专利名称：(6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物晶型领域，具体涉及两种^S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法和用途。
背景技术：
(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤，可以直接被利用。此外^S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中惟-可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞贫血等作用。(6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF。结构式如式I所示
权利要求
1.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，其特征在于该晶型为(a)B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2 Θ角为3. 2 ±0.2和18.9 ±0.2处有衍射峰；或者(b)C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2Θ角为6. 3 ±0.2和19.2 ±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求I所述的^S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，其特征在于该晶型为(a)B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2Θ角为3. 2±0. 2、6.4±0· 2,16. 1±0· 2,16. 8±0· 2,18. 9±0· 2 和 20. 0±0· 2 处有衍射峰；或者(b)C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2Θ角为3. 2±0. 2、6.3±0· 2,13. 2±0· 2,14. 6±0· 2,19. 2±0· 2 和 32. 6±0· 2 处有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的^S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，其特征在于(a)所述B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱基本上如图I。(b)所述C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱基本上如图2。
4.一种制备^S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的方法，其特征在于a)将^S)-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；所述水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液；所述碱为能与^S)-5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、 碳酸氢盐、氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类；b)加热至25。。 IOO0C；c)加入钙盐或钙盐溶液；d)超声波结晶，分离出晶型。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤a)中所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；步骤b)中所述钙盐是氯化钙或六水氯化钙。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤d)中超声波的频率是20 ΙΟΟΚΗζ， 超声波的功率是50 IOOOOw。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤d)中超声波的频率是40 80KHz，超声波功率是100 4500W。
8.一种药物组合物，其特征在于该组合物包含B型或C型^S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型作为其主要活性成分以及药学上可接受的辅料。
9.一种制剂，包含有有效剂量的B型或C型^S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
10.权利要求I所述的^S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型在制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。
全文摘要
本发明公开了一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，该晶型为B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为3.2±0.2和18.9±0.2处有衍射峰；或者C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为6.3±0.2和19.2±0.2处有衍射峰。本发明的B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。
文档编号A61K31/519GK102584826SQ201210019038
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月20日 优先权日2012年1月20日
发明者成永之, 王哲清, 黄恒 申请人:连云港金康医药科技有限公司