专利名称：氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药，具体涉及一种氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)是一种人工合成、高效广谱抗菌的氟喹诺酮类药物。氧氟沙星对格兰氏阳性菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内)和格兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)均有较强作用，对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。该药与其他抗菌药无交叉耐药性，广泛用于防治畜禽细菌性疾病，疗效显著。但氧氟沙星在实际应用中存在一些问题，①氧氟沙星的水溶性较差，肠道吸收减少，生物利用 度降低；②味苦，适口性差，胃肠道刺激性亦大，导致动物的采食量少，常规制剂的利用率为3飞2% ;③稳定性差，光照变色后疗效降低。由于上述问题的存在，从而导致氧氟沙星的治疗效果降低。为了增强治疗效果，通常要提高给药剂量，但由于适口性没有得到根本性改善，所以动物的采食量不能提高，疗效还是很差。另外也导致大量药物浪费和药物对生态环境的破坏。环糊精是淀粉经酶解环合后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成的一类环状寡聚糖，其中环糊精由7个葡萄糖分子构成。β-环糊精呈上窄下宽中空的筒状结构，伯羟基(6-0Η)位于环筒窄边处，仲羟基(2-，3-0Η)位于宽边。环筒外是亲水的表面，内部是一个具有一定尺寸的手性疏水官腔。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力和疏水相互作用力将一些大小和形状合适的药物分子包含于环状结构中，形成超微囊状分子包合组装体。β -环糊精或其衍生物分子包合组装体，能够显著改善药物溶解性和提高药物稳定性、掩盖药物不良气味、降低药物的刺激性和毒性及调节药物释放以提高药物生物利用度；β -环糊精或其衍生物包合药物分子后对药物还具有缓释作用。因此，β -环糊精包合技术在药品与食品工业中应用愈来愈广泛，在药品领域运用环糊精包合技术收到满意的效果O
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服氧氟沙星常规制剂的缺点，提供一种适口性好，胃肠道刺激作用小、药物吸收快、药物稳定性高，疗效显著的氧氟沙星分子包合纳米制剂。本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星O. 5 5,
环糊精 4、，
增溶剂O. 05 2，
高分子辅料O. 5 5。
本发明所述环糊精为β -环糊精或羟丙基-β -环糊精或葡萄糖基-β -环糊精中的一种，增溶剂为醋酸或盐酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种，高分子辅料为微粉纤维素或羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种。本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂的制备方法如下
(1)将O.5 5重量份的氧氟沙星溶于含有增溶剂O. 05 2重量份的蒸馏水中；
(2)在40°C水浴IOOKHz超声条件下将4 9重量份的环糊精加入到步骤(I)得到的溶液中，超声时间5 15分钟；
(3)搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下将步骤(2)得到的混悬液超声10 30分钟；
(4)搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下将步骤(3)得到的混悬液超声5 20分钟； (5)将步骤(4)得到的混悬液机械研磨1(Γ30分钟；
(6)将O.5飞重量份的高分子辅料加入到步骤(5)得到的混悬液中，机械研磨15 30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。所述步骤(6)中干燥采用为45°C 55°C加热干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或减压干燥中的一种。本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米干粉可以与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。本发明优点及创新点在于对氧氟沙星常规制剂进行改进，克服了氧氟沙星常规制剂的缺点，制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂平均粒径大小为252. 3 nm，药物含量为19Γ25%。适口性好，有效提高了药物的稳定性及在胃肠道的溶解速度，溶解度较高，对胃肠道刺激作用小、药物吸收快、提高了药物的利用度，疗效显著。采用梯度超声法，制备工艺简单、质量可控，适合工业化生产。
图I红外光谱图；图中I为氧氟沙星红外光谱图，2为β -环糊精红外光谱图，3为氧氟沙星和β-环糊物理混合物红外光谱图，4为本发明氧氟沙星分子包合物红外光谱 图2 X-衍射图；图中I为氧氟沙星红外光谱图，2为β -环糊精红外光谱图，3为氧氟沙星和环糊物理混合物红外光谱图，4为本发明氧氟沙星分子包合物红外光谱 图3差热扫描量热图；图中I为氧氟沙星红外光谱图，2为β -环糊精红外光谱图，3为氧氟沙星和β-环糊物理混合物红外光谱图，4为本发明氧氟沙星分子包合物红外光谱图；图4本发明氧氟沙星分子包合物粒径图。
具体实施例方式以下通过实施例详细说明本发明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。实施例I
(O该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星O. 5重量份， β-环糊精5重量份，
醋酸O. 05重量份，
羟丙甲基纤维素O. 5重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法
将O. 5重量份的氧氟沙星溶于含有醋酸O. 05重量份的蒸馏水中；在40°C水浴IOOKHz超声条件下将5重量份的β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间10分钟；搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下超声25分钟；搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下超声15分钟；之后机械研磨20分钟。将O. 5重量份的羟丙甲基纤维素加入后继续研磨20分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。实施例2
(O该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星I重量份， β -环糊精7重量份，
醋酸O. 05重量份，
羟丙甲基纤维素1.95重量份。(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法
将I重量份的氧氟沙星溶于含有醋酸O. 05重量份的蒸馏水中；在40°C水浴IOOKHz超声条件下将7重量份的β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间10分钟；搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下超声20分钟；搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下超声15分钟；之后机械研磨25分钟。将I. 95重量份的羟丙甲基纤维素加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。实施例3
(O 该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星2重量份，
羟丙基-β-环糊精6重量份，
甲磺酸O. I重量份，
羟丙甲基纤维素I. 9重量份。(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法
将2重量份的氧氟沙星溶于含有甲磺酸O. I重量份的蒸馏水中；在40°C水浴IOOKHz超声条件下将6重量份的羟丙基-β -环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间20分钟；搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下超声25分钟；之后机械研磨30分钟。将I. 9重量份的羟丙甲基纤维素加入后继续研磨20分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。实施例4
(O该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星3重量份， β -环糊精7重量份，
醋酸O. 15重量份，
聚乙烯吡咯烷酮3重量份。(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法
将3重量份的氧氟沙星溶于含有醋酸O. 15重量份的蒸馏水中；在40°C水浴IOOKHz超声条件下将7重量份的β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间15分钟；搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下超声20分钟；之后继续研磨30分钟。将3重量份的聚乙烯吡咯烷酮加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。实施例5
(O该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星4重量份，
葡萄糖基-β -环糊精8重量份，
乳酸I. O重量份，
聚乙烯吡咯烷酮5重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法
将4重量份的氧氟沙星溶于含有乳酸I. O重量份的蒸馏水中；在40°C水浴IOOKHz超声条件下将8重量份的葡萄糖基-β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间15分钟；搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下超声20分钟；之后机械研磨30分钟。将5重量份的聚乙烯吡咯烷酮加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。实施例6
(O该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成
氧氟沙星5重量份，
羟丙基-β-环糊精9重量份，
盐酸2. O重量份，
微粉纤维素5重量份。(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法
将5重量份的氧氟沙星溶于含有盐酸2. O重量份的蒸馏水中；在40°C水浴IOOKHz超声条件下将8重量份的羟丙基-β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间15分钟；搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下超声20分钟；之后机械研磨30分钟。将5重量份的微粉纤维素加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。以实例4得到氧氟沙星分子包合纳米制剂为例，对其做质量检测
I.本发明制得的氧氟沙星分子包合物的红外光谱试验
分别将氧氟沙星、β -环糊精、氧氟沙星与环糊精的物理混合物、本发明制得的氧氟沙星与β-环糊精的分子包合物进行压片，分别测试红外光谱。红外光谱如图I所示。由图I可知，本发明制得的氧氟沙星分子包合物的红外光谱未见氧氟沙星的主要官能团，表明氧氟沙星已经被包进β-环糊精中。2.本发明制得的氧氟沙星分子包合物的X-射线衍射粉末衍射鉴定试验
分别将氧氟沙星、β -环糊精、氧氟沙星与环糊精的物理混合物、本发明制得的氧氟沙星与β -环糊精的包合物进行X-射线衍射粉末衍射鉴定试验。X-射线衍射粉末衍射图如图2所示。物理混合物图谱中仍可见氧氟沙星的晶面间距(d)和衍射角(2_Theta° )，如 d=14.76506，2-Theta ° =5.981 ;d=8. 09200，2-Theta ° =10. 613 ;d=6.68992，2-Theta ° =13. 224 ;d=5. 58213，2-Theta ° =15. 864 ;d=4. 93335，2-Theta ° =17.966;d=4. 34117，2-Theta° =20. 441等，氧氟沙星与β -环糊精包合物的图谱中不存在氧氟沙星的衍射角，与β_环糊精图谱的衍射角几乎完全相同，仅是相对强度有所降低。证明氧氟沙星已被包进了环糊精中，生成环糊精分子包合物。3.本发明制得的氧氟沙星分子包合物的差示扫描量热分析
分别将氧氟沙星、β -环糊精、氧氟沙星与环糊精的物理混合物、本发明制得的氧氟沙星与β_环糊精的包合物进行差示扫描量热分析。差示扫描量热分析图谱如图3所示。氧氟沙星的熔点为270. 74°C，β -环糊精的熔点为309. 77°C、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物明显表现出氧氟沙星与环糊精的熔点，分别为270.79 ，309.79 ，表明氧氟沙星与环糊精物理混合物之间不存在相互作用。本发明制得的氧氟沙星与环糊精包合物的熔点为305. 50°C，为β-环糊精的熔点，表明氧氟沙星已经被包进β-环糊精中，形成环糊精的分子包合物。4.本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂的粒径测定 将本发明制得的适量氧氟沙星分子包合纳米制剂分散在超纯水中，采用Nano-ZS90型激光纳米粒度分析仪测得平均粒径为252. 27nm(见图4)。5.本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂溶解度、包封率、载药率和溶解性测定采用紫外分光光度法测定氧氟沙星原料药、氧氟沙星与β -环糊精的物理混合物和本发明制得的氧氟沙星分子包合物在PBS缓冲液(ρΗ7. 4)中溶解度，以及本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂的包封率、载药量。结果表明氧氟沙星原料药、氧氟沙星与β_环糊精的物理混合物和本发明制得的氧氟沙星分子包合物在PBS缓冲液(ρΗ7. 4)中溶解度分别为2. 86 mg/ml>5. 86 mg/ml和19. 06 mg/ml,本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂比原料药高6. 7倍。本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂的包封率和载药量分别为71. 3%和 16. 3%ο6.本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂稳定性影响因素试验
分别将本发明制得的三批氧氟沙星分子包合纳米制剂置于60°C，25°C、RH75% ±1%条件下(NaCl饱和溶液)和设置光照强度为4500Lx±500Lx的药物稳定性检查仪中，分别于第5天和第10天取出样品，观察样品的外观、测定其粒径、包封率和载药量，考察其在高温、高湿和光照条件下的稳定性。结果表明，氧氟沙星分子包合纳米制剂在高温和光照条件下稳定，外观、粒径、包封率和载药量均未发生显著变化；而在RH75%的条件下不稳定，制剂表现出吸水性，外观、粒径、包封率和载药量均发生变化(表I)。结果提示，该制剂应采用防潮包装且储存于干燥环境中。表I氧氟沙星分子包合纳米制剂稳定性试验的结果
权利要求
1.一种氧氟沙星分子包合纳米制剂，其特征在于，它主要有下述重量份的原料制成 氧氟沙星0. 5 5, 环糊精4、， 增溶剂0. 05 2， 高分子辅料0. 5^5 ； 所述的增溶剂为醋酸或盐酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种；所述的高分子辅料为微粉纤维素或羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
2.根据权利要求I所述的氧氟沙星分子包合纳米制剂，其特征在于所述环糊精为^ -环糊精或羟丙基-P -环糊精或葡萄糖基-P -环糊精中的一种。
3.权利要求I或2所述的氧氟沙星分子包合纳米制剂的制备方法，其特征在于通过如下述步骤实现(1)将0.5 5重量份的氧氟沙星溶于含有增溶剂0. 05 2重量份的蒸馏水中； (2)在40°C水浴IOOKHz超声条件下将4 9重量份的环糊精加入到步骤(I)得到的溶液中，超声时间5 15分钟； (3)搅拌并在40°C水浴45KHz超声条件下将步骤(2)得到的混悬液超声10 30分钟； (4)搅拌并在40°C水浴28KHz超声条件下将步骤(3)得到的混悬液超声5 20分钟； (5)将步骤(4)得到的混悬液机械研磨1(T30分钟； (6)将0.5飞重量份的高分子辅料加到步骤(5)得到的混悬液中，机械研磨15 30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
4.如权利要求3所述的氧氟沙星分子包合纳米制剂的制备方法，其特征在于步骤(6)中所采用的干燥方法为45°C 55°C加热干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或减压干燥中的一种。
5.一种如权利要求I或2所述氧氟沙星分子包合纳米制剂，其特征在于将氧氟沙星分子包合纳米干粉与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
全文摘要
本发明涉及一种氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法，属于医药技术领域。该分子包合纳米制剂的主要原料组成为环糊精、增溶剂、高分子辅料和氧氟沙星等。其制备方法为氧氟沙星溶解于含有增溶剂的溶液后，加入环糊精，通过梯度超声研磨法制备分子包合物；然后加入高分子聚合物研磨，干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米制剂。该分子包合纳米制剂平均粒径大小为252.3nm，药物含量为1%~25%。本发明具有制备工艺简单、载药量和稳定性高、质量可控，适合工业化生产等优点。该方法制备的氧氟沙星分子包合纳米制剂可有效提高药物的稳定性及在胃肠道的溶解度和溶解速度，提高药物吸收率，达到速效高效的效果；可掩盖药物的苦味，降低药物的刺激性，提高服用的适口性和药物的利用度。
文档编号A61K9/19GK102670513SQ20121004082
公开日2012年9月19日 申请日期2012年2月22日 优先权日2012年2月22日
发明者朱冬雪, 杜向党, 袁之润, 赵永星, 陈五常 申请人:河南碧云天动物药业有限公司