专利名称：一种紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇的经皮给药制剂及其制备方法，具体来说涉及一种紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属植物中提取、分离得到的一种复杂的次生代谢产物，是一种四环二萜类化合物。早在1971年，由美国科学家M.E.Wani和 M.C.wal从短叶红豆杉的树皮中提取、分离得到，并证实了其抗癌活性。1992年，紫杉醇注射液首次由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于卵巢癌的治疗，随后在加拿大获批上市。目前，其已在世界上50多个国家获批上市，临床上广泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等的治疗，也有研究表明其在银屑病、类风湿性关节炎以及皮肤癌的治疗方面同样具有明显效果。紫杉醇的抗肿瘤作用机制独特且十分复杂，目前普遍认同的作用机制有以下几种1)微管解聚稳定机制，紫杉醇可通过结合到游离微管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管，同时抑制已形成微管的解聚，使微管束不能与微管组织中心互相连接，阻断细胞周期，导致有丝分裂异常或中断，从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间功能所必需的微管系统动态再生，使肿瘤细胞复制受到阻断而死亡；2)免疫机制，紫杉醇与细菌性脂多糖 (LPs)有相似作用，能激活巨噬细胞，杀伤或抑制肿瘤细胞；3)诱导细胞凋亡机制，紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas/Fasl通路，或激活半胱氮酸天冬氮酸蛋白酶家族，诱导细胞凋亡；4)抑制肿瘤细胞迁移机制。目前，临床上紫杉醇的给药途径主要为注射给药，常用剂型为注射液，随着药物制剂技术的发展，不断有新的剂型批准上市应用于临床，如注射用紫杉醇脂质体等。检索药品审评中心(CDE)已受理的剂型，其新剂型主要有注射用紫杉醇聚合物胶束、紫杉醇前体脂质体注射液、紫杉醇微乳注射液、注射用紫杉醇白蛋白微粒、注射用紫杉醇纳米粒、紫杉醇脂质微球注射液、注射用紫杉醇磷脂复合物、注射用紫杉醇混悬液等。由此可见，已上市和受理的紫杉醇药物主要采用注射方式给药，尽管不断有新的剂型出现，但均未改变其给药途径，这与紫杉醇的理化性质及生物学特性有关，紫杉醇为水不溶性药物，体内生物利用度较低，而注射给药生物利用度相对较高。但，紫杉醇自身为细胞毒性药物，注射给药毒副作用大，临床顺应性差。例如，在现有技术中，公开号为CN 101190214A的专利公开了一种紫杉醇注射液， 该注射液不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液，降低了由此引起的毒副作用与过敏反应。但，紫杉醇本身为细胞毒性药物，采用注射液给药不可避免带来全身的毒副作用，且安全、可控以及临床顺应性性较差。在现有技术中，公开号为CN 101015525A的专利制备了三种新型紫杉醇脂质体 (长循环脂质体、热敏脂质体、热敏长循环脂质体)，均采用注射方式给药。这三种新型脂质体，解决了紫杉醇水不溶性的缺点，同时降低了药物的毒副作用与使用增溶剂引起的过敏反应。专利中将脂质体冻干保存，一定程度上提高了脂质体稳定性，但是采用冻干工艺，会对脂质体产生不可逆的破坏，冻干过程中也会造成药物的渗漏，同时，在应用过程中需要医务人员对其进行水化，水化质量不仅影响脂质体的粒径及粒径分布，也会对其体内过程造成一定的差异性，质量控制难以解决。另外，由于紫杉醇水溶性差，目前，临床上常用的注射液通常使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇作为混合溶媒，从而所述溶媒也会引发一定的毒副作用、过敏反应。因此，如何采用新的制剂技术与更为安全的给药途径，提高其生物利用度，降低毒副反应，成为目前亟待解决的问题。经皮给药(Transdermal Delivery System, TDS)系统或透皮给药系统 (Transdermal Therapeutic System,TTS)是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。采用经皮方式给药，药物可免受胃肠道环境的影响，避免肝脏的首过效应，给药速度可控且血药浓度平稳，生物利用度高，毒副作用低，临床顺应性好，同时用药部位在体表，可以随时终止给药。由于其独特的优点，国内外研究广泛。但，在经皮给药系统中，致密的角质层结构是药物透过皮肤的最大屏障，使许多大分子药物和溶解性较差难以透过皮肤达到局部或全身治疗疾病的目的。紫杉醇分子量为853. 92，且在水中溶解度极差，在经皮给药系统中，现有技术通常认为分子量大于600，在水中或矿物油中溶解度较差的药物较难透过皮肤屏障经皮给药。此外，传统外用制剂，通常具有一定的皮肤刺激性，且存在经皮渗透效果差的不足；同时，紫杉醇本身对皮肤也存在较大的刺激作用，直接接触皮肤会对其造成一定的损伤。因此，如何将紫杉醇经皮给药，如何需采用新的制剂技术增加药物的溶解度与经皮渗透效果，以达到紫杉醇经皮给药治疗疾病的目的，是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术紫杉醇注射液给药毒性大、经皮给药难度大的缺点，提供一种紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法。该紫杉醇醇质体凝胶剂可以降低对皮肤的刺激作用，而且经皮渗透效果好。该制备方法能够制备得到上述紫杉醇制剂。本发明提供了一种紫杉醇醇质体凝胶剂，其包括醇质体和凝胶体；
所述醇质体和所述凝胶体以均匀混合的状态存在；
所述醇质体是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂的微粒;
所述凝胶体含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、PH调节剂和水；
以所述醇质体的总重量为100%计，所述醇质体的组成为
紫杉醇0. 05 0. 50% ；
磷脂I. 00 8. 00% ；
胆固醇0. 00 2. 00% ；
稳定剂0. 10 0. 80% ；
抗氧化剂0. 10 0. 60% ；
低分子量醇25. 0 45. 0% ；
水43. I 73. 75% ；
以所述凝胶体的总重量为100%计，所述凝胶体的组成为凝胶基质I. 00 3. 00% ；
保湿剂4. 00 12. 0% ；
防腐剂0. 10 0. 80% ；
促渗透剂0. 00 8. 00% ；
pH调节剂I. 20 4. 50%
水71. 7 93. 7%0本发明还提供了上述紫杉醇醇质体凝胶剂的制备方法，其包括如下步骤首先，以本发明上述的醇质体的组成为原料，制备紫杉醇醇质体；其次，利用机械方法对所得到的紫杉醇醇质体进行整粒；最后，将整粒过的紫杉醇醇质体与凝胶体混合研制均匀，得紫杉醇醇质体凝胶剂， 所述凝胶体为不含有紫杉醇的凝胶体。与现有技术紫杉醇的注射制剂相比，在本发明中，醇质体生物相容性良好,醇质体可将紫杉醇包封于其所形成的膜囊内，降低了紫杉醇直接接触皮肤所导致的刺激性大的问题；而且，本发明中醇质体和凝胶体相互穿插包围，在这样的构造下，未包封的紫杉醇和醇质体直接接触皮肤的面积较小，进一步降低了对皮肤的刺激作用。醇质体(Ethosomes)主要由磷脂、低分子量醇和水组成，是一种新型的柔性脂质体。柔性脂质体双分子层膜的流动性良好，易于变形，皮肤透过性高；同时，醇质体中含有较高浓度的低分子量醇，一定程度上也促进了其经皮渗透效果；另外，将药物制备成醇质体也解决了其溶解性不足的问题。因此，将紫杉醇制备成醇质体，再以凝胶形式经皮给药，能够提高制剂的载药量和经皮渗透效果，为其临床应用提供一种有效的给药新途径。
图I为测试例5中实施例4和对比例3经皮渗透效果对比图2为测试例6中实施例4和实施例16-17经皮渗透效果对比图； 图3为测试例7中实施例4和实施例18-19经皮渗透效果对比图； 图4为测试例8中实施例4经皮渗透效率图5为测试例12中实施例4和实施例20累计经皮渗透量对比图。
具体实施例方式本发明提供了一种紫杉醇醇质体凝胶剂，其包括醇质体和凝胶体；所述醇质体和所述凝胶体以均匀混合的状态存在，优选地，所述醇质体和所述凝胶体的混合比例为重量比I : 2至2 : I ;更优选为所述醇质体和所述凝胶体的混合比例为重量比I : I。所述醇质体是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂和水的微粒;所述凝胶体含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂和水；以所述醇质体的总重量为100%计，所述醇质体的组成为紫杉醇0.05 0.50%;
磷脂I. 00 8. 00% ；
胆固醇0. 00 2. 00% ；
稳定剂0. 10 0. 80% ；
抗氧化剂0. 10 0. 60% ；
低分子量醇25. 0 45. 0% ；
水43. I 73. 75% ；
以所述凝胶体的总重量为100%计，所述凝胶体的组成为
凝胶基质I. 00 3. 00% ；
保湿剂4. 00 12. 0% ；
防腐剂0. 10 0. 80% ；
促渗透剂0. 00 8. 00% ;优选 2. 00 8. 00%
pH调节剂I. 20 4. 50% ；
水71. 7 93.7%。优选 71. 7 91. 7%。
所述磷脂优选选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂胆酰碱、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鲸磷酸酯、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱中的至少一种。更优
选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂胆酰碱、 磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂、PEG化磷脂中的至少一种。最优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的至少一种。以所述醇质体的总重量为100%计，所述磷脂的含量优选为
2% 6%。所述稳定剂优选选自二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)、十八胺、磷酸二鲸蜡脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和荷负电磷脂中的至少一种。更优选二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)。 所述低分子量醇为碳原子数为5以下的醇，优选选自乙醇、丙二醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种。更优选乙醇。以所述醇质体的总重量为100%计，乙醇的含量优选为25% 45%， 更优选所述乙醇的含量为30% 40%，最优选所述乙醇的含量为30% 35%。所述抗氧化剂优选选自维生素E、维生素C、没食子酸丙酯、苹果酸、二叔丁基对甲酚、叔丁基对羟基茴香醚和￠-胡萝卜素中的至少一种。更优选维生素E。所述凝胶基质优选选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素、吐温和泊洛沙姆中的至少一种。更优选卡波姆。所述保湿剂选自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种。更优选丙三醇。所述促渗透剂选自月桂氮卓酮类、甲基亚砜类、有机醇类、醋酸乙酯以及萜烯类中的至少一种。更优选所述促渗透剂选自氮酮、冰片、薄荷醇、二甲基亚砜、丙二醇、樟脑油、枫香油、桉树脑、茴香酮、杜香萜烯、柠檬烯、尿素、癸基甲基亚砜和醋酸乙酯中的至少一种。更优选氮酮、薄荷醇、二甲基亚砜、丙二醇、樟脑油、杜香萜烯、尿素和醋酸乙酯中的至少一种； 优选丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠。最优选氮酮。所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的至少一种。更优选山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的至少一种。最优选羟苯乙酯。所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺中的至少一种。优选所述pH 调节剂为三乙醇胺。所述醇质体中，紫杉醇的包封率为50%以上，优选为70%以上。优选地，所述醇质体中，紫杉醇的包封率为70 % 90 %。本发明的发明人研究发现，药脂比(所述药脂比是指紫杉醇同磷脂的质量比)对紫杉醇醇质体的包封率有显著影响，优选的药脂比是I : 20 I 30，更优选为I : 18 I : 25，最优选的药脂比为约I : 20。其中所述包封率的测定方法可以为现有技术的常规方法。所述醇质体的粒径范围为30 450nm,更优选30 220nm,最优选80 160nm(使用Malvern nano ZS90激光粒度分析仪测试)。本发明的发明人研究发现，乙醇浓度对紫杉醇醇质体的平均粒径、粒径分布均有显著影响，结果表明，以所述醇质体的总重量为100% 计，乙醇的含量优选为25 45%，更优选所述乙醇的含量为30 40%，最优选所述乙醇的含量为30% 35%。所述醇质体的D50 D90粒径为80 160nm更优选D70 D90粒径为80 160nm。 最优选所述醇质体的D70粒径为80 160nm。另外，本发明还提供上述紫杉醇醇质体凝胶剂的制备方法，其包括如下步骤首先，以本发明上述的醇质体的组成为原料，制备紫杉醇醇质体；其次，利用机械方法对所得到的紫杉醇醇质体进行整粒；最后，将整粒过的紫杉醇醇质体与凝胶体混合研制均匀，得紫杉醇醇质体凝胶剂， 所述凝胶体为不含有紫杉醇的凝胶体。优选地，使用注入法或薄膜分散法制备所述紫杉醇醇质体。优选地，使用注入法制备所述紫杉醇醇质体，所述注入法例如包括将本发明紫杉醇醇质体的组成中除水之外的其他成分在密闭条件下混合，然后以所述醇质体的组成中的水的总重量为100%计，将蒸馏水以2 10% /分钟；更优选2 7% /分钟，最优选2 4% /分钟的速度注入所得混合物。优选地，采用薄膜分散法制备紫杉醇醇质体混悬液，具体地在有机溶剂中分散不包括水和低分子量醇的本发明醇质体的组成中的其他成分，可以使用旋转蒸发仪，其水浴温度45 55°C、转速150 300rpm、真空度200 800mbar (毫巴)，旋转蒸发充分挥除有机溶剂；待有机溶剂挥发完全后，加入乙醇和水混合溶液，涡旋条件下进行水化，水化温度 45 55°C，优选45°C ;水化时间20 40min，优选30min，得紫杉醇醇质体。其中所述有机溶剂选自氯仿和/或甲醇。优选地，所述整粒的方法选自探头超声仪法、挤出仪法、高速分散匀质机法，以及它们的合用方法。其中探头超声仪法，优选地，超声时间优选0. 5 lOmin，更优选2 7min,最优选4min。其中高速分散均质机法,优选采用数显高速分散勻质机结合微孔滤膜滤过的方法进行整粒，数显高速分散勻质机的搅拌速度为5000 16000转/分钟(rpm),优选 10000 16000转/分钟。所述均质可以分I 5次，优选3次进行。持续均质的时间为 10分钟以下，更优选持续均质的时间为I 3min。更优选地，冰水浴条件下，数显高速分散匀质机(上海昂尼仪器仪表有限公司)12000rpm，分散匀质3次，每次3分钟，将分散匀质后的醇质体依次过0. 45 um,0. 22 um微孔滤膜。
本发明还提供一种紫杉醇醇质体凝胶剂，其是根据上述的制备方法所得到的紫杉醇醇质体凝胶剂。下面说明本发明中的一些符号及术语nm代表纳米，mL代表毫升，min代表分钟。关于D50、D70粒径，详细说明如下D50粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。结合本发明，D50粒径为80 160nm是指，有50%以上的醇质体的粒径在80 160nm的范围之内。D70粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到70%时所对应的粒径。结合本发明，D70粒径为80 160nm是指，有70%以上的醇质体的粒径在80 160nm的范围之内。本发明中所述的粒径，可以使用本领域常用的仪器进行测定，例如使用Malvern nano ZS90激光粒度分析仪，按照其使用说明书记载的方法进行测定。本发明提供一种优选的实施方式是，把醇质体和凝胶体以重量比I : I的比例均匀混合。根据本发明所提供的紫杉醇醇质体凝胶剂，可以降低对皮肤的刺激作用，而且经皮渗透效果好。另外，本发明的技术方案或者改进的技术方案中还具有如下的技术效果(I)本发明中，紫杉醇醇质体凝胶剂为外用经皮给药制剂，与注射给药制剂相比， 大大降低了其毒副作用，同时其给药方便、安全、可控、顺应性良好。(2)本发明中，将紫杉醇包封形成醇质体后再制备成凝胶剂经皮给药，降低了其直接接触皮肤导致的刺激性。(3)本发明中，紫杉醇醇质体稳定性良好，与普通脂质体相比，高浓度低分子量醇 (在醇质体中，25 45重量％的低分子量醇)的存在增加了醇质体的稳定性，同时低分子量醇也提高了药物的经皮渗透效果。(4)本发明中，醇质体为一种新型柔性脂质体结构，双分子层膜的流动性良好，易于变形，经皮渗透性能优越，能携带药物较好的透过皮肤屏障。(5)本发明中，紫杉醇醇质体的整粒过程采用多种方法，经过一种或一种以上方法联合整粒后，醇质体的粒径及粒径分布理想。(6)本发明中，紫杉醇醇质体的粒径范围在30 450nm，优选粒径范围在30 220nm,进一步优选粒径D70在80 160nm的醇质体,此粒径分布的醇质体经皮渗透效果最好。(7)本发明中，紫杉醇醇质体的包封率均在50%以上，优选70%以上，进一步在 70 90%之间，包封率高，载药量大，且此包封率的紫杉醇醇质体经皮渗透效果好，包封率的指标在现有处方工艺下易于实现。(8)本发明中，制备紫杉醇醇质体时应用了一定比例的稳定剂和抗氧化剂，进一步增加了所述制剂储存、运输、使用过程中的稳定性。(9)本发明中，处方中含有一定组成的促渗透剂，促渗透剂的应用进一步改善了所制紫杉醇醇质体凝胶剂的经皮渗透效果。
(10)本发明中，紫杉醇醇质体凝胶剂的经皮渗透效率较高，在30%以上，一定程度上提高了其生物利用度，同时降低了经济成本。(11)本发明中，紫杉醇醇质体凝胶剂在皮肤癌和银屑病的治疗方面应用效果明显，临床顺应性好，且无明显不良反应。(12)本发明中，紫杉醇醇质体凝胶剂经皮给药后，紫杉醇在表皮层中的累积量明显高于真皮层，具有一定意义上的表皮层被动靶向特性，可提高其在治疗皮肤癌、银屑病类浅表皮疾病方面的效果。为了使得本领域的技术人员能够更加清楚地了解本发明所提供的技术方案，下面提供实现本发明的技术方案的实施例以及对比例。制备实施例I (注入法制备紫杉醇醇质体凝胶剂)本实施例I用于说明本发明紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法。I、紫杉醇醇质体的制备称取紫杉醇0. 04g、磷脂0. 8g、胆固醇0. 08g、稳定剂0. 08g和抗氧化剂0. 04g, 溶于7. Og乙醇中，形成含有紫杉醇的乙醇溶液，而后将该乙醇溶液置于磁力搅拌器上， 600rpm(转/分)高速搅拌并密闭条件下，将蒸馏水(11.96g)缓慢、匀速的注入其中，注入速度为0. 3mL/min，待蒸馏水注入完毕后继续搅拌5min，即得紫杉醇醇质体。将所得紫杉醇醇质体进行整粒，具体方法为冰水浴条件下，探头超声仪(宁波新芝JY-92 2D)超声整粒， 超声时间为5分钟，将超声后的醇质体依次过LF-50挤出仪(加拿大奥维斯汀(AVESTIN) 公司)400nm、200nm的挤出滤膜，即得所需粒径分布的紫杉醇醇质体。2、空白凝胶的制备称取凝胶基质0.4g，室温条件下用蒸馏水(16.81g)充分溶胀，并加入保湿剂
I.0g、防腐剂0. 05g、促渗透剂I. 2g,搅拌条件下缓慢加入三乙醇胺(0. 54g)调节其pH至中性，充分混合均匀即得无色透明空白凝胶。需要说明的是，所谓的空白凝胶(也就是本发明的凝胶体)是指不含有紫杉醇的凝胶体。“空白”指的是“紫杉醇”是空白的。3、紫杉醇醇质体凝胶剂的制备将步骤I得到的紫杉醇醇质体(即，经过整粒的紫杉醇醇质体)与步骤2得到的空白凝胶等重量份混合研制均匀，即得本发明的紫杉醇醇质体凝胶剂。本实施例中磷脂为氢化大豆卵磷脂，低分子量醇为乙醇，稳定剂为二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)，凝胶基质为卡波姆，抗氧化剂为维生素E，保湿剂为丙三醇，防腐剂为羟苯乙酯，促渗透剂为氮酮，PH调节剂为三乙醇胺。因此,所得紫杉醇醇质体凝胶剂的处方为醇质体(紫杉醇0. 04g、氢化大豆卵磷脂0. 80g、胆固醇0. 08g、二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)O. 08g、维生素E 0. 04g、乙醇7. 0g、水
II.96g)和凝胶体(卡波姆0. 4g,丙三醇I. 0g、轻苯乙酯0. 05g、氮酮I. 2g、三乙醇胺0. 54g 水 16. 81g)。制备实施例2 (薄膜分散法制备紫杉醇醇质体凝胶剂)本实施例2用于说明本发明紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法。I、紫杉醇醇质体的制备称取紫杉醇0. 06g,磷脂I. 2g,胆固醇0. 24g,稳定剂0. 12g,抗氧化剂0. 06g,溶于体积比为4 I的IOOmL氯仿/甲醇的有机溶剂中；设定旋转蒸发仪的水浴温度50°C、转速 200rpm、真空度200 800mbar (毫巴)，旋转蒸发充分挥除有机溶剂；待有机溶剂挥发干净后，加入乙醇/水(乙醇8. OgdKlO. 32g)混合溶液，涡旋条件下进行水化，水化温度45°C， 水化时间30min，得紫杉醇醇质体。将所得紫杉醇醇质体进行整粒，具体方法为冰水浴条件下，数显高速分散匀质机(上海昂尼仪器仪表有限公司)12000rpm，分散匀质3次，每次 3分钟，将分散匀质后的醇质体依次过0. 45 y m、0. 22 y m微孔滤膜，即得所需粒径分布的紫杉醇醇质体。2、空白凝胶的制备称取凝胶基质0. 4g，室温条件下用16. 39g蒸馏水充分溶胀，并加入保湿剂I. 2g、 防腐剂0. 07g、促渗透剂I. 4g，搅拌条件下缓慢加入三乙醇胺(0. 54g)调节其pH至中性，充分混合均匀即得无色透明空白凝胶。需要说明的是，所谓的空白凝胶(也就是本发明的凝胶体)是指不含有紫杉醇的凝胶体。“空白”指的是“紫杉醇”是空白的。3、紫杉醇醇质体凝胶剂的制备将步骤I得到的紫杉醇醇质体(即，经过整粒的紫杉醇醇质体)与步骤2得到的空白凝胶等重量份混合研制均匀，即得本发明的紫杉醇醇质体凝胶剂。本实施例中磷脂为氢化大豆卵磷脂，低分子量醇为乙醇，稳定剂为二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)，凝胶基质为卡波姆，抗氧化剂为维生素E，保湿剂为丙三醇，防腐剂为羟苯乙酯，促渗透剂为氮酮，PH调节剂为三乙醇胺。因此，所得紫杉醇醇质体凝胶剂的处方为醇质体(紫杉醇0. 06g、氢化大豆卵磷脂I. 20g、胆固醇0. 24g、二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)O. 12g、维生素E 0. 06g、乙醇8. 0g、 水10. 32g)和凝胶体(卡波姆0. 4g,丙三醇I. 20g、轻苯乙酯0. 07g、氮酮I. 40g、三乙醇胺 0. 54g、水 16. 39g)。实施例3-12按照实施例I的方法制备实施例3-8的紫杉醇醇质体凝胶剂，按照实施例2的方法制备实施例9-12的紫杉醇醇质体凝胶剂，制备的组分不同之处如表I所示；制备过程中的参数不同之处如表2和表3所示。表I
权利要求
1.一种紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，其包括醇质体和凝胶体；所述醇质体和所述凝胶体以均匀混合的状态存在；所述醇质体是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂的微粒；所述凝胶体含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、PH调节剂和水；以所述醇质体的总重量为100%计，所述醇质体的组成为紫杉醇O. 05磷脂I. 00胆固醇O. 00稳定剂O. 10抗氧化剂O. 10低分子量醇25. O水43. IO.50%8.00%2.00%O.80%O.60%45. 0%73. 75% ；以所述凝胶体的总重量为100%计，所述凝胶体的组成为凝胶基质I. 00 3. 00%保湿剂4. 00 12.0%防腐剂O. 10 O. 80%促渗透剂O. 00 8. 00%pH调节剂I. 20 4. 50%;水71. 7 93.7%。
2.根据权利要求I所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体和所述凝胶体的混合比例为重量比I : 2至2 : I。
3.根据权利要求I所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鲸磷酸酯、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱中的至少一种；所述稳定剂选自二棕榈磷脂酰甘油、十八胺、 磷酸二鲸蜡脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和荷负电磷脂中的至少一种；所述低分子量醇为碳原子数为5以下的醇；所述凝胶基质选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、吐温和泊洛沙姆中的至少一种；所述保湿剂选自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种；所述抗氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸丙酯、苹果酸、二叔丁基对甲酚、叔丁基对羟基茴香醚和胡萝卜素中的至少一种；所述促渗透剂选自月桂氮卓酮类、甲基亚砜类、有机醇类、 醋酸乙酯以及萜烯类中的至少一种；所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的至少一种；和/或所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，所述促渗透剂选自氮酮、 冰片、薄荷醇、二甲基亚砜、丙二醇、樟脑油、枫香油、桉树脑、茴香酮、杜香萜烯、柠檬烯、尿素、癸基甲基亚砜和醋酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求I所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，以所述凝胶体的总重量为100%计,所述促渗透剂的含量为2. 00 8. 00%;和/或以所述凝胶体的总重量为100%计，所述凝胶体中水的含量为71. 7 91. 7%。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，在所述醇质体中，紫杉醇的包封率为50%以上。
7.根据权利要求6所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，在所述醇质体中，紫杉醇的包封率为70% 90%。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体的粒径范围为30 450nm。
9.根据权利要求8所述的紫杉醇醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体的D70粒径为 80 160nm。
10.一种紫杉醇醇质体凝胶剂的制备方法，其包括如下步骤首先，以权利要求1-5任意一项所述的醇质体的组成为原料,制备紫杉醇醇质体；其次，利用机械方法对所得到的紫杉醇醇质体进行整粒；最后，将整粒过的紫杉醇醇质体与凝胶体混合研制均匀，得紫杉醇醇质体凝胶剂，所述凝胶体为不含有紫杉醇的凝胶体。
11.根据权利要求10所述的紫杉醇醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，使用注入法或薄膜分散法制备所述紫杉醇醇质体。
12.根据权利要求11的所述紫杉醇醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，使用注入法制备所述紫杉醇醇质体，其中，以所述醇质体的组成中的水的总重量为100%计，所述蒸馏水的注入速度为2 10% /分钟。
13.根据权利要求10-12中任意一项所述的紫杉醇醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述的机械整粒方法选自探头超声仪法、挤出仪法、高速分散匀质机法，以及它们的合用方法。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法。该紫杉醇醇质体凝胶剂，其包括醇质体和凝胶体；所述醇质体和所述凝胶体以均匀混合的状态存在；所述醇质体是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂的微粒；所述凝胶体含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂和水；所述醇质体和凝胶体以一定的重量比例进行配合，并且醇质体和凝胶体分别具有特定的组成。根据本发明所提供的紫杉醇醇质体凝胶剂，可以降低对皮肤的刺激作用，而且经皮渗透效果好。
文档编号A61K9/06GK102579323SQ20121004438
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月21日 优先权日2011年2月21日
发明者周志文, 常坦然, 蒋立新, 谭剑平 申请人:舒泰神(北京)生物制药股份有限公司