专利名称：聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合物电纺纤维的应用，属于聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用。
背景技术：
经皮给药能够避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃的灭活作用，具有维持恒定的血药浓度、延长作用时间、加强患者用药依从性和用药安全方便等一系列优点，因此，经皮给药制剂(简称TDDQ近年来得到了很快的发展。目前普遍应用的TDDS主要是把药物、促透剂混在压敏胶或水凝胶中，经涂膜形成黏附贴片的贴剂剂型。作为贴剂粘附基质的高分子压敏胶层承担着药物储库和释放、促透剂储库和释放、皮肤粘附的三大功能，此外还必须具有抑制药物结晶、与促透剂较好的相容性等性能，以保持制剂的稳定性。单靠调节压敏胶基质结构还很难实现三大功能的有效发挥，顾此失彼的现象经常发生，如为了保证黏附性又要提高经皮渗透药物量，不得不增大贴片面积或增加贴片的厚度以提高药物含量，导致药物利用效率低，剂型粗糙、厚重，患者贴附舒适性差；或者导致每一贴剂的有效贴附时间短，造成药物和原材料的浪费，等等。药物、促透剂的加入往往会降低压敏胶的黏附性，而黏附性的提高也会影响药物和促透剂从压敏胶中的释放，进而影响经皮渗透效果。因此，本发明提供一种能够有效调节经皮给药系统功能性的新技术，即采用聚合物电纺纤维提高药物的负载量并抑制药物结晶析出，或负载促透剂，调节药物和促透剂的分布和与压敏胶的配伍性能，进而提高贴片的粘附性和储存稳定性等性能。静电纺丝技术是聚合物熔体或溶液在高压电场作用下，通过电场力克服聚合物液滴表面张力而形成喷射流，再经溶剂挥发和纤维固化，形成的超精细纤维或无纺布状排列的纳/微米纤维膜。聚合物电纺纤维负载和控制药物释放早就有报道，多用于组织工程支架和体内埋植药物控释目的。近几年有文献提到了电纺纤维技术在经皮给药中的应用 (Taepaiboon P.，Nanotechnology, 2006,17 :2317 ；Taepaiboon P.，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 2007,67 :387 ；Im J. S.，Biomaterials，2010，31 1414；Ngawhirunpat Τ. ,Pharmaceutical Development and Technology，2009，14(1) :73; Shen D.，European Polymer Journal2009，45 :2767 ；Suwantong 0.，Polymer 2008,49 4239)，只局限于用电纺纤维负载药物、简单地评价电纺纤维膜的药物释放或经皮渗透性质，或用于皮肤烧伤等敷料，但没有采用电纺纤维技术来提高药物负载量和抑制药物结晶析出，也没有采用电纺纤维负载促透剂，更没有涉及到与压敏胶配伍的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用， 采用调节药物、促透剂和压敏胶各组分协调发挥作用的经皮给药贴片的制备技术，形成聚合物电纺纤维分别或共负载药物、促透剂、结晶抑制剂等物质，与背衬膜、保护膜、压敏胶组合形成贴片。
具体技术方案如下一种聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，是把至少一种药物或促透剂负载在聚合物电纺纤维中形成聚合物电纺纤维膜，再与背衬膜、压敏胶和保护膜组合形成可黏附于皮肤上、用于经皮渗透给药的贴片。所述的压敏胶中载有药物、促透剂、结晶抑制剂中的一种或多种。所述的压敏胶选自聚丙烯酸酯类压敏胶、聚氨酯压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮共混体系压敏胶或聚丙烯酸钠水凝胶类压敏胶。所述的聚合物电纺纤维所用的聚合物选自聚合物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、甲壳素及其衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚酯、聚乳酸、聚己内酯、丙交酯与乙交酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚酸酐，以及上述聚合物的共聚物或共混物。所述的药物是非留体类抗炎药、治疗心血管方面疾病的药物、激素类药物、抗精神失常药、抗甲状腺机能亢进药或抗肿瘤药物。所述的促透剂选自吡咯酮类、氮酮及其类似物、二甲基亚砜及其类似物、醇类及其酯、磷脂类、萜烯类、有机酸、香精油、酰胺类或表面活性剂。本发明的聚合物电纺纤维膜的制备方法促透剂或药物共同混合到聚合物溶液中电纺得到电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过原位混合电纺形成电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过多层电纺形成电纺纤维膜；或分别制备载药、载促透剂的电纺纤维膜再复合形成的电纺纤维膜；或两种含药物或促透剂的聚合物溶液通过同轴共纺形成电纺纤维膜；或上述方法的多种组合形成的含有一种或多种药物、促透剂的电纺纤维膜。本发明的聚合物电纺纤维经皮给药贴片，由聚合物电纺纤维膜、压敏胶、背衬膜和保护膜组合；其中聚合物电纺纤维膜为单独一层(如图Ia所示)或聚合物电纺纤维贯穿于压敏胶中形成复合层(如图Ib所示)或中间为聚合物电纺纤维膜与周边为压敏胶的组合层(如图Ic所示)。本发明的贴片适用于制备经皮给药制剂、伤口敷料、皮肤防护膜和面膜。本发明中，电纺纤维中的载药量、促透剂及结晶抑制剂等的含量可以根据治疗的需求进行调节，也可以通过电纺纤维膜的厚度进行调节。也可以通过多个喷头进行多种聚合物电纺纤维的组合。本发明中的背衬膜可选自无纺布、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚胺等塑料薄膜、锡纸等材料，保护膜是表面光滑易于从贴片上揭去的膜，选用纺黏纸、聚酯膜、涂硅纸寸。本发明中，多层电纺是按时间先后分层纺丝，形成具有不同组成或不同取向形态等多层结构的电纺纤维膜；原位混合电纺是两种或以上聚合物溶液体系通过不同注射泵同时纺丝到同一基底上，形成混合电纺纤维膜；同轴共纺是采用芯层溶液和壳层溶液通过同一注射泵纺丝，形成核壳结构的纤维，核壳层可负载不同的药物、促透剂等。可以通过多种电纺技术把不同药物、促透剂或结晶抑制剂等组分负载在同一或不同纤维中、或不同层次的电纺纤维膜中，达到合理调控组分分布、避免相互干扰的目的。
本发明不仅适用于制备经皮给药贴剂，还适用于制备伤口的敷料、皮肤保护膜及面膜等皮肤用品。采用本发明中的方法制备的含有聚合物电纺纤维的贴片，药物、促透剂、结晶抑制剂等物质可以溶解或分散到聚合物溶液中，在聚合物纤维化过程中负载在纤维上，达到高药物、促透剂等负载量和抑制药物结晶的效果，克服压敏胶载药(或促透剂)量低问题，同时减少药物、促透剂等组分对压敏胶粘附性的影响。压敏胶中载有药物、促透剂、结晶抑制剂中的一种或多种，即压敏胶层中可以负载一定量的药物、促透剂或结晶抑制剂，以调节给药系统的药物释放和经皮渗透。提高贴剂的稳定性；同时在高载药量、负载促透剂情况下不影响贴剂压敏胶层的皮肤黏附性能；能够促进药物释放和维持长时间的药物缓释。为提高经皮给药制剂的性能和适用范围提供了先进的技术手段。
图II型(a)、II型(b)和III型(c)贴片的结构示意图。图2. I-I (a)、II-I (b)、III-I (c)和IV(d)中的电纺纤维电镜照片；说明本发明中的方法能够制备出形态良好的载药及(或)促透剂的电纺纤维。图3. X射线衍射图，可见IBU的CA/PVP电纺纤维及含有该电纺纤维的贴片1_1、 1-2中的布洛芬都没有结晶析出，而布洛芬直接混合到压敏胶中的贴片则有药物结晶析出， 说明电纺丝的应用确实可以起到抑制药物结晶的作用。图4. DSC分析结果。可见IBU的CA/PVP电纺纤维及含有该电纺纤维的贴片1_1、 1-2中的布洛芬都没有药物的结晶熔融峰，而布洛芬直接混合到压敏胶中的贴片则有药物结晶的熔融峰，说明电纺丝的应用确实可以起到抑制药物结晶的作用。图5. 11-1、111-1、III_2贴片中的药物释放曲线，可见，能够长时间控制药物释放。图6. 11-1、111-1、III-2贴片中的药物经皮渗透曲线，可见，能够长时间维持药物稳定的经皮渗透。图7. I-1、M_1和F-I贴片中药物的释放曲线，可见，与压敏胶单片型贴片M-I以及含药聚合物膜与压敏胶组合的贴片F-I相比，含有电纺纤维的贴片I-I能够长时间促进药物释放。图81-1、M-I和F-I贴片中药物的经皮渗透曲线，可见，与压敏胶单片型贴片M_1 以及含药聚合物膜与压敏胶组合的贴片F-I相比，含有电纺纤维的贴片I-I能够促进药物的经皮渗透。
具体实施例方式所用的压敏胶PSAl 聚丙烯酸酯压敏胶，是丙烯酸和丙烯酸辛酯共聚体(质量分数为15/85)压敏胶；PSA2 聚乙烯基吡咯烷酮共混压敏胶是PVP与聚乙烯醇共混的水溶液型压敏胶，按专利200410059668. X的实施例5方法制备；PSA3 聚氨酯压敏胶是热熔型亲水压敏胶，按专利200710059997. 8实施例2方法制备；PSA4 聚丙烯酸钠水凝胶型压敏胶采用ISP公司的 NP700制备；PSA5 乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶(3179 (VA :23，MI :2. 5) ；PSA6 聚异丁烯压敏胶(无锡市多利佳贸易有限公司)。背衬膜上均采用聚丙烯酸酯压敏胶，与皮肤黏附的压敏胶根据具体实施例采用上述不同的压敏胶。所用的电纺材料聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，K90)、聚乙烯醇(PVA，1788)、乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA，2/5，IOkDa)、壳聚糖(CS, Mn 80kDa)、聚丙烯酸酯(PA，丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物，1/5，12kDa)、醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(ECA)、羧甲基壳聚糖(CCS， 40kDa)、醋酸酯化淀粉(CST)、聚乙二醇(PEG，90kDa)、聚乳酸(PLA，30kDa)、聚己内酯(PCL， 15kDa)、丙交酯与乙交酯共聚物(PLGA，IOkDa)、聚酸酐(PAD，聚癸二酸酐，5kDa)。实施例1配制聚合物电纺纤维液15 %的醋酸纤维素(CA)与PVP (K90) (CA/PVP = 80/20， 质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，体积比)溶液，然后加入20% 布洛芬和20%氮酮(占电纺聚合物的质量分数)，溶解均勻后，进行纺丝。电纺条件为针头为8号，电压13KV，喷速为0. 5ml/h,固化距离为20cm ；采用铝箔接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥M小时，制备的电纺纤维膜真空干燥M小时。以涂有聚丙烯酸酯压敏胶(厚度0. I-Imm)无纺布为背衬膜，然后把定量的上述制备的载药电纺纤维膜附在背衬膜上，再附上涂有含有2. 5%布洛芬的PSA2压敏胶层(厚度0. l-2mm)的防粘纸保护膜，滚压形成I型贴片1-1，使布洛芬、氮酮在I-I贴片中的总含量为5% (占电纺丝膜和PSA2压敏胶总量百分比)。I-I贴片的图2.将含有5%布洛芬和5%氮酮的PSA2压敏胶直接涂在防粘纸上，形成压敏胶单片型贴片M-I，作为对照。将布洛芬和氮酮溶解到15%的醋酸纤维素(CA)与PVP (K90) (CA/PVP = 80/20，质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，体积比)溶液中，浇注成膜，用其替代I-I中的电纺丝膜，组合形成贴片F-I，作为对照。贴片I-I中的电纺纤维形态见图2所示，具有较好的形态。贴片1-1、M-I和F_1 中的药物的分布状态的X射线衍射和DSC分析结果如图3和4，表明电纺纤维中的布洛芬没有结晶析出；药物释放和药物经皮渗透测定结果如图7和8，与压敏胶单片型贴片M-I以及含药聚合物膜与压敏胶组合的贴片F-I相比，含有电纺纤维的贴片I-I能够促进药物的释放和经皮渗透。贴片I-I的黏附性能和储存稳定性见实施例2按实施例1方法，只是把压敏胶层改为PSAl压敏胶层，得到贴片1-2。将含有5%布洛芬和5%氮酮的PSAl压敏胶直接涂在防粘纸上，形成压敏胶单片型贴片M-2，作为对照。将布洛芬和氮酮溶解到15 %的醋酸纤维素(CA)与PVP (K90) (CA/PVP = 80/20，质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，体积比)溶液中，浇注成膜，用其替代1-2中的电纺丝膜，与PSAl压敏胶组合形成贴片F-2，作为对照。贴片1-2中药物的分散状态表征见图3和4，没有药物结晶；贴片1-2、F-2和M_2 的黏附性、储存稳定性及经皮渗透速率见表4、5和6。实施例3配制含有20%烟酸甲酯(占PVP的质量分数，下同)的15%的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK90)的乙醇溶液，进行纺丝，电纺条件为针头为8号，电压10KV，喷速为0. 5ml/h,固化距离为20cm ；采用铝箔接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥M小时。以无纺布为背衬膜，上边涂上一层聚丙烯酸酯压敏胶(厚度0. I-Imm)，把上述制备的载药电纺纤维膜附在压敏胶上，然后附上涂有PSA2压敏胶层(厚度0. l-2mm)的防粘纸保护膜，滚压形成I型贴片1-3。贴片的黏附性见表4。实施例4按实施例3方法，不同的是将15%的氮酮(占PVP的质量分数)、40%烟酸甲酯一起溶解到PVP的乙醇溶液中进行电纺，采用涂有PSAl压敏胶层(厚度0. l-2mm)的防粘纸保护膜，得到I型贴片1-4。贴片的黏附性见表4。实施例5按实施例3方法，不同的是将25%的氮酮(占PVP的质量分数)单独溶解到PVP 的乙醇溶液中，然后与含有40%烟酸甲酯(占PVP的质量分数)的PVP的乙醇溶液进行原位混合电纺，得到载有药物和促透剂的电纺纤维膜，再与涂有PSAl压敏胶层的背衬膜、聚酯保护膜复合，得到I型贴片1-5。贴片的黏附性见表4。实施例6按实施例3方法，不同的是将4%的氮酮混合到压敏胶中，涂到保护膜上，然后与含有40%烟酸甲酯(占PVP的质量分数)的PVP电纺纤维膜、背衬膜复合，得到I型贴片 1-6。贴片的黏附性见表4。实施例7配制聚合物电纺纤维液15%的醋酸纤维素(CA)与PVP (K90) (CA/PVP = 80/20， 质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，体积比)溶液，然后加入20% 烟酸甲酯(占电纺聚合物的质量分数)，溶解均勻后，进行纺丝。，电纺条件为针头为8号， 电压13KV，喷速为0. 5ml/h,固化距离为20cm ；采用铝箔接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥M小时。以涂有聚丙烯酸酯压敏胶(厚度0. I-Imm)无纺布为背衬膜，然后把上述制备的载药电纺纤维膜附在压敏胶层上，再附上涂有含有4%氮酮的 PSA3聚氨酯压敏胶层(厚度0. I-Imm)的防粘纸保护膜，滚压形成I型贴片1_7。10%的烟酸甲酯、6%氮酮的乙醇溶液，混合到PSA3的乙酸乙酯溶液中，涂在背衬膜上，干燥，制得含有5%的烟酸甲酯、3%氮酮的PAS3单片型贴剂M-3。贴片1-7、M-3的黏附性及稳定性和经皮渗透性质见表4、5和6。实施例8按实施例7方法，不同的是将药物换成10 %的氢化可的松，并将3 %的二甲基亚砜(占CA的质量分数)、氢化可的松一起溶解到15%的CA的N，N- 二甲基乙酰胺/丙酮 (V V = 2 1)溶液中进行电纺，得到I型贴片1-8。贴片的黏附性见表4。实施例9-13 按实施例1-8的方法，改变药物、药物含量以及促透剂的种类和含量，选择不同的电纺聚合物和溶剂，不同的压敏胶，可以得到多种I型贴片，如表1所示。表1 I型贴片的组成
权利要求
1.一种聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是把至少一种药物或促透剂负载在聚合物电纺纤维中形成聚合物电纺纤维膜，再与背衬膜、压敏胶和保护膜组合形成可黏附于皮肤上、用于经皮渗透给药的贴片。
2.权利要求1所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的压敏胶中载有药物、促透剂、结晶抑制剂中的一种或多种。
3.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是压敏胶选自聚丙烯酸酯类压敏胶、聚氨酯压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮共混体系压敏胶或聚丙烯酸钠水凝胶类压敏胶。
4.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的聚合物电纺纤维所用的聚合物选自聚合物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、甲壳素及其衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚酯、聚乳酸、聚己内酯、丙交酯与乙交酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚酸酐，以及上述聚合物的共聚物或共混物。
5.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的药物是非留体类抗炎药、治疗心血管方面疾病的药物、激素类药物、抗精神失常药、抗甲状腺机能亢进药或抗肿瘤药物。
6.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的促透剂选自吡咯酮类、氮酮及其类似物、二甲基亚砜及其类似物、醇类及其酯、磷脂类、萜烯类、有机酸、香精油、酰胺类或表面活性剂。
7.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维膜的制备方法其特征是促透剂或药物共同混合到聚合物溶液中电纺得到电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过原位混合电纺形成电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过多层电纺形成电纺纤维膜；或分别制备载药、载促透剂的电纺纤维膜再复合形成的电纺纤维膜；或两种含药物或促透剂的聚合物溶液通过同轴共纺形成电纺纤维膜；或上述方法的多种组合形成的含有一种或多种药物、促透剂的电纺纤维膜。
8.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用所形成的贴片，其特征是由聚合物电纺纤维膜、压敏胶、背衬膜和保护膜组合；其中聚合物电纺纤维膜为单独一层或聚合物电纺纤维贯穿于压敏胶中形成复合层或中间为聚合物电纺纤维膜与周边为压敏胶的组合层。
9.权利要求8所述的贴片的应用，其特征是适用于制备经皮给药制剂、伤口敷料、皮肤防护膜或面膜。
全文摘要
本发明涉及聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用。把至少一种药物或促透剂负载在聚合物电纺纤维中形成聚合物电纺纤维膜，再与背衬膜、压敏胶和保护膜组合形成可黏附于皮肤上、用于经皮渗透给药的贴片。聚合物电纺纤维经皮给药贴片，由聚合物电纺纤维膜、压敏胶、背衬膜和保护膜组合；采用本发明中的贴片，药物、促透剂、结晶抑制剂等物质可以溶解或分散到聚合物溶液中，在聚合物纤维化过程中负载在纤维上，达到高药物、促透剂等负载量和抑制药物结晶的效果，克服压敏胶载药(或促透剂)量低问题，同时减少药物、促透剂等组分对压敏胶粘附性的影响。
文档编号A61K47/34GK102552220SQ20121000341
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者史永利, 董岸杰, 邓联东 申请人:天津大学