专利名称：用于治疗剂的微-粒子脂肪酸盐固体剂量制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及微-粒子脂肪酸盐及其在药物制剂中的应用，具体地为用于ロ服递送多肽药物的药物制剂。
背景技术：
与治疗剂诸如多肽的ロ服相关的问题是制药エ业中众所周知的，且正在试图采用各种策略来解决这些问题。由于在胃和肠中存在大量的多肽降解酶，因此通过胃肠道递送治疗性多肽是困难的。为获得ロ服递送，治疗性多肽必须耐受胃肠的酶且必须具有通过或环绕肠消化道内胚层输送的能力。ロ服递送的方法的实例包含1)利用酶抑制剂来减缓多肽在胃肠道中的降解速率；2)控制PH值来使局部的消化酶失活；3)通过利用滲透作用增强剂増加它们透細胞的和細胞间的运输来提高多肽的吸收；4)利用纳米粒子如微粒载体来促进肠上皮尤其是淋巴集结(Peyer' s patches)的完整吸收，以及来増加对酶降解的抗性；和5)利用液体乳浊液来保护药物免受肠腔内的酶促降解。用于递送常规小分子药物的ロ服剂型也被尝试用于改进多肽的ロ服递送。除了多肽已被化学改性或其中已使用专用的吸收增强剂的情况之外，结果是令人失望的。对本发明人的知识而言，仅仅少量的证明充分的生物利用率和药物动力学的人临床试验来表明使 ロ服递送的多肽商业化是可行的。本领域需要配制ロ服递送多肽药物的新的方法，通过使较多量的药物通过胃肠道进入血液来改进目前的技术状态。
发明内容
本发明提供了ー种包含具有约1到约1，000微米直径的粒度分布的脂肪酸盐粒子的脂肪酸盐组合物。在某些实施方案中，脂肪酸盐组合物可包括具有至少50%的粒子为约 5到约500微米的粒度分布和/或具有至少50%的粒子为约20到约80微米的粒度分布的脂肪酸盐粒子。本发明也提供了包括具有如在这里描述的粒度分布的脂肪酸盐以及多肽药物的药物组合物。在不同的实施方案中，多肽药物可以是非结合的多肽，PEG化的多肽，潜药和/ 或与寡聚物结合的多肽。在其它的实施方案中，药物组合物可包括具有在这里描述的粒度分布的脂肪酸盐以及可以是多肽、潜药、纯的或部分的潜药和/或小分子的生物活性剤。生物活性剂可以是非结合的，与寡聚物结合的和/或PEG化的。
图1显示鲑鱼降钙素的氨基酸序列以及结构。图2显示鲑鱼降钙素的化学改型CT-025的氨基酸序列以及结构。图3显示由式A片剂的CT-025的三个样品释放的癸酸钠的溶解(參见图2)。图4显示由式A的CT-025片剂的三个样品释放的月桂酸钠的溶解。图5显示由式B的CT-025片剂的三个样品释放的癸酸钠的溶解。图6显示由式B的CT-025片剂的三个样品释放的月桂酸钠的溶解。图7显示由式C的CT-025片剂的三个样品释放的癸酸钠的溶解。图8显示由式C的CT-025片剂的三个样品释放的月桂酸钠的溶解。图9显示由六个安慰剂胶囊的样品释放的癸酸钠的溶解。图10显示由六个CT-025胶囊的样品释放的月桂酸钠的溶解。图11显示由六个安慰剂胶囊的样品释放的癸酸钠的溶解。图12显示由六个CT-025胶囊的样品释放的月桂酸钠的溶解。图13显示禁食猎兔犬(beagle dogs) ロ服ー种含有加工的脂肪酸和430 μ gCT 025 (相当于320 μ g的鲑鱼降钙素)的片剂之后CT025的血清血浆水平。图14显示禁食猎兔犬(beagle dogs) ロ服ー种含有加工的脂肪酸与320 μ g鲑鱼降钙素的片剂之后鲑鱼降钙素的血清血浆水平。定义本发明说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的且并非用于对本发明限制。如在说明书和权利要求中使用的，単数形式的“,，“皿”和“the”同样包含复数形式，除非上下文已清楚地表明。如在这里使用的下列术语具有所示的含义“生物活性剤”是指在本发明中可结合的治疗性或药理学的药物。生物活性剂可以是小分子，巨大分子的肽，蛋白或核酸。生物活性剂的实例包含，但不限干，属于下列治疗性类别的那些:ACE-抑制因子；抗-心绞痛药物；抗-心律异常；抗-哮喘的；抗-胆醇血症； 抗-惊厥剂；抗-抑郁；抗-腹泻制剂；抗-组胺；抗-高血压药物；抗感染药物；消炎药； 抗-脂类剂；抗-躁狂；杭-呕吐剂；抗-中风剂；抗-甲状腺制剂；抗-肿瘤药物；抗-咳嗽；杭-尿酸药物；杭-病毒剂；粉刺药物；生物碱；氨基酸制剂；合成代谢药物；镇痛药；麻醉药；血管生成抑制因子；抗酸药；抗-关节炎药；抗生素；抗凝血剂；镇吐药；抗肥胖药物； 抗寄生虫剂；抗精神病药；清热药；解痉药；抗血栓形成药物；抗焦虑药；促进食欲药；食欲抑制剂；β阻滞剂；支气管扩张药；心血管剂；脑扩张药物；螯合剂；缩胆囊肽拮抗剂；化疗剂；认知活化剂；避孕药；冠状动脉扩张药物；咳嗽抑制剂；解充血药去臭剂；皮肤用药；糖尿病药物；利尿剤；润肤剂；酶；红血球生成药物；祛痰药；致育药物；杀菌剂降血糖药；通便剂；偏头痛药物；矿物质填料；溶粘液药；麻醉剂；安定药；神经肌肉药物；NSAIDS ；营养添加剂；周围血管扩张药；前列腺素；精神调理药物；肾素抑制因子；呼吸性兴奋药；激素； 兴奋药；交感神经阻滞药；甲状腺制剂；鎮静剂；子宫松弛药；阴道制剂；血管收缩剂；血管扩张剂；眩晕剂；维生素；和伤ロ愈合剤。生物制剂的其它非-限制的实例包括香豆素，胰岛素，降钙素，Ieu-脑啡肽，和met-脑啡肽。“有效量”是指足以产生可以是治疗性作用的预期效果的化合物或組合物的量。有效量随年齢、受试者的基本状况、待治疗病症的严重性变化、施用的特定生物活性剤、药物的持续时间、任意共同作用药物的特性、使用的药用载体以及本领域技术人员知识和专门技术等因素而变化。适当的，任意个体情况的“有效量”可由本领域的普通技术人员參考相关教科书以及文献和/或通过利用常规实验来确定。(參见，例如，Remington，Tlte Science Arzd Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)，全部内容在这里引入作为參考)。“可水解的”是指键在生理条件下易受水解。“亲水性的”是指显示出水溶性的特性，且术语“亲水性部分”是指ー个部分其是亲水性的和/或其当连接于另ー化学个体时，增加这种化学个体的亲水性。实例包括，但不限干，糖和聚烯烃基部分诸如聚乙ニ醇。“亲脂性的”是指显示出脂溶性的特性，诸如在脂肪和脂肪组织中累积，溶于脂类的能力和/或滲透，与生物膜相互作用和/或交叉的能力，且术语“亲脂性部分”是指ー个部分其是亲脂性的和/或其，当连接于另ー化学个体吋，增加这种化学个体的亲油性。“两性的”是指显示出亲水性和亲脂性的特性，且术语“两性的部分” 是指ー个部分其是两性的和/或其，当连接于多肽或非-多肽药物时，增加所产生的结合物的两亲性，例如，PEG-脂肪酸改性的部分，糖-脂肪酸改性的部分。“低级烷基”是指具有一到六个碳原子例如，C” C2，C3, C4, C5或C6的取代的或未取代的、线性或支链烷基部分。“高级烷基”是指具有六个或更多碳原子的取代或未取代的、线
性或支链烷基部分，例如，C7, C8, C9, C10，C11, C12，C13， 14，レ 15，レ 16，C17 C18,レ 19，レ20“单分散的”描述化合物的混合物其中混合物中的约100%的化合物具有相同的分子量。“基本上单分散的”描述化合物的混合物其中混合物中至少约95%的化合物具有相同的分子量。“纯单分散的”描述化合物的混合物，其中混合物中约100%的化合物具有相同的分子量且具有相同的分子结构。因此，纯单分散的混合物是单分散的混合物，但单分散的混合物未必是纯单分散的混合物。“基本上纯的单分散的”描述ー种化合物的混合物，其中混合物中至少约95%的化合物具有相同的分子量且具有相同的分子结构。因此，基本上纯单分散的混合物是基本上单分散的混合物，但基本上单分散的混合物未必是基本上纯单分散的混合物。本发明制剂中使用的结合多肽优选是单分散的，基本上单分散的，纯单分散的或基本上纯单分散的，但也可以是多分散。”多分散的”是指具有不是单分散的，基本上单分散的，纯单分散的或基本上纯单分散的分散性。“聚ニ醇”或PAG是指取代或未取代的，线性或分支的聚ニ醇聚合物诸如聚乙ニ醇 (PEG)，聚丙ニ醇(PPG)，和聚丁烯乙ニ醇(PBG)，及其組合(例如，包括两种或多种不同PAG 亚基，诸如选自PEG、PPG、PPG和PBG亚基的两种或多种不同PAG単位的组合的线性或分支聚合物)，且包括聚ニ醇的单烷基醚。术语PAG亚基是指単独的PAG単位，例如，，"PEG亚基”是指单独的聚乙ニ醇单位，例如，-(CH2CH2O)-, “PPG亚基'是指单独的聚丙ニ醇单位， 例如，-(CH2CH2CH2O)-,且“PBk亚基”是指单独的聚丙ニ醇单位，例如，-(CH2CH2CH2CH20)-o PAGs和/或PAG亚基也包括取代的PAGs或PAG亚基，例如，包括烷基侧链，诸如甲基、乙基或丙基侧链或羰基侧链的PAGs，以及包括一或多个分枝形式的PAG亚基，诸如异-PPG或异-PBG 的 PA(is。“药用的，，是指，本发明的組合物相对于元件诸如盐，载体，赋形剂或稀释液为(i) 可以与本发明组合物结合而不致使組合物不适宜预定目的的其它组分相容的元件，和(ii) 适用于在这里提供的受试者而没有不适当的不良副作用(诸如毒性，刺激和过敏反应)。当組合物的益处大于它们的危险吋，副作用是“不适当的”。“多肽药物”是指ー种多肽，当其施用于受试者时具有治疗性活性或产生具有治疗活性的代谢产物，和衍生物或这种多肽的结合物。“多肽”是指肽或蛋白。“潜药”或“纯的潜药”是指生物活性剂已被化学改性使得，(i)其保持某些，全部或没有其亲本药物化合物的生物活性，和(ii)其在受试者中被代谢来产生亲本药物化合物。在上下文中，寡聚的多肽潜药或纯的潜药，在体内除去全部的寡聚物来产生生物学活性的非结合多肽。“治疗”或“处理”是指产生调节作用的任意类型的治疗，其，例如，对患病症、疾病或病的受试者可以是有益的作用，包含改善受试者的病症(例如，一或多种症状)，延缓病症的发展，预防或延缓病症的发作，和/或改变本领域众所周知的临床參数，疾病或病等等，和/或增强正常的生理功能。发明详述本发明提供了微-粒子脂肪酸盐和包括这种盐的組合物，以及制备和使用这种盐和組合物的方法。微-粒子脂肪酸盐在用于ロ服递送药物尤其是多肽药物诸如多肽结合物的固体剂量制剂的制备中是尤其有用的。本发明的微-粒子脂肪酸盐制剂令人惊讶地能促进递送药学上有效量的多肽通过胃肠道进入体循环中。没有受特定理论的约束，本发明人相信微-粒子脂肪酸盐快速地溶于内脏来产生保护多肽不受酶攻击的微环境并參与输送多肽通过内脏上皮。微-粒子脂肪酸盐本发明提供了在配制治疗性化合物中有用的微-粒子脂肪酸盐。发明人令人惊讶地发现增加脂肪酸盐的比表面积，即，通过减少盐粒子的大小，显著地増加它们促进递送多肽药物跨越肠粘膜的能力。优选地，溶解速度高于稀释速度。本发明有用的脂肪酸盐的实例包含，但不限干，短链的、中链的和长链的脂肪酸。 优选脂肪酸盐的某些实例为中链脂肪酸盐，诸如丁酸(四烷酸)，己酸(六烷酸)，辛酸(八烷酸)，癸酸(十烷酸)，月桂酸(十二烷酸)，肉豆蔻酸(十四酸)，棕榈酸(十六烷酸)，棕桐酸(9-十六碳烯酸)，硬脂酸(十八烷酸)，油酸(9-十八碳烯酸)，亚油酸(9，12-十八碳ニ烯酸),α-亚麻酸(ALA) (9，12，15-十八碳三烯酸),Y"亚麻酸(GLA) (6,9,12-十八碳三烯酸)，花生酸(二十烷酸)，顺9-二十碳烯酸(9-二十烯酸)，花生四烯酸(AA) (5,8, 11，14- 二十碳四烯酸)，ΕΡΑ(5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸)，山芋酸(二十ニ碳烷酸)，芥子酸(13- 二十ニ烯酸)，DH/U4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸)，木蜡酸(二十四酸)。为提供适当的溶解-稀释的比率，盐以下述目前所用的粒子大小拉提供。脂肪酸盐可以提供在组合物中，其中至少约10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%， 95%，96%，97%，98%，99%或约100%的粒子为约1到约1，000微米的直径。脂肪酸盐可以提供在组合物中，其中至少约 10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%，95%， 96 %，97 %，98 %，99 %或约100 %的粒子为约5到约500微米的直径。脂肪酸盐可以提供在组合物中，其中至少约 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97^,98^,99%或约100%的粒子为约10到约100微米的直径。脂肪酸盐可以提供在组合物中，其中至少约 10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%，95%，96%，97%， 98%，99%或约100%的粒子为约20到约80微米的直径。此外，脂肪酸盐可以提供在組合物中，其中脂肪酸盐粒子的平均粒度为约1到约1，000微米直径，优选地约5到约500微米的直径，更优选地约10到约100微米的直径，理想地约20到约80微米的直径。制剂本发明的微-粒子脂肪酸盐用于固体内服剂量形式的制剂中，诸如用于ロ服递送药物的片剂和胶囊。当目前的工作集中于递送多肽药物的新制剂的应用吋，可以理解制剂同样在小分子药物制剂中是有用的。制剂通常包含本发明的微-粒子脂肪酸盐和药物诸如多肽药物和/或小分子药物。然而，其它各种各样的赋形剂也可被包含在本发明的制剂中， 只要这种赋形剂不消除通过利用微-粒子脂肪酸盐提供的有益作用。本发明的制剂在多肽药物且尤其是化学改性的多肽药物诸如结合多肽的递送中是尤其有用的。在某些实施方案中，本发明的制剂可包括胆汁盐，其在特定的实施方案中可以是非结合的胆汁盐其中初级侧链在末端位置具有単独的羧基且其是未取代的(例如，胆酸盐，熊脱氧胆酸盐，鹅去氧胆酸盐和脱氧胆酸盐)。在其它实施方案中的，本发明的制剂可包括结合的胆汁盐，其是初级侧链具有用例如通过其氮原子连接于羧基的氨基酸衍生物取代的羧基的胆汁盐(例如，牛磺胆酸盐，甘胆酸盐，牛黄脱氧胆酸盐和甘氨脱氧胆酸盐)。也可以使用不同的非结合的和/或结合的胆盐的混合物。在其它实施方案中，本发明的組合物和/或制剂特定地不包含任何胆汁盐或不包含特定的胆盐。例如，本发明的組合物和制剂可包括任意一或多种任意組合的胆盐以及也排除一或多种其它任意組合的胆汁。本发明的制剂可包含牛磺胆酸盐和/或排除胆酸盐。 任意特定的胆盐可包含，和任意特定的胆汁盐可被特异性排除，因此，任意包含和排除胆盐的組合在本发明的范围之内。本领域药物制剂中使用的各种任选的已知组分也可以被包含在本发明的实施方案中。实例包含，但不限干，本领域公知的表面活性剂，缓冲液组分，包被剂，崩解剂，填充剂，润滑剂组分，乳化剤，片剂粘合剤，填料和润湿剂。而任选的，可对本发明制剂有用的表面活性剂来增加脂肪酸可溶性，其可改进溶解和稀释的比例。有用的表面活性剂的实例包括，但不限干，阿拉伯树胶，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，单硬脂酸甘油(glyceralmonostearate)，单和ニ -甘油酷，油酸，poloxomer,聚山梨酸酷，山梨聚糖酯和三乙醇胺。当存在吋，表面活性剂可以> 0%到约20%重量比的量包含在药物组合物中。更优选地，表面活性剂可以> 0%到约5%重量比的量包含在药物组合物中。理想地，表面活性剂可以> 0%到约2%重量比的量包含在药物组合物中。本发明的制剂还可以包括缓冲液。优选的缓冲液是药学上可接受的。本发明制剂中使用的缓冲液优选地具有约5到约10的pH，更优选地大于7. 0到约10. 0，更加优选地大于7. 0到约9. 0，且理想地约7. 6到约8. 0。在这里描述的高pH具有可瞬间中和胃中低pH 且因此使胃酶诸如胃蛋白酶失活的益处。此外，在这里描述的高PH缓冲系统使溶液中的脂肪酸维持良好的PH。本发明制剂的使用在胃肠道中产生ー个环境，其有助于保护结合或非结合的多肽药物且当同本发明的微-粒子脂肪酸盐结合时增强那些多肽药物的滲透性。适于本发明药物組合物的缓冲液组分的实例包括，但不限于乙酸，碳酸铵，磷酸铵，硼酸，柠檬酸，乳酸，柠檬酸钾，偏磷酸钾，磷酸ニ氢钾，乙酸钠，柠檬酸钠，磷酸氢ニ钠和
磷酸ニ氢钠。在某些实施方案中，本发明的制剂以诸如片剂剂型提供，其是非肠道 (enterically)涂层的且在某些实施方案中，剂型是肠道涂层的。在其它实施方案中，本发明的制剂不包括粘合剂且在某些实施方案中，包括粘合剤。可以或可以不包括一或多种崩解剂，润滑剤，填充剂，填料。本发明制剂中使用的活性成分可以密封在纳米粒子中。纳米粒度范围的粒子被肠上皮完全的吸收，尤其是，通过派伊尔氏淋巴集结 (Peyer' s patches)，且到达位点诸如肝脏脾及其它组织。密封在纳米粒子中的多肽药物和/或小分子药物可较少地被酶降解。一旦在血流中，可提供粒子来连续释放药物。活性成分优选的活性成分为多肽药物。优选的多肽药物为降钙素，寡聚物-結合的降钙素，PEG化的降钙素，脑钠尿肽，寡聚物-结合的脑钠尿肽，PEG化的脑钠尿肽，胰岛素，寡聚物-结合的胰岛素，PEG化的胰岛素，GLP-I，寡聚物-结合的GLP-I，和/或PEG化的GLP-I。 优选的药物类型为主要通过透细胞途径的那些。本发明有用的其它多肽药物包括，但不限干，腺苷脱氨酶，促肾上腺皮质激素，精氨酸酶，精氨酸脱氨酶，天冬酰胺酶，糜蛋白酶，内啡肽，脑啡肽，红细胞生成素，胰高血糖素，胰高血糖素样肽-1，生长激素，下丘脑释放因子，胰岛素，干扰素，利钠肽(例如脑钠尿肽和心房钠尿肽)，非-天然存在的鸦片样物质，催产素，木瓜酶，甲状旁腺激素，催乳激素， 核糖核酸酶，促生长因子，抑生长素，生长激素，过氧化物歧化酶，甲状腺刺激激素，胰蛋白酶，抗利尿激素，以及化学改性的和/或结合形式的此种多肽。本发明优选的多肽可具有约300到约10，000, 000道尔顿范围内的大小，更优选地在约1，000到约50，000道尔顿范围内且理想地在约1，000到约10，000道尔顿的范围内。在一个优选的实施方案中，多肽药物为与具有下列结构的改性部分结合的多肽
权利要求
1.ー种包含具有50到100微米直径的粒度分布的脂肪酸盐粒子的組合物，其中脂肪酸盐包括大约相等量的癸酸钠盐和月桂酸钠盐的組合，其中所述组合物还包括多肽药物作为生物活性剤，且所述多肽药物为鲑鱼降钙素，并且其中所述组合物为固体ロ服剂型且所述固体ロ服剂型为片剂。
2.权利要求1的組合物，进ー步包括缓冲剂。
3.权利要求1的組合物，进ー步包括具有从5到10的pH的缓冲剂。
4.权利要求1的組合物，进ー步包括具有从大于7.0到约9. 0的pH的缓冲剂。
5.权利要求1的組合物，其中脂肪酸盐在10分钟内在pH7. 4缓冲剂中具有大于50% 的溶解速率。
6.权利要求1的組合物，其中脂肪酸盐在10分钟内在pH7. 4缓冲剂中具有大于75% 的溶解速率。
7.权利要求1的組合物，其中多肽药物包括聚乙ニ醇化多肽。
8.权利要求1的組合物，其中多肽药物与寡聚物相结合。
9.权利要求1的組合物，其中多肽药物包括结合的降钙素，其中降钙素与寡聚物相结I=I O
10.权利要求1的組合物，其中多肽药物包括r-1 IH-Cys-Ser-Asn- Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-RIjln-Ijln-Leu-His-Lys-Leu-Ijln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2其中 R = (0) C- (CH2) 7 (OCH2CH2) 70CH3。
11.权利要求1的組合物，以片剂形式提供，其中片剂具有高达10分钟内30%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
12.权利要求1的組合物，以片剂形式提供，其中片剂具有高达10分钟内50%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
13.权利要求1的組合物，以片剂形式提供，其中片剂具有高达10分钟内70%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
14.权利要求1的組合物，以片剂形式提供，其中片剂具有高达10分钟内90%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
15.权利要求1的組合物，以片剂形式提供，其中片剂具有高达10分钟内95%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
16.权利要求1的組合物，以片剂形式提供，其中片剂具有高达10分钟内100%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
17.前述权利要求任一项的组合物在制备用于治疗受试者的骨质疏松症或骨质疏松疼痛的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及用于治疗剂的微-粒子脂肪酸盐固体剂量制剂。特别地，涉及具有其中粒子为约1到约1,000微米直径的粒度分布的脂肪酸盐粒子，粒子在药物组合物中的应用，以及粒子和组合物的制备和使用方法。
文档编号A61K9/16GK102552917SQ20121000346
公开日2012年7月11日 申请日期2004年8月13日 优先权日2003年8月13日
发明者理查德·索尔特罗, 福叶克·奥帕瓦莱 申请人:比奥孔有限公司