专利名称：用于检测、筛选和监测体液中的某种成分的水平的装置和制剂以及方法
用于检测、筛选和监测体液中的某种成分的水平的装置和制剂以及方法本申请要求于2010年10月23日提交的美国临时专利申请第61/455，528号、于2010年10月23日提交的美国临时专利申请第61/455，531号、于2010年10月23日提交的美国临时专利申请第61/455，532号以及于2011年2月9日提交的美国临时专利申请第61/462，890号的权益，以上文件的全部公开内容通过引用并入本文。本发明大体涉及能够检测、筛选和监测从人和动物中取样的体液中的某种成分的水平的装置以及用于这样的装置中采用的试剂的制剂，且更具体地涉及这样的装置的构造和制造。在先前的美国专利第7，824，344号和第7，993，283号中(这些专利的内容通过引用并入本文)，公开了用于实施唾液的非侵入性分析的方法和设备。本发明提供了允许使用者利用提供颜色变化以表示体液中某种成分的存在和水平的装置，来采用体液例如唾液或另一种口腔液、血清或血浆的制剂和装置。此外，本发明提供构造和制造的方法，该方法允许制备这样的装置以供广泛用于以增加的易用性和经济性检测、筛选或监测多种某成分中的任何一种或多种的存在和水平。因此，本发明实现了若干目标和优点，以下概述了其中的一些:提供简化构造的装置以供广泛用于检测、筛选和监测体液中多种某成分中任何所选择的一种的存在和水平；在用于确定体液中某种成分的存在和水平的快速和容易的非侵入性程序中允许异常迅速的响应；提供能够检测、筛选和监测体液中某种成分的存在的装置的经济的制造和分配；使得可以得到颜色变化的简化可视读数以确定体液中某种成分的存在和水平；提供经济和可靠的装置以用于在检测、筛选或监测体液中所选择的某种成分的存在中的简化使用；鼓励广泛使用以实现在实现和维持医疗保健中的更高目标时可以享受更大的经济性和便利性的更大数量的使用者的利益。通过本发明可以实现以上目标和优点，本发明可以被简要描述为制造用于实施体液的非侵入性分析以确定 由体液携带的某种成分的存在和水平的装置的方法，该装置包括能够响应于暴露到所述某种成分而改变颜色以提供由体液携带的所述某种成分的存在和水平的可视指不的指不剂制剂，该方法包括:提供具有在载体基材内建立闻孔隙体积的孔隙的材料的载体基材；将发色团制剂(chromagen formulation)应用到载体基材以产生载有发色团的载体构件；和随后将载有发色团的载体构件应用到具有特定成分特异性制剂的所选择的试剂以将所选择的试剂与应用到载体基材的发色团制剂组合，由此在载体基材内在用于接收稍后被置于载体基材上的体液的样品的位置处建立指示剂制剂。此外，本发明提供用于实施体液的非侵入性分析以确定由体液携带的某种成分的存在和水平的装置，该装置包括能够响应于暴露到所述某种成分而改变颜色以提供由体液携带的所述某种成分的存在和水平的可视指示的指示剂制剂，该装置包括:具有在载体基材内建立高孔隙体积的孔隙的材料的载体基材；以及由载体基材携带的指示剂制剂，该指示剂制剂基本上由发色团制剂和选自响应于多种不同的某成分中的任何一种的水平的制剂的成分特异性制剂组成。在附图中阐明的本发明的优选的实施方案的以下详细描述中，将更充分地理解本发明，同时更进一步的目标和优点将变得明显，附图中:
图1是根据本发明构建的装置的示图；图2是沿着图1的线2-2截取的放大的、稍微概略的横截面图；图3是阐明本发明的方法的流程图；图4是根据本发明构建的另一种装置的平面图；图5是显示图4的装置的使用的示图；图6是显示根据本发明构建的还另一种装置的使用的示图；以及
图7是显示根据本发明构建的又一种装置的使用的示图。现在参考附图，且尤其参考其中的图1和图2，在20处示出根据本发明构建的装置，且可以看到该装置包括以具有在垫22内建立高孔隙体积的孔隙24的材料的垫22的形式的载体基材。指示剂制剂由垫22携带，且在30处以与在垫22内的孔隙24并列的、由材料的纤维34携带的层32的形式阐明。指示剂制剂30基本上由发色团制剂和具有选自响应于多种成分中的一种的制剂的成分特异性制剂的试剂组成，如下文将更详细地描述的。此时可以说，具有成分特异性制剂的试剂和发色团制剂被组合在垫22内，使得指示剂制剂30能够响应于暴露到某种成分而改变颜色以在垫22上提供由应用到垫22的体液的样品携带的某种成分的存在和水平的可视指示。因此，在将体液的样品例如唾液样品应用到被置于装置20的目标区域36的垫22之后，可视颜色变化的出现将至少提供成分特异性制剂将与其反应的特定具体成分的存在的定性指示。不存在任何可视颜色变化将表示该具体成分不以任何显著的量存在于唾液样品中。用于垫22的优选材料是非织造纤维材料，其提供所要求的高孔隙体积。高孔隙体积为垫22提供快速吸收应用到目标区域36的体液的样品的能力，以允许样品与指示剂制剂30的迅速的相互作用，并且使得相互作用的样品和指示剂制剂在环境空气中的暴露最大化，以通过加速在样品携带的某种成分和指示剂制剂之间的反应而促进快速响应。非织造合成聚合材料可以商购，一种这样的材料是非织造聚酯纤维材料。合适的玻璃-纤维非织造纤维材料和纤维素非织造纤维材料也可以以适用于垫22的构造的形式商购。选择优选材料以便为垫22提供在材料总体积的约八至十二百分数的范围内的孔隙体积。以若干不同的变化形式构建装置20，使得能够获得一个变化形式以至少提供作为应用到垫22的目标区域36的体液样品的若干某种成分(即葡萄糖、胆固醇、乙醇、尿酸和半乳糖)中的相应一种的存在的指示的可视颜色变化，且优选地提供所述某种成分的水平的指示的可视颜色变化。每一种变化形式要求垫22携带对要检测的成分特异性的制剂，作为指示剂制剂30的组分；然而，在垫22的不同的变化形式中，发色团制剂保持不变，使得相同的发色团制剂可以用于垫22的每一种变化形式。因此，装置20的制造和分配被简化且变得更经济，如下面将描述的。现在转向图3以及图1和图2，通过首先将发色团制剂应用到垫22的材料来制造装置20的垫22，如步骤40中可见的，以创建具有与垫22的孔隙24并列设置的发色团制剂的垫22形式的载有发色团的载体构件。随后，将具有特定成分特异性制剂的经选择的试剂应用到载有发色团的载体构件，如步骤42中所表明的，以将所选择的试剂与先前应用到垫22的材料的发色团制剂组合，由此在完成的垫22内建立指示剂制剂30。垫22被置于用于接收垫22上的体液样品的装置20的目标区域36。因为发色团制剂对于装置20的所有变化形式保持相同，在制造工艺中实现了经济性，该制造工艺仅要求对所有变化形式公用的一种组分，且对于该公用组分的应用要求仅一个位置；然而，通过储存中间产品的能力实现了进一步的经济性和便利性，即，如步骤44中可见，将垫22的材料与应用发色团制剂储存在一起。随后根据对任何数量的一种或多种特定的装置或特定的装置的要求，在稍后的时间实施应用成分特异性制剂中任何所选择的一种，在步骤46可以得到所完成的载体构件与指示剂制剂。如程序48所表明的，与立即产生完成的载体构件的存量形成对比，手头上具有初步的载有发色团的载体构件的供应以供随后与所选择的成分特异性制剂组合的能力，减少了对手头上维持大量存量的每一种类的已完成的装置20的必要性，同时增加了满足对在不同变化形式的任一种中的任意数量的设备20的需求的灵活性和周转时间。对于以上确定的变化形式，公用的发色团制剂基本上由以下组分组成，在一个实例中如下制备:约等体积的在蒸馏水中的约0.05至0.5M MBTH的溶液与在乙醇中的约0.05至0.5M DMAB的溶液混合。混合物被浸溃到载体构件的材料，且浸溃的材料随后被干燥，给该材料留下包覆在材料的纤维的发色团制剂。对于以上确定的变化形式中的每一种，以下成分特异性制剂是有效的，且每一种的制备的实例在以下阐明:为了确定作为体液中的某种成分的葡萄糖的存在和水平，成分特异性制剂基本上由以下组分组成，在一个实例中如下制备:在约等量的0.05至0.5M HEPES、各自在约
0.1%至10%的范围内的表面活性剂的共混物、和稳定剂的存在下，将约等量酶的具有约200U/mg的活性的葡萄糖氧化酶以及具有约200U/mg的活性的过氧化物酶溶解在蒸馏水中，优选的稳定剂是PVP/共聚物络合物，其中所述共聚物是甲基乙烯基醚/马来酸酐，以商标GANTREZ 商购，所述络合物由蒸馏水中的5 % PVP K30和pH约7.5的5 %GANTREZ ANl39制备。然后，将制备的成分特异性制剂浸溃到先前用发色团制剂浸溃的材料中以完成具有响应于应用的体液样品中的葡萄糖的存在和水平的指示剂制剂30的垫22。对于确定作为体液中的某种成分的胆固醇的存在和水平，成分特异性制剂基本上由以下组分组成，在一个实例中如下制备:在约等量的0.05至0.5M HEPES、各自在约0.1%至10%的范围内的表面活性剂的共混物、和稳定剂的存在下，将约等量酶的具有约180U/mg的活性的胆固醇酯酶和具有约200U/mg的活性的过氧化物酶以及两倍量的具有约47U/mg)的活性的胆固醇氧化酶溶解在蒸馏水中，优选的稳定剂是PVP/共聚物络合物，其中所述共聚物是甲基乙烯基醚/马来酸酐，以商标GANTREZ 商购，所述络合物由蒸馏水中的5% PVP K30和pH约7.5的5%GANTREZ AN139制备。然后，将制备的成分特异性制剂浸溃到先前用发色团制剂浸溃的材料中以完成具有响应于应用的体液样品中的胆固醇的存在和水平的指示剂制剂30的垫22。对于确定作为体液中的某种成分的乙醇的存在和水平，成分特异性制剂基本上由以下组分组成，在一个实例中如下制备:将约等量的在蒸馏水中的约1%至20% PVP K30、在蒸馏水中的约0.5%至5%乙氧基化表面活性剂和pH8.5的约0.05至0.5M磷酸盐缓冲液连同相同的量的一半的具有约400U/ml的活性的醇氧化酶和相同的量的四分之一的具有约200U/mg的活性的过氧化物酶混合在 一起。然后，将制备的成分特异性制剂浸溃到先前用发色团制剂浸溃的材料中以完成具有响应于应用的体液样品中的乙醇的存在和水平的指示剂制剂30的垫22。对于确定作为体液中的某种成分的尿酸的存在和水平，成分特异性制剂基本上由以下组分组成，在一个实例中如下制备:在约一百ml的pH6.4的0.05至0.5M磷酸盐缓冲盐水中，将约十mg尿酸酶、十五mg抗坏血酸盐氧化酶和约六mg具有约200U/mg的活性的过氧化物酶混合在一起。然后，将制备的成分特异性制剂浸溃到先前用发色团制剂浸溃的材料中以完成具有响应于应用的体液样品中的尿酸的存在和水平的指示剂制剂30的垫22。对于确定作为体液中的某种成分的半乳糖的存在和水平，成分特异性制剂基本上由以下组分组成，在一个实例中如下制备:将每种约五ml的pH7.0约0.05至0.5M磷酸盐缓冲液、具有约200U/mg的活性的过氧化物酶和乙醇(95% )连同约二十五ml的在蒸馏水中的10%聚乙烯醇和4200单元半乳糖氧化酶混合在一起。然后，将制备的成分特异性制剂浸溃到先前用发色团制剂浸溃的材料中以完成具有响应于应用的体液样品中的半乳糖的存在和水平的指示剂制剂30的垫22。
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在图4中阐明的本发明的实施方案中，盘形装置100包括由先前结合装置20的垫22所描述的材料构成的垫110。垫110提供目标区域112，在装置110中，目标区域112基本上被集成的颜色测量仪器(integrated color gauge) 114围绕,颜色测量仪器114具有可以在视觉上与目标区域112处的颜色变化匹配的不同颜色的贴片116。如在前述专利第7，824，344号和第7，993，283号中所公开的装置中的，α -数字符号可以与贴片116并列显示，用于所检测的水平的直接读数。以此方式，装置100提供了由应用到目标区域112的体液样品携带的特定的某种成分的存在和水平的简单的半定性的/半定量的测量。半定性的/半定量的指示，尽管比由上述装置20提供的大体定性的指示更全面，但是便利的，如图5所示的，其中装置100容易地放置在使用者的手的手掌118内，但不如由本发明的其他实施方案提供的指示那么全面，如下面阐明的。在图6中所示出的实施方案中，装置120按前述专利第7，824，344号和第7，993，283号中详细描述的来构建，且被嵌入到读取器122，读取器122采用了将检测到的颜色变化转换成显示器124中的精确数字读数的算法，以便得到由体液样品携带的特定的某种成分的存在和水平的更精确的定量评估。在图7中所阐明的实施方案中，装置130具有条带132，该条带132在构造上类似于以上所描述的垫22，且布置在容纳在装置130内的盘管134中。在带有进入门140的目标区域处将体液样品应用到条带132，样品通过进入门140到达条带132。检测到颜色变化，且一种算法将所检测到的颜色变化转换成显示器142处的精确数字读数。条带132的已使用部分144被推送通过缝146，且被撕下并丢弃。图6和图7中阐明的实施方案对希望控制和保持体重水平的使用者来说可以方便地得到。因此，例如，在结合监测体液例如唾液的葡萄糖水平而使用装置120或装置130时，这些实施方案提供的算法可以将所检测的葡萄糖水平转换成容易被使用者理解和结合重量控制方案而采用的血糖控制。以此方式，给使用者提供了改进血糖控制的信息，允许使用者出于血糖控制和体重控制的目的调整饮食、营养摄入和锻炼。将可以看出，本发明实现了以上概述的所有目标和优点，S卩:提供简化构造的装置以供广泛用于检测、筛选和监测体液中多种某成分中任何所选择的一种的存在和水平；在用于确定体液中某种成分的存在和水平的快速和容易的非侵入性程序中允许异常迅速的响应；提供能够检测、筛选和监测体液中某种成分的存在的装置的经济的制造和分配；使得可以得到颜色变化的简化可视读数以确定体液中某种成分的存在和水平；提供经济和可靠的装置以用于在检测、筛选或监测体液中所选择的某种成分的存在中的简化使用；鼓励广泛使用以实现在实现和维持医疗保健中的更高目标时可以享受更大的经济性和便利性的更大数量的使用者的利益。应理解，以上对本发明的优选的实施方案的详细描述仅作为实例提供。可以修改设计、构造和程序的各种细节而不偏离在所附权利要求中阐明的本发明的真正的精神和范围 。
权利要求
1.一种制备用于实施体液的非侵入性分析以确定由所述体液携带的某种成分的存在和水平的装置的方法，所述装置包括能够响应于暴露到所述某种成分而改变颜色以提供由所述体液携带的所述某种成分的存在和水平的可视指示的指示剂制剂，所述方法包括: 提供载体基材，所述载体基材的材料具有在所述载体基材内建立高孔隙体积的孔隙； 将发色团制剂应用到所述载体基材以产生载有发色团的载体构件；和 随后向所述载有发色团的载体构件应用具有特定成分特异性制剂的选择的试剂，以使所述选择的试剂与应用到所述载体基材的所述发色团制剂组合，由此在所述载体基材内在用于接收稍后被置于所述载体基材上的所述体液的样品的位置处建立所述指示剂制剂。
2.如权利要求1所述的方法，包括在随后应用所述选择的试剂之前储存所述载有发色团的载体构件。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述载体基材的材料包括非织造材料。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述载体基材具有总体积，且所述高孔隙体积在所述总体积的约十至十二百分数的范围内。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述载体基材的材料包括非织造合成聚合材料。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述合成聚合材料是聚酯。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述载体基材具有总体积，且所述高孔隙体积在所述总体积的约八至十二百分数的范围内。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述载体基材的材料包括玻璃-纤维。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述载体基材具有总体积，且所述高孔隙体积在所述总体积的约八至十二百分数的范围内。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述发色团制剂保持不变，而具有成分特异性制剂的所述选择的试剂选自具有响应于多种不同的某种成分中的任一种的水平的制剂的试剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述不同的某种成分是葡萄糖、胆固醇、乙醇、尿酸和半乳糖。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述发色团制剂基本上由约等份的0.05至0.5MMBTH 和 0.05 至 0.5M DMAB 组成。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述某种成分是葡萄糖，且所述成分特异性制剂基本上由在约等量的0.05至0.5M HEPES、各自在约0.1 %至10%的范围内的表面活性剂的共混物、和稳定剂的存在下的约等量酶的具有约200U/mg的活性的葡萄糖氧化酶、和具有约200U/mg的活性的过氧化物酶组成。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述某种成分是胆固醇，且所述特定成分特异性制剂基本上由在约等量的0.05至0.5M HEPES、各自在约0.1 %至10%的范围内的表面活性剂的共混物、和稳定剂的存在下的选择的量的具有约180U/mg的活性的酶胆固醇酯酶、相同的所述选择的量的具有约200U/mg的活性的过氧化物酶和两倍所述选择的量的具有约47U/mg的活性的胆固醇氧化酶组成。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述某种成分是乙醇，且所述特定成分特异性制剂基本上由约相等的选择的量的约1%至20% PVP K30、约0.5%至5.0%乙氧基化表面活性剂和约0.05至0.5M pH8.5磷酸盐缓冲液、所述选择的量的一半的具有约400U/ml的活性的醇氧化酶和所述选择的量的四分之一的具有约200U/mg的活性的过氧化物酶组成。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述某种成分是尿酸，且所述特定成分特异性制剂基本上由在0.05至0.5M pH6.4磷酸盐缓冲盐水中的约十份尿酸酶、约十五份抗坏血酸盐氧化酶和约六份具有约200U/mg的活性的过氧化物酶组成。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述某种成分是半乳糖，且所述特定成分特异性制剂基本上由在约二十五份10%聚乙烯醇和4200单元的半乳糖氧化酶中的约五份约0.05至0.5M pH7.0磷酸盐缓冲液、约五份具有约200U/mg的活性的过氧化物酶和约五份乙醇组成。
18.一种用于实施体液的非侵入性分析以确定由所述体液携带的某种成分的存在和水平的装置，所述装置包括能够响应于暴露到所述某种成分而改变颜色以提供由所述体液携带的所述某种成分的存在和水平的可视指示的指示剂制剂，所述装置包括: 载体基材，所述载体基材的材料具有在所述载体基材内建立高孔隙体积的孔隙；和 指示剂制剂，其由所述载体基材携带，所述指示剂制剂基本上由发色团制剂和成分特异性制剂组成，所述成分特异性制剂选自响应于多种不同的某种成分中的任一种的水平的制剂。
19.如权利要求18所述的装置，其中所述不同的某种成分是葡萄糖、胆固醇、乙醇、尿酸和半乳糖。
20.如权利要求19所述的装置，其中所述发色团制剂基本上由约等份的0.05至0.5MMBTH 和 0.05 至 0.5M DMAB 组成。
21.如权利要求20所述的装置，其中所述某种成分是葡萄糖，且所述成分特异性制剂基本上由在约等量的0.05至0.5M HEPES、各自在约0.1 %至10%的范围内的表面活性剂的共混物、和稳定剂的存在下的约等量酶的具有约200U/mg的活性的葡萄糖氧化酶、和具有约200U/mg的活性的过氧化物 酶组成。
22.如权利要求20所述的装置，其中所述某种成分是胆固醇，且所述特定成分特异性制剂基本上由在约等量的0.05至0.5M HEPES、各自在约0.1 %至10%的范围内的表面活性剂的共混物、和稳定剂的存在下的选择的量的具有约180U/mg的活性的酶胆固醇酯酶、相同的所述选择的量的具有约200U/mg的活性的过氧化物酶和两倍所述选择的量的具有约47U/mg的活性的胆固醇氧化酶组成。
23.如权利要求20所述的装置，其中所述某种成分是乙醇，且所述特定成分特异性制剂基本上由约相等的选择的量的约1%至20% PVP K30、约0.5%至5.0%乙氧基化表面活性剂和约0.05至0.5M pH8.5磷酸盐缓冲液、所述选择的量的一半的具有约400U/ml的活性的醇氧化酶和所述选择的量的四分之一的具有约200U/mg的活性的过氧化物酶组成。
24.如权利要求20所述的装置，其中所述某种成分是尿酸，且所述特定成分特异性制剂基本上由在0.05至0.5M pH6.4磷酸盐缓冲盐水中的约十份尿酸酶、约十五份抗坏血酸盐氧化酶和约六份过氧化物酶组成。
25.如权利要求20所述的装置，其中所述某种成分是半乳糖，且所述特定成分特异性制剂基本上由在约二十五份10%聚乙烯醇和4200单元的半乳糖氧化酶中的约五份约0.05至0.5M pH7.0磷酸盐缓冲液、约五份具有约200U/mg的活性的过氧化物酶和约五份乙醇组成。
26.如权利要求18所述的装置，其中所述载体基材的材料包括非织造材料。
27.如权利要求26所述的装置，其中所述载体基材具有总体积，且所述高孔隙体积在所述总体积的约八至十二百分数的范围内。
28.如权利要求18所述的装置，其中所述载体基材的材料包括非织造合成聚合材料。
29.如权利要求28所述的装置，其中所述合成聚合材料是聚酯。
30.如权利要求29所述的装置，其中所述载体基材具有总体积，且所述高孔隙体积在所述总体积的约八至十二百分数的范围内。
31.如权利要求26所述的装置，其中所述载体基材的材料包括玻璃-纤维。
32.如权利要求31所述的装置，其中所述载体基材具有总体积，且所述高孔隙体积在所述总体积的约八至十 二百分数的范围内。
全文摘要
本发明公开了一种用于实施体液的非侵入性分析以确定由体液携带的某种成分的存在和水平的装置和制备装置的方法。该装置包括能够响应于暴露到所述某种成分而改变颜色以提供由体液携带的所述某种成分的存在和水平的可视指示的指示剂制剂。该装置提供具有在载体基材内建立高孔隙体积的孔隙的材料的载体基材。将发色团制剂应用到载体基材以产生载有发色团的载体构件。然后，将选择的试剂应用到载有发色团的载体构件，该试剂具有特定成分特异性制剂。然后将选择的试剂与发色团制剂组合，由此在载体基材内在用于接收稍后被置于载体基材上的体液的样品的位置处建立指示剂制剂。
文档编号A61B5/1477GK103179901SQ201180051146
公开日2013年6月26日 申请日期2011年10月21日 优先权日2010年10月23日
发明者兰迪丝·利萨·阿特休尔, 迈伦·帕金, 丽贝卡·奥布赖恩 申请人:博普泰斯特有限公司