专利名称：α-香附酮作为天然透皮吸收促进剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-香附酮作为天然透皮吸收促进剂的应用，α-香附酮特别适用于促进苯二氮卓类镇静催眠药和非留体抗炎镇痛药的透皮吸收，属于医药技术领域。
背景技术：
透皮吸收促进剂(penetration enhancers, PE )是指能够促使药物渗透进入皮肤，降低药物通过皮肤时所受的阻力，从而促进药物穿过角质层，进行表皮扩散的物质。研究认为PE是通过打开新的渗透途径，增进类脂骨架无序性进而增加皮肤的非均勻性，从而促进药物的渗透。PE的主要作用机理有①促进角质层的水合作用。促进皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，使药物分子更容易穿透；②直接作用于角质层。促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，增加类脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；③与药物形成或有利于药物形成脂溶性较大、易于透皮的离子对；④可溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白质变性，从而增加药物在角质层的扩散。促透剂渗入皮肤皮脂腺管内溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，从而降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道；⑤可充当药物助溶剂，提高药物在角质层的热力学活性，从而增加皮肤中药物的溶解度。⑥扩大汗腺和毛囊开口的作用。促透剂通过膨胀和软化角质层使汗腺和毛囊的开口变大，有助于药物分子通过。理想的PE应具有以下特点①无毒、无刺激性及无过敏反应；②起效迅速，活性及持续时间应可预测，具有重现性；③自身在体内无药理活性，不与受体结合；④单向起效， 允许治疗物质进入体内，防止内源性物质通过皮肤丢失；⑤去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；⑥良好的生物相容性，与药物及辅料无物理化学作用，适于各种制剂；⑦适于在化妆品中使用。但是完全符合这些要求的促进剂几乎不存在。目前常用的PE主要有合成促透剂和天然促透剂。天然促透剂包括萜类、精油及内酯等，如薄荷脑、龙脑、桉油及其他挥发性提取物等。天然促透剂具有良好的促透作用，刺激性较小，很有开发利用的价值，成为近年来促透剂研究的热点。由于天然促透剂都有相应的生理活性，因此天然促透剂的应用应考虑促透剂自身和主药的生理效应，不同的天然促透剂具有不同的应用范围。
发明内容
本发明的目的是提供α-香附酮作为透皮吸收促进剂的应用，α-香附酮是一种具有镇痛镇静效应、毒性低、副作用小的天然透皮吸收促进剂，特别能促进苯二氮卓类镇静催眠药和非留体镇痛类化学药物的透皮吸收。本发明α-香附酮是以莎草科植物莎草Cyperus rotundus L .的根茎(即中药香附)为原料，通过提取香附挥发油以及对挥发油进行分离纯化而制备不同规格α-香附酮。具体来说，是以莎草科植物莎草Cyperus rotundus L .的根茎为原料，原料阴干或低于45°C烘干，经干燥的原料粉碎成粒度为0. 5^2cm的颗粒；粉碎后的原料采用水蒸气蒸馏、不同浓度乙醇回流提取、溶剂(石油醚、正己烷)萃取、超临界萃取等方法提取挥发油； 提取的挥发油采用分子蒸馏、柱层析等方法进行分离纯化，获得不同质量分数的α -香附酮；不同质量分数的α-香附酮用于促进苯二氮卓类镇静催眠药和非留体镇痛类化学药物透皮吸收。本发明的优点与积极效果实验研究表明，α -香附酮具有良好的透皮性能，具有镇痛镇静效应，毒性低，辅副作用小，可用于苯二氮卓类镇静催眠药和非留体镇痛类化学药物的透皮吸收制剂，且α-香附酮和被促进的药物进入体内后可发挥协同效应。不同含量的α-香附酮应用于镇静镇痛药物透皮制剂，可以避免或减少其他透皮促进剂的使用，减少无效化学异物进入体内。
图1为不同质量分数α -香附酮SD大鼠皮肤的单位面积累积透过量(n = 3)； 图2为不同质量分数α-香附酮作用下硝西泮SD大鼠皮肤的单位面积累积透过量(η
=3)。
具体实施例方式本发明α -香附酮可从市场购买或采取本发明公开方法提取分离得到，其具有相同的透皮吸收效果。实施例1
1、香附挥发油的提取超临界萃取法提取香附挥发油
取粉碎后40目香附粉末5 kg投入超临界萃取釜中，萃取压力15 MPa、萃取温度45°C、 分离压力10 MPa、分离温度30°C，调节CO2流量为25 kg · h—1，恒温恒压萃取2 h，共收集挥发油97. 5g，产率1.95%。水蒸汽蒸馏法提取香附挥发油
取粉碎后60目香附粉末lKg，加水8倍，浸泡2 h，加热提取证，收集蒸馏液，用少许乙醚分数次萃取出挥发油，用无水硫酸钠进行干燥，低温挥去乙醚，得香附挥发油93g，产率 0. 92%o溶剂萃取法提取香附挥发油
取粉碎后60目香附粉末^ig，加5L石油醚浸泡2h，缓慢流出浸泡液，等速补加石油醚共计5L，收集萃取液，低温回收石油醚，得挥发油115g，产率2. 3%。乙醇回流提取香附挥发油
取粉碎后20目香附粉末lKg，用6L 75 %乙醇分三次回流提取，每次回流池，分离合并提取液，回收乙醇，得挥发油总提取物93. 2g，产率9. 32%。实施例2
柱层析法分离纯化α-香附酮
300目柱层析硅胶，采用干法上样。取20ml香附挥发油，加入40ml乙酸乙酯混勻，过滤，收集滤液，滤液中加入少量柱层析硅胶，旋干，上样，流动相为二氯甲烷、乙酸乙酯和冰醋酸，比例为80:1:1粗提，点样收集滤液；将滤液旋干加硅胶二次上样，流动相为石油醚 丙酮，比例为38:8，点样收集滤液，α -香附酮的质量分数为87. 7%。分子蒸馏法分离纯化α -香附酮
将分子蒸馏柱加热，对冷凝器冷却，当加热温度达到^°C、冷凝温度达到5°C时，开启真空泵。当真空度达到200 1 时，将上述方法提取的挥发油200g加热到55°C融化后，从分子蒸馏顶部进料口缓慢加入，当真空度为40 1 时，开启扩散泵，继续降低真空度。调整转子刮膜的转速190 ! mirT1、流速2 ml .HiirT^真空度5 Pa，加热器的温度从55°C起，对挥发油进行单级多次分子蒸馏。收集110°C馏分，即得质量分数为73%的α-香附酮。实施例3不同规格α-香附酮促进苯二氮卓类镇静催眠药和非留体镇痛类化学药物的透皮吸收作用
以健康SD大鼠离体皮肤为透皮屏障，30%乙醇-生理盐水为接收液，考察α -香附酮含量为20. 5%的产品透皮性能，以及对硝西泮体外促透皮作用。供试液的配制
用30%乙醇-生理盐水配制α-香附酮含量为20. 5%产品溶液，使其分别成为含有 0. 5%、1. 0%、3. 0%、5%香附酮的供试液。精密称量适量硝西泮14. 7mg，用30%乙醇-生理盐水配制成0. 5mg mL—1硝西泮溶液，加入氮酮使其成为含有1. 0%、3. 0%、5. 0%氮酮的供试液，加入α -香附酮含量为 20. 5%的产品使其分别成为含有0. 5%、1. 0%、3. 0%、5%香附酮的供试液，以上各溶液使用前均在超声仪中50Hz超声15min混勻后再分别加入透皮扩散仪的供药池内，不含促透剂的为对照组。实验测定方法改良Franz扩散池的接收池容积为15. OmL，有效渗透面积 0.785cm2，设定温度(32 士 0. 5) °C，搅拌磁子长1. Ocm，转速300 rpm。实验时将制备好的离体鼠皮平放在接收池口上，角质层面向上，然后将供药池用夹子固定在接受池上。通过取样管将30%乙醇-生理盐水接受液注入接受池内，排净空气，使鼠皮与接受液之间无气泡。体系温度恒定后，将配好的各种供试液anl加入供药池内密封。打开磁力搅拌器，定速搅拌并开始记时，分别在开始后l、3、6、9、12、24h从取样管抽取接受液1.0 mL，同时补加 1.0 mL已32°C预热好的新鲜接受液，排净气泡。采集的样品经0. 45 μ m微孔滤膜过滤后用HPLC测定α -香附酮和硝西泮的浓度， 并按下式计算α-香附酮和硝西泮的单位面积累计透过量( 。
权利要求
1.α-香附酮作为透皮吸收促进剂的应用。
2.α-香附酮在制备透皮吸收促进剂中的应用。
3.α -香附酮作为透皮吸收促进剂在促进镇痛镇静类药物透皮吸收中的应用。
4.α -香附酮在制备促进镇痛镇静类药物透皮吸收促进剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了α-香附酮作为透皮吸收促进剂的应用，特别能促进苯二氮卓类镇静催眠药和非甾体镇痛类化学药物的透皮吸收。实验研究表明，α-香附酮具有良好的透皮性能，具有镇痛镇静效应，毒性低，辅副作用小，可用于苯二氮卓类镇静催眠药和非甾体镇痛类化学药物的透皮吸收制剂，且α-香附酮和被促进的药物进入体内后可发挥协同效应。不同含量的α-香附酮应用于镇静镇痛药物透皮制剂，可以避免或减少其他透皮促进剂的使用，减少无效化学异物进入体内。
文档编号A61P25/20GK102552915SQ20121004091
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月23日 优先权日2012年2月23日
发明者刘雪英, 张琰, 李晓晔, 王庆伟, 石磊 申请人:中国人民解放军第四军医大学