专利名称：吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药用组合物和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式(I)结构特征的吡唑并吡啶炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12% 25%。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为:特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以Gleevec (STI571)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此夕卜，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如:用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病(CML)及胃肠间质瘤的Bcr-Abl抑制剂Gleevec ;用于治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键 性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括:Bcr-Abl与慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia, CML) ;c_KIT与胃肠间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis, SM) ;H)GFR和慢性骨髓单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcomaprotuberan)、高嗜酸细胞综合征；Flt3与部分急性粒细胞性白血病；B_Raf与黑色素瘤(melanoma) ;RET与甲状腺癌等。此外，c-KIT与小细胞肺癌有密切关系。2001年美国FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的第一个靶向治疗药物 STI571 (Gleevec, Imatinib mesylate,中文名“格列卫”,Novartis Pharmaceuticals)酪氨酸蛋白激酶抑制剂，主要作用于Bcr-Abl，cKit，TOGFR等。临床上STI571单药治疗可使98%的CML病人获得临床血液学的缓解，53%获得细胞遗传学缓解。然而随着STI571在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出:部分癌症病人对STI571天然耐受(primary resistance);另一部分病人开始用药时有反应,但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受(secondary resistance)。长期服用的患者易产生耐受性。耐受性是指慢性期患者经STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经STI571治疗后未能恢复到慢性期。临床上，急变期(blast-crisis)的CML、Bcr_Abl阳性的ALL病人对STI571耐受较普遍，约70%的这两类病人在用药3 6个月出现对STI571耐药。而且一旦出现耐药，病情往往进展迅速。获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫，其机制有多种，包括:①靶基因(Bcr-Abl，c-KIT，PDGFR)扩增；②靶基因突变；(D靶基因非依赖性肿瘤克隆的形成a -1酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因MDRl的过度表达。但目前公认的主要机制是靶基因(Bcr-Abl，c-KIT，PDGFR)表达产物激酶域的继发突变(secondary mutation)。研究表明与STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括Bcr-Abl的E255K、E255V、T315I及D276G，c-KIT的D816V等。携有这些突变的患者容易复发，预后不好。有报道指出仅有50%的转移性胃肠间质瘤(GIST)病人对STI571反应，效果可靠，而这部分病人携带有c-KIT临膜域V560G突变。此外，尚有50%的转移性GIST病人对STI571缺乏反应。c-KIT酪氨酸激酶域的点突变(如D816V，T315I)则对STI571非常耐受。体外实验表明STI571不能抑制携有D816V c-KIT以及T315I突变株细胞的增殖；携有D816V c-KIT的系统性肥大细胞增多症病人对STI571也不反应。如何克服STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服STI571抵抗性的的重要途径。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物 Nilotinib (AMN107)、Dasatinib (BMS-354825)对部分(而不是全部)STI571 抵抗性Bcr-Abl点突变(除T315I之外)病例有效。AMN107结合Abl激酶的位置与STI571相同，也是竞争性结合到非活化构型的Abl激酶，但与Abl的亲和力比STI571更强，药效约是后者的10 50倍。AMN107对除了 T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10 1000nM。与STI571和AMN107不同，BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。BMS-354825对除了 T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在 10 125nM。但是，AMN107 和 Dasatinib 对 T315I Bcr-Abl 无效，且 AMN107 和 STI571对c-KIT D816V点突变细胞无效。因此，研制出新型的、能有效杀伤STI571抵抗性c-KIT点突变(D816V)和Bcr-Abl点突变(包括T315I)携带细胞的小分子化合物在全球肿瘤治疗科学界和产业界都显得十分必 要和迫切。
事实上，目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床适用范围较窄和等问题。因此，开发第二代蛋白酪氨酸激酶抑制剂以克服现有药物耐受并提高临床效果，具有重大意义。申请人:在201010216603.7的专利申请中公开了一种杂环炔苯类化合物，该类化合物可有效抑制多种肿瘤细胞的生长，但是，由于该类化合物数量巨大，而能高效抑制多种肿瘤细胞且毒性低的化合物仍有待本领域的技术人员进行深入研究。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新的吡唑并吡啶炔苯类化合物其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，该类化合物较临床使用的抗肿瘤药物(伊马替尼)相比，具有明显优势的抗多种肿瘤衍生型和耐药型细胞的活性，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点。解决上述技术问题的技术方案如下:具有式(I)结构特征的吡唑并吡啶炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立
体异构体或其前药分子:
权利要求
1.具有式(I)结构特征的吡唑并吡啶炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子:
2.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述吡唑并吡啶炔苯类化合物选自以下化合物: 4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺、 N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-( (3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺、 ^(3-(1!1-1，2，4-三氮唑-111)-5-(三氟甲基)苯基)_4_甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-( (3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺、4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N_(3_(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-(吡咯烷-1-基亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-(吗啡啉亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 (S)-N-(4-((3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-哌啶-1-基亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-yl)乙炔基)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-(4-((4-甲 基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((3-苯基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酰胺、 4-乙基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 3-((IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 4-氯-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 3-((-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-环丙基-N- (4- ((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-yl)乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-3-((3-甲基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐、 4-氯-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)_N-(4_((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐。
3.一种治疗肿瘤的药用组合物，其由权利要求1-或2所述的吡唑并吡啶炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
4.权利要求1或2所述吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征是:所述肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌等中的任一种。
全文摘要
本发明公开了一种有式(I)结构特征的吡唑并吡啶炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，该化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。该类化合物较临床使用的抗肿瘤药物(伊马替尼)相比，具有明显优势的抗多种肿瘤衍生型和耐药型细胞的活性，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点。式中各基团定义详见说明书。
文档编号A61K31/437GK103214480SQ20121001890
公开日2013年7月24日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者丁克, 冯玉冰, 陆小云, 潘小芬, 张章, 龙活尤, 任小梅, 李伟华 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院