图2例示了电极的位置。参照图2，基线迷走神经活动通过附近迷走神经片段VNP的实线例示出来。迷走神经的其余部分和肠神经系统用较细线示出，以例示紧张性的下调。胰腺-胆囊输出(以及由此产生的反馈)也减少了。在图2中，电极被显示成在迷走神经上比GI道神经分布(例如，正好在隔膜的下面)高，可以将唯一电极放置得较低(例如，正好在胰腺/胆囊支配VN5附近)。在其他实施例中，提供了在隔膜上面或下面的食管E的区域中将电极放置在迷走神经上或附近的可替代设计。可以将两个成对电极与脉冲发生器连接以便双极起搏。在其他实施例中，将迷走神经VN的一部分与食管E切开。将一个电极放置在神经VN与食管E之间。将电极放置成覆盖神经相对电极的一侧上的迷走神经VN并使电极轴向对齐(即，相互直接跨过)。为了易于例示起见而未示出，电极可以由围绕神经VN的共同载体(例如，PTFE或硅酮套箍)承载。2005年6月16日公开的US2005/0131485描述了电极的其他可能位置，特此通过引用并入该专利公开文本。虽然上述电极的任何一种都可以是扁平金属片(例如，钼)，但可以针对各种用途来配置电极。在一个实施例中，由贴片承载电极。在其他实施例中，将电极分割成两者都与共同引线连接和两者都与共同贴片连接的两个部分。柔性贴片使电极的一些部分的关节可以减轻神经VN上的应力。2)治疗周期参数上面在C部分中描述了可用本文所述的方法中的治疗周期参数。这样的参数可以取决于患者与减肥、糖尿病或高血压有关的需要或进展地加以调整或修改。在实施例中，可植入部件被配置成输送一个或多个治疗周期。每个治疗周期包括向神经输送具有一组参数的一个或多个电信号。在实施例中，治疗周期包含含有以大约150-10000HZ的第一所选频率施加的一组脉冲的电信号，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度。所选频率的周期是以秒为单位的频率的倒数。例如，一个脉冲的IOOOHz频率的信号的周期是以秒为单位的频率的倒数:1毫秒。在接通时间期间，取决于在治疗周期期间输送的总电荷的希望量，可以一次性地或许多次地施加该组脉冲。在实施例中，一个治疗周期输送大约0.2库仑或更少的电荷。在实施例中，当在接通时间期间输送不止一组脉冲时，数组脉冲的至少一些分开延迟时段。该延迟时段在数组脉冲之间可以相同或可以不同。第一所选频率的范围可以从大约150到大约10000Hz。在其他实施例中，第一所选频率具有大约150到5000Hz，优选的是大约200到5000Hz，优选的是大约250到5000Hz，优选的是大约500到5000Hz或优选的是大约1000到5000Hz的频率。在实施例中，第一所选频率是大约IOOOHz或更大，以及具有大约0.01毫秒到大约0.09毫秒的脉冲宽度。在实施例中，电信号以至少部分下调神经上的活动的频率施加。在实施例中，该组脉冲具有 大约0.1到20mA，优选的是大约0.1到15mA，优选的是大约0.1到10mA，优选的是大约0.1到5mA，优选的是大约6到20mA，优选的是大约10到20mA，或优选的是大约10到16mA的电流幅度。在实施例中，每个脉冲的脉冲宽度是大约0.01毫秒到大约6毫秒，优选的是大约0.01到4毫秒，优选的是大约0.01到2毫秒，优选的是大约0.01到I毫秒，优选的是大约0.01到0.2毫秒，或优选的是大约0.01到大约0.1毫秒。虽然并不意味着限制本公开的范围，但可以认为，对于以150Hz或更大的频率输送的电信号，小于0.01毫秒的脉冲宽度对改变神经的活动是无效的。如上所讨论，在实施例中，电信号的参数至少部分下调神经上的活动。在实施例中，一组脉冲中的脉冲可以是单相的或双相的，或单相和双相的混合，或一些其他复杂波形。在实施例中，在接通时间期间可以一次性地或不止一次地输送第一所选频率上的该组脉冲。如果在接通时间期间不止一次地输送一组脉冲，则该组脉冲被称为信号的脉冲串。在实施例中，在数组脉冲之间可能存在延迟时段。每个脉冲串之间的延迟时段可能相同或不同。在一个实施例中，在接通时间期间输送频率为至少150Hz的脉冲的不止一个脉冲串。每个脉冲串持续至少大约26毫秒，每个脉冲串分开至少大约0.3秒的延迟时段。在实施例中，治疗周期是将0.2库仑或更少的总电荷量输送给神经的低电荷治疗周期。在实施例中，在一个治疗周期中输送的总电荷量是大约5微库仑到大约100000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约5000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约10000微库仑，或更优选的是大约10微库仑到大约1000微库仑。在实施例中，包含频率为至少150Hz的至少一组脉冲的治疗周期输送大约5微库仑或更多的电荷。虽然并不意味着限制本公开的范围，但可以认为，如本文所述的低电荷治疗周期在节省对治疗周期供电所需的能量的同时提供至少部分下调神经活动。在实施例中，减少所需能量的数量，以便可以在本文所述的系统中采用一次电池而不是可充电电池。在实施例中，电信号进一步包含:a)以大约1-1OOOOHz的第二所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.05微秒和小于第二所选频率的周期的脉冲宽度。在实施例中，第二所选频率不同于第一所选频率。第二所选频率的范围可以从大约I到大约10000Hz。在其他实施例中，第二所选频率具有大约I到1000Hz，优选的是大约I到200Hz，优选的是大约I到150Hz，优选的是大约I到50Hz或优选的是大约I到IOHz的频率。在实施例中，第二所选频率是大约40Hz或更大，以及具有大约0.05微秒或更大的脉冲宽度。在实施例中，该脉冲或该组脉冲具有大约0.1到20mA，优选的是大约0.1到15mA，优选的是大约0.1到10mA，优选的是大约0.1到5mA，优选的是大约0.1到1mA，优选的是大约6到20mA，优选的是大约10到20mA，或优选的是大约10到16mA的电流幅度。

在实施例中，每个脉冲的脉冲宽度是大约0.05微秒到大约0.5秒，优选的是大约0.1微秒到大约0.1秒，优选的是大约0.5微秒到大约0.05秒，或优选的是大约I微秒到
0.006 秒。 在实施例中，一组脉冲中的脉冲可以是单相的或双相的，或单相和双相的混合，或一些其他复杂波形。在实施例中，在接通时间期间可以一次性地或不止一次地输送第二所选频率的该组脉冲。如果在接通时间期间不止一次地输送一组脉冲，则该组脉冲被称为信号的脉冲串。在实施例中，在数组脉冲之间可能存在延迟时段。每个脉冲串之间的延迟时段可能相同或不同。在一个实施例中，在接通时间期间输送频率小于150Hz的脉冲的不止一个脉冲串。在实施例中，每个脉冲串含有大约I个到大约20个脉冲，以及持续至少大约10微秒，每个脉冲串分开至少2.5毫秒的延迟时段。在实施例中，治疗周期是将0.2库仑或更少的总电荷量输送给神经的低电荷治疗周期。在实施例中，在一个治疗周期中输送的总电荷量是大约5微库仑到大约100000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约50000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约10000微库仑，或更优选的是大约10微库仑到大约1000微库仑。在实施例中，包含频率小于150Hz的至少一组脉冲的治疗周期输送大约5微库仑或更多的电荷。在实施例中，以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲后面接着以大约1-1OOOOHz的第二所选频率施加的该组脉冲。在其他实施例中，以大约1-1OOOOHz的第二所选频率施加的该组脉冲后面接着以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲。在另外的其他实施例中，可以同时或相互叠加地施加该组脉冲的一个或多个。在实施例中，治疗周期的接通时间是至少30秒，更优选的是大约30秒到30分钟，30秒到20分钟，30秒到10分钟，30秒到5分钟，30秒到2分钟，和30秒到I分钟。在实施例中，治疗周期具有不输送信号的断开时间。在实施例中，断开时间的时间被选成使神经活动至少部分得到恢复。在实施例中，断开时间是至少30秒，更优选的是大约30秒到30分钟，30秒到20分钟，30秒到10分钟，30秒到5分钟，30秒到2分钟，和30秒到I分钟。治疗周期可以包含一个或多个接通时间和一个或多个断开时间。在实施例中，治疗周期包括2分钟的接通时间、I分钟的断开时间、2分钟的接通时间、和5分钟的断开时间。虽然并不意味着限制本发明主题的范围，但可以认为，随着接通时间和断开时间输送的电信号使胃的容纳量最小，减少了患者的不适感，以及对神经的损害最小。在实施例中，神经调节器被配置成在一个治疗时段内输送一个或不止一个治疗周期。治疗时段的范围从大约6小时到24小时，优选的是6到18小时，6到12小时，和6到9小时。在实施例中，治疗时段是至少6小时。在实施例中，治疗周期包含含有如下的电信号:a)具有大约150Hz或更大的频率的一组脉冲；以及b)在治疗周期期间输送给神经大约5微库仑到大约200000微库仑的总电荷量。虽然并不意味着限制本发明的范围，但可以认为，在治疗周期期间输送低电荷量在节能的同时提供了有效的治疗。在实施例中，以至少部分下调神经上的活动的频率施加电信号。在治疗周期的接通时间期间输送的总电荷量可以根据脉冲宽度、电流幅度、频率和信号的总接通时间来确定和通过如下方程相联系:每周期总电荷量=(电流幅度)X (脉冲宽度)X (频率)X (周期时间)。(对于双相脉冲，将总电荷以系数2减少)在实施例中，在一个治疗周期中输送的总电荷量是大约10微库仑到大约100000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约50000微库仑，更优选的是大约10微库仑到大约10000微库仑，或更优选的是大约10微库仑到大约1000微库仑。在一些实施例中，治疗周期进一步包含具有小于150Hz的第二所选频率的一个或多个电信号和至少30秒的接通时间。在实施例中，大约150Hz或更大的频率不同于第二所选频率。在接通时间期间，将大约150Hz或更大的频率的信号和第二所选频率的信号两者输送给神经。在实施例中，将具有大约150Hz或更大的频率的信号称为高频信号，将第二所选频率的信号称为低频信号。在一些实施例中，电信号的大约150Hz或更大的频率的范围从大约150到10000Hz，大约200到8000Hz，或大约500到5000Hz。在一些实施例中，电信号的大约150Hz或更大的频率是大约500到1000Hz。在实施例中，具有大约150Hz或更大的频率的信号包含200Hz或更大的频率，以及包括脉冲宽度为大约0.06到3000毫秒，大约25到300毫秒，或大约0.06到100毫秒的多个电荷脉冲。在实施例中，具有大约150Hz或更大的频率的信号可以包含200Hz或更大的频率，和具有大约I到20mA，大约I到6mA，或大约I到3mA的电流幅度。在实施例中，具有大约150Hz或更大的频率的信号包含200Hz或更大的频率、和60微秒或更大的脉冲宽度。在一些实施例中，一个或多个第二所选频率电信号是大约0.5到199Hz，I到150Hz，或10到IOOHz。在一些实 施例中，电信号的第二所选频率是大约10到50Hz。在实施例中，第二所选频率电信号可以包括脉冲宽度为大约0.025到25微秒或大约0.05到大约0.5微秒的多个电荷脉冲。在实施例中，低频信号包含I到20个脉冲的包，每个脉冲具有500纳秒或更小的脉冲宽度。在实施例中，第二所选频率信号具有小于200Hz的频率和具有ImA或更小的电流幅度。在实施例中，第二所选频率信号包含小于200Hz的频率、和大约100到500纳秒的脉冲宽度。在实施例中，第三所选频率信号包含小于200Hz的频率、和50到500纳秒的脉冲宽度。在实施例中，每个信号的电压可以不同。在具有大约150Hz或更大的频率的信号的实施例中，电压是大约I到24伏。在实施例中，第二所选频率信号具有大约I到15伏，或5到15伏的电压。在实施例中，第二所选频率信号具有大约0.1到大约2伏，或0.2到I伏的电压。在一些实施例中，用数字将处在低频上的附加信号编号，例如，第三所选信号，第四所选信号等。虽然并不意味着限制本公开的范围，但可以认为，高频信号和低频信号的组合提供至少部分下调了神经上的活动。 在实施例中，治疗周期包含与具有大约150Hz或更大的频率的信号同时，在其之前，在其之后，或在其前后输送的一个或多个附加所选频率电信号。在实施例中，第二所选频率信号、第三所选频率信号、和具有大约150Hz或更大的频率的信号可以在治疗周期的接通时间期间同时输送，每个信号具有不同于其他信号的至少一个参数。在实施例中，在接通时间期间可以首先施加第二所选频率信号，接着具有大约150Hz或更大的频率的信号，再接着第三所选频率信号。在实施例中，启动和在整个接通时间内施加第二和第三所选频率信号，在第二和第三所选频率信号被启动之后输送具有大约150Hz或更大的频率的信号。在实施例中，可以首先施加第三所选频率信号，并使其与具有大约150Hz或更大的频率的信号重叠，然后在接通时间期间使第二所选频率信号连续与第三所选频率信号协作。在实施例中，可以首先施加第二所选频率信号，并使其与具有大约150Hz或更大的频率的信号重叠，然后在接通时间期间施加第三所选频率信号。在实施例中，在整个接通时间内施加第二和第三所选频率信号，并在接通时间期间一次性输送高频信号。在实施例中，治疗周期的接通时间的范围可以从I秒到30分钟或更长，从30秒到5分钟，从30秒到10分钟，或从I秒到2分钟。接通时间可选地可以包括大约2到60秒的斜升和斜降时间。治疗周期中的电信号的断开时间被选成使神经活动至少部分得到恢复。在实施例中，断开时间可以被选成从大约30秒到大约20分钟，从I分钟到10分钟，或从I分钟到5分钟。可植入部件可以配置成为治疗时段生成治疗周期。治疗周期可以是连续的或断续的。在一些情况下，治疗时段至少6个小时。在实施例中，治疗时段从30分钟到24小时，从30分钟到大约12小时，从30分钟到9小时，从30分钟到8小时，或从30分钟到6小时。在实施例中，治疗周期包含没有断开时间的30分钟连续电信号治疗接通时间。在实施例中，外部编程器被配置成提供每个治疗时段包括多个治疗周期的治疗指令。该外部编程器还可以提供每天或每周的一个或不止一个治疗时段。在一些实施例中，可以将治疗时段与吃饭前后的时段相联系。通常，患者只有在醒着的时候使用设备。治疗提供的时间可以由临床医生编程到设备中(例如，上午7:00自动打开，下午9:00自动关闭)。在RF供电型的神经调节器中，设备的使用受患者控制。例如，患者可以选择不戴外部天线。当接收天线通过穿过患者皮肤的射频(RF)耦合与外部天线耦合时，设备通过注意时间跟踪使用。改变平均迷走神经活动的灵活性给予主治医生在治疗患者时以很大的自主权。例如，在治疗肥胖症时，可以利用短“断开”时间施加电信号，以便尽可能迅速地降低体重。可以依照随时间发生的体重减少改变参数。该系统提供有关患者实际使用和治疗提供时间的数据，这样的数据可以用于修改治疗周期的参数。例如，最初当患者有较多的体重要减时，可以使治疗周期的个数很大，一旦达到减肥目标，就可以将治疗周期的个数向下调整成维持模式。如果患者超过减肥目标地继续减肥，则可以中断治疗一段时间。如果患者因蠕动障碍而感到不适，则可以增加“断开”时段的持续时间，以提高患者的舒适度。此外，酶生成的减少也可以导致脂肪吸收的减少使粪便中的脂肪随之增加。可以将接通和断开持续时间调整成达到可容忍的大便(例如，避免过度脂肪腹泻)。本发明提供的控制可以用于防止肠神经系统控制承担(assumption of control),因为不像在外科和永久迷走神经切断术的情况下那样，迷走神经活动未完全中断。虽然患者减肥量和舒适度可能都足够，但作为为接通时间和断开时间的持续时间确定适当参数的反馈，应该开发出更客观的测试。例如，可以调整接通时间和断开时间的持续时间以便使酶生成和营养物质消化达到所希望水平。在对肥胖药物治疗的一个例子中，奥利司他(orlistat)阻止脂肪酶的作用。脂肪酶是脂肪消化酶。作为这种脂肪酶减少的后果，使粪便的脂肪含量增加。一般认为希望调节药物摄入以便粪便脂肪不超过消化脂肪的30%。类似地，可以调节接通和断开时间的持续时间以便取得相同结果。可以根据每个患者测量和应用这样的测试，或根据患者的统计取样进行这样的测试并应用于一般患者人群。在实施例中，可以根据像至少HOmmHg的收缩血压或90mmHg的舒张血压那样受治者的初始血压选择治疗周期的参数。在实施例中，如果收缩血压的变化量小于5mmHg,则调整参数和/或治疗周期，以便使血压降低至少lOmmHg。参数和/或治疗周期可以一次性地或不止一次地调整，以便达到至少130mmHg的收缩血压。在另一个实施例中，可以根据患者选择治疗周期的参数。得了 II型糖尿病的患者具有126mg/dl或更大的空腹血糖；200mg/dl或更大的口服葡萄糖耐量；和/或6.5%或更大的HbAlC%。在一些情况下，HbAlC百分比是6-7%，7-8%，8-9%，9-10%以及大于10%。在实施例中，如果HbAlC%的变化量小于0.5%，则调整参数和/或治疗周期，以便使HbAlC%降低至少1%。参数和/或治 疗周期可以一次性地或不止一次地调整，以便达到至少7%的HbAlC%。在一些实施例中，作为确定如何调节接通和断开时间的持续时间的方式，将感测电极SE加入系统中以便监视迷走神经活动。虽然感测电极可以是附加电极，但应该懂得，单个电极可以执行两种功能。如图3所示，可以将感测和治疗电极与神经调节器连接。当感测电极SE产生代表目标最大迷走神经活动或紧张性(tone)(例如，基线的50%)的信号时，带有接收来自感测电极的信号的附加功能的神经调节器利用信号对电极供能。如针对神经调节器104所述，可以针对接通持续时间和断开持续时间的参数以及启动治疗周期的目标，远程编程带有接收来自感测电极的信号的附加功能的神经调节器。本文所述的装置和方法使用迷走神经的恢复控制迷走神经活动的下调程度。这给予了医生控制患者的治疗使治疗效果最大而使患者不适感最小的能力。因此，本发明的迷走神经调节可以用于治疗与超重有关的其他状况。3)组合方法本公开提供了治疗与超重有关的状况的方法，其包括对受治者施给包含影响减月巴、血压、和/或血糖的药剂的混合物。在一些实施例中，该药剂将增加支出的能量和/或减少消耗的能量。已知影响减肥的药剂具有某些特征，例如，一些药剂提高饱腹感，其他药剂降低食欲(厌食)，其他药剂阻止脂肪或其他营养物质的吸收，其他药剂抑制消化脂肪的酶，一些药剂是产热的，以及一些药剂具有组合效果。影响减肥的药剂可以根据施加信号下调迷走神经的迷走神经活动的补充治疗的能力来选择。FDA已批准治疗肥胖的药物包括可长期使用的西布曲明(sibutramine)和奥利司他、和可短期使用的芬特明(phentermine)。但是,与这些药物的施给有关的超重减少与仅仅由节食和锻炼引起的减量相比被限制为最多约10%。如本文所述，选择可以与施加信号调节迷走神经上的神经活动有互补或协同作用的药剂。协同或互补效果可以通过确定与单独一种或两种治疗相比患者在超重减少方面是否增加了来确定。在一些实施例中，可以选择作用在不同位置(例如，下丘脑或垂体)上或通过不同路径起作用的药剂用在本文所述的方法中。互补治疗的药剂是包括影响受治者的超重的不同作用机制的那些药剂。也可能或另外可能选择施给在防止过量使用药剂的推荐剂量上可能有非所希望副作用，或防止患者依从性的药剂。另外，超重还有高血压、心脏疾病、肝脏疾病、或肾脏疾病的患者可以由于不良的副作用而无法忍受以推荐剂量使用一种或多种药剂的治疗。有非所希望副作用的药剂包括已经证明对血压有不良作用以及与心脏瓣膜病有关的芬氟拉明(fenfluramine)和右芬氟拉明(dexfenfIuramine)。像安非他酮(bupropion)那样的其他药物可以引起癫痫发作。像奥利司他那样抑制脂肪吸收的药物可以引起腹泻、软油性大便、和肠胃胀气。其他药物可能引起像焦虑、认知障碍、抑郁症和/或神经紧张那样的中枢神经系统症状。将施给具有非所希望副作用的药剂与调节迷走神经上的神经活动相结合可以为以较低剂量施给药剂以便使副作用最小创造条件。另外，可以选择当由于如上所述的神经下调，胃排空的延迟使吸收减慢时改变药代动力学的药物。在其他实施例中，可以将推荐剂量降低到具有较小不良副作用的 数量。在一些实施例中，可以增大治疗窗口。在一些实施例中，可以以较低剂量将用于短期使用的药物用于长期使用。例如，可以将像每剂20mg的利莫那班(rimonabant)那样的药物降低到5mg,这对于减肥仍然有效。在实施例中，预计可能能够将推荐剂量降低至少25%。在其他实施例中，可以将剂量降低推荐剂量的至少25%或更大的任何百分比。在一些实施例中，将剂量降低推荐剂量的至少25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95 或 100%。像胃饥饿素、胃饥饿素受体激动剂、胃饥饿素拮抗剂、瘦素受体激动剂、瘦素拮抗齐U、睫状神经营养因子(CNTF)、CNTF类似物、胰淀素、和胰淀素类似物那样，影响下丘脑或神经内分泌功能的药剂可能补充对迷走神经的作用。另外，提高饱腹感和降低食欲以及作用于大脑中的神经递质的药剂可能补充神经下调对迷走神经的作用。这样的药剂包括神经递质释放剂、血清素摄取抑制剂、降肾上腺素、和多巴胺。这些药剂包括西布曲明、芬氟拉明、芬特明、右芬氟拉明、氟西汀(fluoxetine)和安非他酮。产热的药剂增加了患者的能量支出，并且对调节迷走神经的神经活动有互补效果。这些药剂包括，例如，西布曲明、瘦素、瘦素受体激动剂、瘦素类似物、CNTFjP CNTF类似物。抑制食欲和提高饱腹感的药剂包括包含GLP-1、PYY、CKK、和调酸素的肠促胰岛素。在本公开的方法中，可以施给厌食剂。几种厌食剂是本领域的普通技术人员所熟知的。这些厌食剂包括芬特明、芬氟拉明、右芬氟拉明、内源性大麻素受体拮抗剂、胃饥饿素拮抗剂、食欲素拮抗剂、生长素抑制素受体激动剂、GLP-1、PYY、和胆囊收缩素激动剂。内源性大麻素受体拮抗剂是已知的，包括利莫那班(rimonabant)。芬特明已被批准用于短期肥胖治疗。产热剂是有吸引力的，因为它们增加了受治者的能量支出。例如，瘦素通过作用于交感神经系统可以减少热量摄入和增加能量支出。具有产热特征的其他药剂包括西布曲明、瘦素、瘦素受体激动剂、瘦素类似物、睫状神经营养因子(CNTF)和CNTF类似物。阿索开(Axokine)是已知能促进减肥的CNTF类似物。西布曲明已被批准用于长期肥胖治疗。抑制脂肪吸收的药剂更有可能具有与调节迷走神经的神经活动相似的效果而不是互补效果。尽管抑制脂肪吸收的药剂的作用可以与下调迷走神经活动不互补，但它们具有促进患者依从性缺失的非所希望副作用。这样的副作用包括腹泻、肠胃胀气、和便溏。一些药剂抑制分解消化食物中的脂肪的脂肪酶的作用。抑制脂肪吸收的药剂包括奥利司他或油脂抑制剂。奥利司他已被批准用于长期肥胖治疗。通过像下丘脑或神经内分泌路径那样的CNS路径提高饱腹感的药剂将具有与由通过调节迷走神经上的神经活动的治疗引起的那些互补的效果。提高饱腹感的药剂包括生长素抑制素受体激动剂、GLP- 1激动剂、GLP-1变种、肽类PYY、POMC激动剂、神经肽Y抑制齐U、托吡酯、得理多、安非他酮、纳曲酮、唑尼沙胺、胰淀素、胰淀素类似物、和调酸素。普兰林肽是已经在临床试验中证明对减肥有效的胰淀素类似物。毒蜥外泌肽-4是强有力的和持久GLP-1类似物和GLP-1的激动剂。利拉鲁肽也是GLP-1的长效类似物。PYY的施给提高了阿黑皮素原活性，并已经证明导致食物消费量下降。调酸素抑制食欲和食物摄入。像GLP-1、胃饥饿素、和瘦素那样的多肽序列是本领域的普通技术人员所熟知的，描述在可公开使用数据库中。代表性序列是:瘦素(gI1469860和gI4557715);胃饥饿素(gI37183224)；P0MC (gI190188) ;GLP-1 (gI125987831 (P01275));CKKB 受体(gI417029);CNTF (gI633830，gI825643，gI16585);PYY (gI71361686，gI1172776);食欲素(gI4557635);生长素抑制素受体(gI431095，gI307430)和胰淀素(gI457131，gI4557655)。在一些实施例中，患者存在包括肥胖、强迫性饮食、和/或贪食症的与超重有关的状况。在一些实施例中，可以选择不那么肥胖但超重的患者。至少10磅或10-20磅的超重与不良健康影响有关。超重和肥胖的类别包括通过身体质量指数(BMI)(通过体重(公斤)除以身高(米)的平方计算出来)确定的那些类别。例如，正常体重:BMI=18.5-24.9 ;超重:BMI=25.0-29.9 ;肥胖-1 类:BMI=30.0-34.9 ;肥胖-2 类:BMI=35.0-39.9 ;肥胖-3 类:BMI彡40.0)。当然，这些范围可能随受治者的身高，性别和年龄而变。在其他实施例中，患者至少具有至少25或更大的身体质量指数(BMI)。在其他实施例中，患者具有至少27到大约30的BMI，并且还存在像高血压、糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病、和/或肾脏疾病那样的其他健康状况。在其他实施例中，患者起重至少10磅和/或存在像II型糖尿病、哮喘、关节炎、高血压、高胆固醇血症、和/或心血管疾病那样的状况。本公开提供了治疗与包括神经调节的糖调节受损有关的状况，以及对患者施给包含影响受治者体内的血糖控制的药剂的混合物的方法。在一些实施例中，该药剂增加存在于血液中的胰岛素的数量。在其他实施例中，该药剂增加胰岛素敏感性。在一些实施例中，该药剂降低内源性葡萄糖生成和/或葡萄糖吸收。已知有几条路径影响能量平衡。这些路径包括肠道下丘脑轴(例如，胃饥饿素)、肠后脑轴线(例如，迷走神经)、外周组织(脂肪组织，骨骼肌)-下丘脑轴(例如，瘦素)、和下丘脑-后脑轴(神经突起)。尤其，下丘脑(前脑)和最后区(后脑)是被认为在人类能量平衡中扮演协调角色的中枢神经系统的2个区域。已经确证，在这两个能够通信和互补的区域之间存在神经连线，以及对身体能量平衡的冗余影响。大量激素、酶、神经递质、和其他介质从这些路径的不同部分中释放出来，并且可以影响中枢神经系统的这些区域。利用牵涉到这些路径和大脑区域的不同部分的不同治疗形态，因此改变中枢神经系统与肠、胰腺、肝脏、肌肉、和脂肪细胞之间的通信在高度有效、强有力、和经久的综合治疗中可能是重要的。影响糖控制受损的药剂可以根据施加信号改变目标神经的神经活动的补充治疗的能力来选择。如本文所述，选择可以与施加信号调节像迷走神经那样的目标神经上的神经活动有互补或协同作用的药剂。协同或互补作用可以通过确定与单独一种或两种治疗相比患者在如本文所述的血糖控制方面是否改进了来确定。在一些实施例中，可以选择作用在不同位置(例如，下丘脑或垂体)上或通过不同路径起作用的药剂用在本文所述的方法中。互补治疗的药剂是包括影响受治者的血糖控制的不同作用机制的那些药剂。在一些实施例中，协同作用可以利用像增加胰岛素促泌剂分泌、胰岛素敏感性和/或降低内源性葡萄糖生成的药剂那样，不影响葡萄糖消化和/或延迟胃排空的药剂来观察。这样的药剂包括胰岛素、胰淀素类似物、胰岛素促泌剂、磺脲类药物、氯茴苯酸类和PPARa、Y、和δ激动剂。也可能或另外可能选择施给在防止过量使用药剂的推荐剂量上可能有非所希望副作用，或提供不足血糖控制的药剂。另外，得了高血压、心脏疾病、肝脏疾病、或肾脏疾病的患者可以由于不良的副作用而无法忍受以推荐剂量使用一种或多种药剂的治疗。有非所希望副作用的药剂包括已经证明对心血管疾病有不良作用和可以引起体重增加的文迪雅(罗格列酮；PPAR-Y激动剂)。像胰淀素类似物或GLP-1类似物那样，抑制或减缓胃排空的药剂，或像二甲双胍(biguinide)那样，刺激GI道的药剂可以引起恶心、呕吐、腹泻。像Precose (阿卡波糖；a -葡萄糖苷酶抑制剂)那样，改变碳水化合物在GI道中的分解和吸收的药剂可以引起腹泻和肠胃胀气。像外源性胰岛素给药、磺脲类药物和氯茴苯酸类那样，增加血 液胰岛素浓度的药剂可以引起低血糖和体重增加。本公开提供了治疗与血压和/或心率受损有关的状况，其包括对受治者施给包含影响受治者体内的血压和/或心率的药剂的混合物。在一些实施例中，患者可能难用治疗血压升高的一种或多种药品治疗。在那种情况下，可以不施给其他药剂地调节迷走神经活动。在其他情况下，对于难用一种或多种药物治疗的患者，将调节迷走神经活动与施给一种或多种药剂相结合可能是有益的。在其他实施例中，用于治疗心脏疾病的药剂可能与降压效果有关，因此，可以与提高血压的电治疗信号一起施给药剂。影响血压控制受损的药剂可以根据施加信号改变目标神经的神经活动的的补充治疗的能力来选择。如本文所述，选择可以与施加信号调节像迷走神经那样的目标神经上的神经活动有互补或协同作用的药剂。协同或互补作用可以通过确定与单独一种或两种治疗相比患者在如本文所述的血压和/或心率方面是否改进了来确定。在一些实施例中，可以选择作用在不同位置上或通过不同路径起作用的药剂用在本文所述的方法中。互补治疗的药剂是包括影响受治者的心率和/或血压控制的不同作用机制的那些药剂。
也可能或另外可能选择施给在防止过量使用药剂的推荐剂量上可能有非所希望副作用，或提供不足血压控制的药剂。另外，得了心脏疾病、肝脏疾病、或肾脏疾病的患者可以由于不良的副作用而无法忍受以推荐剂量使用一种或多种药剂的治疗。将施给具有非所希望副作用的药剂与调节迷走神经上的神经活动相结合可以为以较低剂量施给药剂以便使副作用最小创造条件，可以为施给单种药剂而不是多种药剂创造条件，或可以为施给较高剂量的药剂创造条件。另外，可以选择当由于如上所述的神经下调，胃排空的延迟使吸收减慢时改变药代动力学的药物。在其他实施例中，可以将推荐剂量降低到具有较小不良副作用的数量。在实施例中，预计可能能够将推荐剂量降低至少25%。在其他实施例中，可以将剂量降低推荐剂量的至少25%或更大的任何百分比。在一些实施例中，将剂量降低推荐剂量的至少25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95或
100% 。在实施例中，一种方法提供了对与血压和/或心率受损有关的状况的治疗。与血压和/或心率受损有关的状况包括高血压、高血压前期、充血性心脏衰竭、缺血性心脏疾病、冠状动脉疾病、慢性肾脏疾病、脑血管疾病。一种方法包含选择可用于治疗高血压或充血性心脏衰竭和具有在患者在推荐剂量上有可能经历令人不快副作用的情况下有疗效的所述推荐剂量的药剂；以及利用包含如下的同时治疗来治疗患者:每天多次地和多天地将间歇性神经阻止体施加于患者的目标神经，该阻止体被选成下调神经上的传入和/或传出神经活动以及一旦所述阻止体中断就使神经活动恢复；以及以小于所述推荐剂量的剂量对患者施给所述药剂。在一些实施例中，这样患者的有效剂量与对不遵守药剂治疗的所述患者有影响的令人不快副作用有关。在一些实施例中，患者是有心脏疾病、肝脏失调、或肾脏失调，和可能无法忍受使用一种或多种药剂的治疗的那些患者。一种方法包含选择可用于治疗心脏疾病和具有在患者在推荐剂量上有可能经历像低血压那样的令人不快副作用的情况下有疗效的所述推荐剂量的药剂；以及利用包含如下的同时治疗来治疗患者:每天多次地和多天地将间歇性神经导通信号施加于患者的目标神经，该信号被选成上调神经活动以及一旦所述信号中断就使神经活动恢复；以及以小于所述推荐剂量的剂量对患者施给所述药剂。在一些实施例中，目标神经是处在心脏的迷走神经分布下面的地点上的迷走神经。许多口服和静脉药物可用于治疗高血压。这些药物的一些也常用于治疗充血性心脏衰竭。β -受体阻滞剂(β -肾上腺素能受体阻滞剂)通过减少到心脏的交感神经输入起作用。因此，心脏每分钟跳动的次数更少了，也更无力。随后，心脏降低它的工作速度，使血压下降。β_受体阻滞剂包括普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、和许多其他阻滞剂。α-受体阻滞剂(α -肾上腺素能受体阻滞剂)以神经系统为目标来放松血管，使血液更容易通过。α受体阻滞剂的例子是多沙唑嗪、哌唑嗪、和特拉唑嗪。α - β -受体阻滞剂(α -和β -肾上腺素能受体阻滞剂)基本上具有与α-受体阻滞剂和β_受体阻滞剂组合体相同的效果。它们以神经系统为目标来放松血管，以及起使心跳减慢的作用。其结果是，较少的血液通过较宽的血管泵送，降低了总血压。α -受体阻滞剂包括拉贝洛尔和卡维地洛。利尿剂使身体分泌水和盐。这会导致血浆量减少，随后降低全身血压。利尿药包括速尿灵、双氢克尿塞、和安体舒通。
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂通过防止身体产生血管紧张素II一一种通常使血管变窄的激素起作用。因此，使血管保持较宽，从而降低血压。血管紧张素II通常也刺激另一种负责身体对钠的保留、叫做醛固酮的激素的释放。因此，除了创造更宽的血管之外，ACE抑制剂在某种程度也模仿利尿剂的作用。其结果是，使血管承受较低压强，使心脏进行较轻工作。ACE抑制剂的例子包括依那普利、卡托普利和赖诺普利。血管紧张素II拮抗剂主要用于作为服用ACE抑制剂的副作用而引发咳嗽的患者。这种药物拮抗血管紧张素II，从而抑制其作用。其例子包括氯沙坦和缴沙坦。钙通道阻滞剂阻止钙进入心脏和血管的肌肉细胞。使心脏和血管放松，从而使血压下降。一些钙通道阻滞剂是硝苯地平、维拉帕米、和地尔硫卓。血管扩张剂通过使血管壁中的肌肉放松起作用。肼苯哒嗪和米诺地尔是两种通常形式的血管扩张剂。本领域的普通技术人员可以容易地确定对受治者施给的剂量。有关剂量的指导可以通过，例如，参考药物的相似类别中的其他药物找到。例如，已经为任何批准药物或临床试验中的药物确立了剂量，以及剂量的范围取决于药物的类型。例如，普兰林肽剂量的范围从每天240微克到720微克。西布曲明的剂量被推荐为每天5到20毫克。

与不良副作用相关的剂量是已知的，也可以根据模型研究容易地确定。例如，芬氟拉明与右芬氟拉明结合的每天30晕克或更大的剂量与心脏瓣膜状况有关。在每天300晕克或更大的剂量上用安非他酮治疗使癫痫发作和血压升高的风险增大。在使副作用最小的同时实现超重减少的有效剂量的确定可以通过动物研究来确定。药剂或药物以符合良好医疗实践的方式配制，剂量化和施给。在这种背景下要考虑的因素包括正在接受治疗的特定失调，正在治疗的特定哺乳动物、患者个体的临床状况、患者的年龄、患者正在服用的其他药物、失调的原因、药剂输送的位置、施给的方法、施给的调度、和执业医师已知的其他因素。药剂无需，但可选地，可以用当前用于防止或治疗所涉及的失调的一种或多种药剂配制。这样其他药剂的有效数量取决于出现在制剂中的改变受治者的能量平衡的药剂的数量、失调或治疗的类型、和上面讨论过的其他因素。这些一般用在相同剂量中，以及随着如上文使用的施给路线使用或使用上文所采用剂量的大约I到99%。当治疗信号的治疗是为维持减肥而提供的时，在施给了治疗信号的治疗和治疗信号的治疗正在进行之后，可以在受治者正在接受治疗信号的治疗的同时施给药剂或药物。例如，可以植入可植入设备，使受治者在至少I个月的时段内接受治疗，以确定使用该设备的超重减少率。可以确定使用可植入设备的超重减少率和量。如果体重减少不足(例如，小于1%超重减少)，则可以调整治疗周期参数和/或可以施给影响减肥的药剂。在大多数情况下，可植入设备在对受治者施给药剂之前提供一段时间治疗。在对于电信号治疗似乎是低度反应者或中度反应者的那些患者中施给影响减肥的药剂。以水溶液、冻干或其他干燥制剂的形式，将具有所希望纯度的药剂与可选生理上可接受载体、赋形剂或稳定剂(Remington’s Pharmaceutical Sciencesl6thedition, Osol, A.Ed.(1980))相混合制备包括药剂的治疗制剂以便储存起来。可接受载体、赋形剂或稳定剂在采用的剂量和浓度上对接受者是无毒的，包括像磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和其它有机酸那样的缓冲液；包括抗坏血酸和蛋氨酸的抗氧化剂；防腐剂(譬如，十八烷基二甲基苄基氯化铵；六烃季铵氯化物；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁基或苄醇；像甲基或丙基对羟基苯甲酸酯那样的烷基对羟基苯甲酸酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；像血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白那样的蛋白质；像聚乙烯基吡咯烷酮那样的亲水性聚合物；像甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸，或赖氨酸那样的氨基酸；单糖类、二糖类、和包括葡萄糖、甘露糖、或糊精的其他碳水化合物；像EDTA那样的螯合剂；像蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇那样的糖类；像钠那样的盐形成抗衡离子；金属配合物(例如，锌-蛋白质配合物)；和/或像TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)那样的非离子型表面活性剂。针对正在治疗的特定症状，如有必要，本文的制剂也可以包含不止一种活性化合物。在某些这样的实施例中，这些化合物具有相互不会不良影响的互补活性。这样的分子适合以对于预定目的有效的数量组合出现。治疗药剂通过任何适当手段施给，包括肠胃外、皮下、口服、皮内、腹腔内、和通过气溶胶。肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施给。也可以利用药泵以及药物洗脱设备和胶囊。像本领域的普通技术人员容易想到的那些那样的本公开构思的各种修改实施例和等效实施例都意欲包括在所附权利要求书的范围之内。例如，虽然上文的例子针对将信号施加于迷走神经治疗肥胖来描述的，但可发明可应用于适合通过下调或另外地调节迷走神经的活动来治疗的与超重有关的其他状况。在本申请与现有技术的教导有关的部分中，为了易于理解本发明的实施例起见，基本上再现了来自现有技术专利的说明。就本申请而言，未独立核实地接受了那些专利中的信息的准确性。在此通过引用 并入本文提及的任何公开
权利要求
1.一种治疗受治者的胃肠失调或与超重有关的状况的系统，其包含: 配置成植入患者体内和放置在迷走神经上的至少一个电极，该电极还被配置成一旦将治疗周期应用于电极，就对迷走神经施以治疗； 放置在患者体内皮肤层下面的可植入神经调节器，该可植入神经调节器被配置成生成治疗周期，其中该治疗周期包含其间输送电信号的接通时间，该电信号包含: a)以大约150-10000Hz的第一所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度。
2.一种治疗受治者的胃肠失调或与超重有关的状况的系统，其包含: 配置成植入患者体内和放置在迷走神经上的至少一个电极，该电极还被配置成一旦将治疗周期应用于电极，就对迷走神经施以治疗； 放置在患者体内皮肤层下面的可植入神经调节器，该可植入神经调节器被配置成 生成治疗周期，其中该治疗周期包含其间输送电信号的接通时间，该电信号包含: a)具有大约150Hz或更大的频率的一组脉冲；以及 b)在治疗周期期间输送给神经的大约5微库仑到200000微库仑的总电荷量。
3.按照权利要求1或权利要求2所述的系统，其中该可植入神经调节器进一步包含电源。
4.按照权利要求1到3的任何一项所述的系统，其中该电源是一次电池或可充电电池。
5.按照权利要求1到4的任何一项所述的系统，进一步包含适用于传送治疗指令和功率到神经调节器的外部充电器，其中可植入神经调节器适用于与该外部充电器通信。
6.按照权利要求1到5的任何一项所述的系统，其中该治疗周期包含电信号，该电信号进一步包含:a)以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.05微秒和小于第二所选频率的周期的脉冲宽度。
7.按照权利要求6所述的系统，其中以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲后面接着以大约1-150HZ的第二所选频率施加的该组脉冲。
8.按照权利要求6或7的任何一项所述的系统，其中以150Hz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲具有1000Hz或更大的频率，和其中以大约1-lOOOOHz的第二所选频率施加的该组脉冲具有40Hz或更大的频率。
9.按照权利要求1到8的任何一项所述的系统，其中第一所选频率和以第二所选频率的该组脉冲具有0.1到20mA的电流、和大约200000微库仑或更小的总输送电荷。
10.按照权利要求9所述的系统，其中该组脉冲以150Hz或更大的第一所选频率、至少0.09毫秒的脉冲宽度、和大约6到20mA的电流施加，以及其中以40Hz或更大的第二所选频率施加的该组脉冲包含大约I到20个脉冲的多个组，每个脉冲具有大约0.05到0.5微秒的脉冲宽度、和2.5毫秒或更大的每组脉冲之间的延迟时段。
11.按照权利要求9或权利要求10所述的系统，其中以IOOOHz或更大的第一所选频率施加的该组脉冲包含多组脉冲，其中每组脉冲在至少大约26毫秒或更大内和以0.3秒或更大的每组脉冲之间的延迟时段输送。
12.按照权利要求1到11的任何一项所述的系统，其中该治疗周期含有断开时间，其中该断开时间是使神经至少部分得到恢复的时间量。
13.按照权利要求1到12的任何一项所述的系统， 其中该治疗周期包含具有至少200Hz的第一所选频率的电信号、具有小于200Hz的第二所选频率的电信号、和至少30秒的接通时间。
14.按照权利要求1到13的任何一项所述的系统，其中该可植入神经调节器被配置成在治疗时段输送治疗。
15.按照权利要求14所述的系统，其中该治疗时段至少6小时。
16.按照权利要求1到15的任何一项所述的系统，其中该外部充电器被配置成向神经调节器提供包含治疗时段中的多个治疗周期的治疗指令。
17.按照权利要求1到16的任何一项所述的系统，进一步包含外部编程器。
18.按照权利要求17所述的系统，其中该外部编程器被配置成获取患者数据，其中该患者数据包含有关输送的实际治疗的从可植入部件中获取的数据、和有关患者的健康简档的患者数据。
19.按照权利要求18所述的系统，其中该健康简档包含从由如下组成的组中选择的状况的存在或不存在:糖尿病、高血压、心脏疾病、肝脏失调、肾失调和它们的组合。
20.一种为受治者体内的可植入设备选择治疗周期的参数的方法，其包含: a)选择治疗周期的参数，其中该治疗周期包含含有如下的电信号: i)以大约150-10000Hz的第一所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度； b)将所选参数传送给包含如权利要求1所述的系统的可植入设备；以及 c)确定在一时间段上输送的实际治疗量，和调整治疗周期的参数以实现输送至少6个小时的治疗，或调整治疗周期的其他参数，或两者，以便增加超重减少量，影响受治者的血压和/或糖尿病。
21.如权利要求20所述的方法,进一步包含根据受治者的初始身体质量指数选择治疗周期的参数。
22.如权利要求21所述的方法，其中受治者具有至少25或更大的身体质量指数。
23.如权利要求20所述的方法，进一步包含根据受治者的初始血压选择治疗周期的参数。
24.如权利要求23所述的方法，其中受治者具有至少140mmHg的收缩血压。
25.如权利要求20所述的方法，进一步包含根据受治者的初始册八10%选择治疗周期的参数。
26.如权利要求25所述的方法，其中受治者具有至少6.5%或更大的HbAlC%。
27.一种在受治者体内治疗胃肠失调和/或与超重有关的状况的方法，其包含: 将电极应用于处在心脏的迷走神经分布下面的地点上的迷走神经； 将治疗周期应用于迷走神经，其中每个治疗周期包含具有至少150Hz的第一所选频率的高频电信号、具有小于150Hz的第二所选频率的低频电信号、至少30秒的接通时段、和断开时段，其中断开时段被选成使神经活动至少部分得到恢复。
28.按照权利要求27所述的方法，其中所述高频电信号的第一所选频率是至少IOOOHz。
29.按照权利要求27到28的任何一项所述的方法，其中所述低频电信号的频率是至少40Hz。
30.按照权利要求27到29的任何一项所述的方法，其中所述低频信号在高频信号之前和在高频信号之后。
31.按照权利要求27到30的任何一项所述的方法，其中所述参数进一步包含至少6小时的治疗时段。
32.按照权利要求27到31的任何一项所述的方法，其中所述状况是从由如下组成的组中选择的:肥胖、高血压、糖尿病、和它们的组合。
33.按照权利要求27到32的任何一项所述的方法，进一步包含施给治疗胃肠失调或影响减肥的一种或多种药剂。
34.按照权利要求33所述的方法，其中影响减肥的药剂包括提高饱腹感的药剂、降低食欲的药剂、阻止脂肪或其他营养物质吸收的药剂、抑制消化脂肪的酶的药剂、产热的药齐U、或它 们的组合。
全文摘要
一种设计治疗或治疗受治者体内的胃肠失调和与超重有关的状况的系统，其包含配置成植入患者体内和放置在迷走神经上的至少一个电极，该电极还被配置成一旦将治疗周期应用于电极，就对迷走神经施以治疗；放置在患者体内皮肤层下面的可植入神经调节器，该可植入神经调节器被配置成生成治疗周期，其中该治疗周期包含其间输送电信号的接通时间，该电信号包含a)以大约150-10000Hz的第一所选频率施加的一组脉冲，其中该组脉冲的每个脉冲具有至少0.01毫秒和小于第一所选频率的周期的脉冲宽度。
文档编号A61N1/36GK103079635SQ201180038934
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月8日 优先权日2010年6月11日
发明者K.S.特威登, J.J.瓦塔贾, A.P.唐德尔斯, M.B.克努森 申请人:安特罗麦迪克斯公司