用于提高剂量效率的药物组合物和装置的制作方法

专利名称：用于提高剂量效率的药物组合物和装置的制作方法
用于提高剂量效率的药物组合物和装置本申请是申请号为200480016292. 2的中国专利申请的分案申请。本发明涉及提高经肺部吸入给药的药物干粉制剂的剂量效率。本发明尤其涉及提供一种干粉吸入器和干粉组合物，与现有的干粉吸入器和干粉组合物相比，本发明的干粉吸入器和干粉组合物能够可再现地实现显著更高的药物活性剂的传输剂量。发明者对粉末的行为和性能进行了详细研究，从而探明了如何在影响剂量效率的各种因素之间保持平衡，以便能够实现一致的、可再现的和较高的传输剂量值。干粉制剂的计量剂量(MD)是指通过所述吸入器装置提供的以计量的形式存在的活性剂的总质量。例如，MD可以是存在于Cyclohaler (商标)的胶囊中 或存在于Aspitair (商标)装置中的箔泡中的活性剂的质量。发射剂量(ED)是指随着驱动从装置中所发射的活性剂的总质量。它不包括残留在装置的内部或位于表面上的材料。ED是通过下述方法測定的收集从一个常被称为剂量均匀性取样器(DUSA)中的装置中所发射的总质量，并通过有效定量湿润化学测定进行回收。微粒剂量(FPD)是指随驱动从装置发射的、以小于规定极限的空气动力学粒径存在的活性剂的总质量。如果没有明确说明设定为其他的极限，例如3 μ m或I μ m等，通常将该极限设定为5ym。Fro是使用冲击器或碰撞器，例如两级碰撞器(TSI)、多级碰撞器(MSI)、Andersen级联碰撞计或下一代冲击器(NGI)来测量的。姆个冲击器或碰撞器在各个阶段都具有预定的空气动力学粒径收集切割点。FPD值是通过逐级活性试剂回收的判读获得的，所述的判读是通过有效定量湿化学測定来定量的，其中或者使用一个简单阶段切割来測定FPD，或者使用一种更复杂的逐级沉积的数学插值法。微粒分数(FPF)通常被定义为FPD除以ED并且以百分数来表示。这里，ED的FPF被称为 FPF(ED)并且被计算成 FPF (ED) = (FPD/ED) X 100%。微细粒子分数(FPF)通常也被定义为FPD除以MD并且以百分数来表示。这里，MD的 FPF 被称为 FPF (MD)并且被计算成 FPF (MD) = (FPD/MD) X 100 %。FPF(MD)还可被称为“剂量效率”并且是指在从传输装置分配时低于规定的空气动力学粒径的药物干粉制剂的剂量。已知在受试对象的上气道中的粒子碰撞是通过所谓的碰撞參数来预测的。碰撞參数被定义为粒子速度乘以它的空气动力学直径的二次冪。因此，与粒子通过上气道区域到作用的目标位点的传输相关的概率与其空气动力学直径的二次幂相关。因此，向下气道或者肺深处的传输依赖于空气动力学直径的二次冪，并且较小的气溶胶粒子非常可能达到用户的用药目标部位，因而能具有所期望的治疗效果。空气动力学直径为5μηι 2μηι的粒子通常沉积在呼吸性细支气管,而空气动カ学直径为3 O. 05 μ m的更小粒子可能沉积在肺泡中。因此，可以预期例如小于3 μ m的粒子的剂量对于以肺泡为标靶的粒子具有较高的剂量效率，而更小的粒子最可能达到目标部位。目前，许多市售的干粉吸入器的剂量效率极差，有时仅有10%的存在于该药剂中的活性剂被适当地传输给使用者从而可以具有治疗效果。尽管在现有技术中可能有高百分率的剂量传输的孤立事件，但是此前还未能对5或3 μ m的粒子重现地且一致地实现70%或以上的剂量效率。剂量效率不足的原因在于在从粉末自传输装置排出到沉积在肺中的每ー阶段，干粉制剂中的活性剂的比例都容易受到有效的损失。例如，可能有相当可观量的材料残留在该装置中。材料可能会由于过度的卷流速度而在对象咽喉中出现损失。然而，相当普遍的情况是，相当高比例的传输剂量是以超过所需要的空气动力学直径的粒子形式存在的。因此，本发明提供了在这些阶段的每ー个阶段中降低药物活性剂的损失的方法，以便能够实现高剂量效率。过去，在提高剂量效率和获得更大的剂量再现性方面的努力倾向于集中在防止精细活性粒子结块的形成。这种结块提高了这些粒子的有效尺寸，并因而阻止它们到达下呼 吸道或肺深处一而这些部位是活性粒子应当沉积以产生它们所希望的治疗效果的部位。然而，那些在粉末制剂的传输期间影响活性剂的损失的其他因素现在已经得到确认。首先，通常，在使用之后，至少部分剂量的粉末制剂，包括一部分活性剤，残留在分配装置或制剂贮藏容器(例如囊泡或胶囊)中。在装置中，有数个部位可能会出现这种残留，并且在下文中将对这些部位进行更详细的讨论。其次，分配装置所释放的粉末物的动力学将影响粉末的量，并因而将影响要沉积到用户咽喉的活性剂的量。如果活性剂沉积在咽喉中，则活性剂再次受到实际的损失，因而不会具有任何治疗学效果。已经发现尤其是通过装置所形成的粉末卷流的形状、以及活性粒子的速度将影响在咽喉中的沉积。关于这一点将在下文中进行更详细的讨论。第三，在本技术领域已经发现，活性剂微粒容易结块，并且如果在分配装置驱动时不能粉碎这些结块，该活性剂粒子将不会到达所希望的肺部位。已经发现，通过加入カ控制试剂(该カ控制试剂降低粒子凝聚，允许更容易地粉碎结块)、以及通过制备粒子的方法可以极大地提高精细粉末粒子的解聚集作用。可以将这里所公开的所有改善剂量效率的方法追加到本技术领域中已知和已经使用的技术中，以便实现在5μπι下的剂量效率优选至少为65%，优选至少为70%，优选至少为75%，更优选至少为85%，更优选至少为85%，更优选至少为90%，并且最优选至少95%。这种改善还可能导致在3 μ m下的剂量效率优选至少为60%，优选至少为70%，更优选至少为75%，更优选至少为80%，更优选至少为85%，并且最优选至少为90%。这种改善还可能能够在2 μ m下实现剂量效率优选至少为40%，优选至少为50 %，更优选至少为
55%，更优选至少为60 %，以及最优选至少为70 %。使用本发明的简单、实用以及成本低廉的制备方法所得的效率要远远高于以前惯用方法所得的效率，本发明的方法适用于制药エ业，并且在下文中将对该方法进行更详细的描述。同已知的产生高性能的技术，例如Nektar的Pulmosphere技术、或Alkermese的AIR技术相比,这些方法是非常明显的。这些现有技术的方法使用复杂和昂贵的的乳化和喷雾干燥技术的组合，包括显著量的有机溶剂、以及产生极低密度的粒子。高剂量效率具有大量的优点。例如，由于能够在剂量中可重复并且可靠地传输更高比例的活性剤，因此能够在降低剂量尺寸的同时仍能得到相同的治疗效果。因此，如果现在使用通用的IOOymg剂量的活性剂来得到期望的治疗效果，其中仅有10%的活性剂被适当地传输从而具有实际的治疗效果，那么70%的剂量效率将允许将剂量降低到少于15 μ g而同时仍然得到相同的治疗效果。这是非常有吸引力的。使用在此公开的技术能够可再现地实现高剂量水平。再现性是以相对标准偏差(RSD% )来衡量的，并且依据小于10%、小于7. 5%、小于5%、小于4%或小于3%的顺序。另外，通过本发明所得到的更低剂量和高再现性意味着通过给定的剂量而达到的治疗效果将会是更可预测的和更一致的。这排除了使用常规装置和粉末所具有的意想不到的和异常的高剂量的风险，而这种风险可能会导致服用不希望的高剂量活性剂和实际的服药过量。此外，一直以来治疗活性剂的高剂量都与不希望的副作用发生几率的提高有夫。因此，本发明可以通过降低给所有患者服用的剂量以促进降低副作用的发生几率。与本发明的更高剂量效率相关的另一个优点是能够能实现更长持续时间的治疗效果，而无需提高患者服用的剂量。更高的剂量效率意味着能够实际传输更大量的给定药齐U。这可以得到更大的治疗效果，并且，在活性剂的半衰期不是很短的情况下，这还意味着治疗效果可能持续更长的时间。在一些情况下，这甚至意味着可能使用本发明来以ー种立即释放的形式服用活性剤，并达到与相同活性剂的持续释放形式相同的长效治疗效果。显然，因为出于对成本的考虑，达到相同治疗效果所需的活性剂用量的降低是有吸引力的。然而，它还可能被许多管理当局，例如美国的食物及药品管理局认定是更安全的。与降低的咽喉沉积相关的另ー个优点在于活性剂的任何不艮气味将被最小化。此夕卜，还能够降低由于甾体在咽喉上的沉积所引起的副作用，例如喉感染。由本发明所实现的高剂量效率所提供的ー个特别优点在干它证实药物活性剂以干粉形式给药并经由肺部吸入是ー种有效和高效的给药模式。已经表明，根据本发明，在通过肺部吸入给药干粉制剂之后，活性剂的血清浓度在不同剂量之间以及在不同个体之间是一致的。正如使用其他的给药模式(例如ロ服)所观察到的一祥在个体之间没有差异。这意味着给药一定剂量的治疗效果是可预测和可靠的。这具有如下额外优点可以在药物活性剂的治疗效果与可能与给药相关的任意不利影响之间更容易地实现平衡。这一点将在下文的一个实施例中进行说明。因此，根据本发明的第一个方面，提供了一种带有药品干粉制剂的干粉分配装置，其中，干粉中至少70%剂量的活性剂被给药以对患者的身体具有治疗效果。优选地，对于许多个连续的剂量而言，剂量效率都保持至少70 %，S卩，剂量效率是可再现的和恒定的，而并非ー个孤立的良好效果。这种高剂量效率是通过确保对剂量传输的每个阶段进行优化来实现的。这需要在影响将粉末制剂从分配装置中抽出的各种因素、装置所产生的粉末卷流动力学以及肺内活性粒子的沉积之间保持平衡。影响这些方面的因素之ー是粉末粒子的结块倾向。这反过来又与粒子的大小、以及其他的因素相联系，例如存在于粉末粒子表面上 的カ控制试剂、粒子形态和密度、以及用于分配粉末的装置类型。在下文中将更详细地讨论这些因素间的平衡。
然而，显然可以对活性粒子和粉末制剂进行调整，以适应于所使用的分配装置。必须理解的是，不能仅仅集中于影响剂量传输的某一特定因素而忽视其他的因素。这是因为各种因素相互影响，仅仅对ー个因素进行优化(如果可能)而不对其他的因素进行适当的调整，将不一定能够得到良好的剂量效率。例如，由于所有粒子都有适合肺沉积的适当 大小，因此不结块的精细粒子显然是有利的。然而，包含这种不结块粒子的粉末制剂的流动特性很差，从而导致难以将粉末从吸入器装置中抽出，由于装置保留的提高而导致剂量效率的损失。如果粉末的流动性得到改善，将粉末从装置中的抽出也可能得到改善。然而，如果粉末的抽出变得太容易，这也可能具有不利影响，这种不利影响在使用主动式型的干粉吸入器装置时可能更为明显。由于流动性的改善以及粉末更容易抽出，粉末可能会过于迅速地离开装置。这可能意味着，活性粒子在装置产生的粉末卷流内移动得过于迅速，因此这些粒子更容易碰撞对象的咽喉，而不是被吸入。因此，此时由于咽喉碰撞或沉积的増加，剂量效率再次降低。在本发明的一个优选的实施方案中，在装置驱动之后，保留在囊泡或胶囊中的活性剂的量小于15%,优选小于10%,更优选小于7%,并最优选小于在另ー优选的实施方案中，保留在分配装置中，例如保留在囊泡或胶囊中、接口中以及在任何涡流室或等同装置部件中的粉末制剂的量小于15%，优选小于10%，更优选小于7 %，并且最优选小于在另ー个实施方案中，从分配装置中排出时，粉末制剂在5 μ m下的剂量效率优选至少为70%，优选至少为75%，更优选至少为80%，更优选至少为85%，更优选至少为90%，并且最优选至少为95%。优选地，在从分配装置中排出时，粉末制剂在3 μ m下的剂量效率优选至少为60%，优选至少为70%，更优选至少为75%，更优选至少为80%，更优选至少为85%，更优选至少为90%。优选地，在从分配装置排出时，粉末制剂在2μπι下的剂量效率优选至少为40%，优选至少为50%，更优选至少为55%，更优选至少为60%，并且最优选至少为70%。本发明的这些效率远远高于在本发明之前ー贯获得的效率。在另ー个优选的实施方案中，包含药物活性剂的粒子(活性粒子)的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于10 μ m。优选活性粒子的MMAD小于7 μ m，更优选小于5 μ m，更优选小于2 μ m,并且最优选小于I. 5 μ m。最后，在另ー个优选的实施方案中，沉积在用户咽喉中的活性剂的量小于计量剂量中活性剂的量的15%。优选地，咽喉沉积小于10%，更优选小于7%，并且最优选小于5%或小于3%。上述粉末保留、FPF、MMAD和咽喉沉积值，可以通过采用对传统的干粉分配装置、干粉制剂或者制备干粉制剂的方法ー种或多种以下改进而实现。这些改进的组合将会得到至少70%的剂量传输。在本说明书的后面部分将对本发明优选的实施方案进行更详细的说明。这些实施方案代表了实施本发明的各种单独的手段。这些实施方案可以被单独使用或者组合使用。当组合使用时，在后述部分中所述的实施方案将在剂量效率和剂量再现性方面提供增强的结果。
在本发明中再现性是非常重要的。常规粉末系统不可预测的本质就是指它们提供的剂量可能存在显著的差异。假定剂量给药通常是低效的，那么剂量中活性剂的量通常要远远高于实际给药对象的量。然而，剂量给药的可变效率可能会导致给药过量活性剤，并且在某些情况下这可能会导致产生不良副作用。或者，剂量给药效率可能低于预计效率，导致给药剂量无效，以至于不能达到所需要的治疗效果。当剂量给药不可预测时，对于常规粉末系统而言，可能会提供一次性的高剂量效率。然而，这些常规粉末系统不会象本发明的粉末系统那样一致地、可重现地和可预测地提
供高剂量效率。可以使用任何药物活性剂来实施本发明。优选的活性剂包括I)类固醇药物,例如alcometasone、倍氯米松、ニ丙酸氯地米松、倍他米松、布地 缩松、氯倍他索、地夫可特、ニ氢可龙、去氧米松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、肤轻松、氟化强的松龙、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、去炎松、癸酸诺龙、新霉素硫酸盐、双甲丙酰龙、甲强的松龙和脱氢皮醇；2)抗菌素和抗菌剂，例如甲硝哒唑、磺胺嘧唆、三氯生、新霉素、羟氨苄青霉素、两性霉素、氯脱氧林肯霉素、阿柔比星、更生霉素、制霉菌素、莫匹罗星和洗必太；3)系统活性药物，例如消心痛、单硝酸异山梨酷、阿朴吗啡和烟碱；4)抗组胺剂，例如氮卓斯汀、扑尔敏、阿司咪唑、西替立嗪、肉桂苯哌嗪、地洛他定、氯雷他定、羟嗪、可他敏、盐酸非索那汀、甲哌噻庚酮、异丙嗪、异丁嗪和特非那定；5)消炎药，例如吡罗昔庚、奈多罗米、苄达明、双氯灭痛、酮洛芬、布洛芬、类肝素、奈多罗米、色甘酸盐、fasafungine和iodoxamide ；6)反副交感神经生理作用剂，例如阿托品、苯扎托品、安克痉、环喷托酯、奥昔布宁、奥芬那君盐酸盐、葡萄糖吡喀、吡咯糖、丙环定、丙胺太林、丙胺卡因、噻克沙星、托吡卡胺、丙大观霉素、溴化异丙托溴铵和oxitroprium溴化物；7)解催吐药,例如bestahistine、多拉司琼、大麻隆、普鲁氯嗪、奥丹西隆、三氟拉嗪、曲匹西隆、多潘立酮、天仙子碱、脑益嗪、甲氧氯普胺、新止吐嗪、茶苯海明和非那根；8)激素药物，例如，促甲状腺激素释放激素、甲状腺素、salcotonin、促生长激素、替可克肽、加压素或或去氨加压素；9)支气管扩张药，例如，柳丁氨醇、非诺特罗和沙美特罗；10)拟交感神经药，例如肾上腺素、去甲肾上腺素、右苯丙胺、dipitefin、多巴酚丁胺、多培沙明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、假麻黄碱、曲马唑啉和丁下唑啉；11)抗真菌药物，例如两性霉素、卡泊芬净、克霉唑、益康唑硝酸盐、氟康唑、酮康唑、制霉菌素、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑和霉康唑；12)局部的麻醉药物，例如阿美索卡因、丁哌卡因、氢化可的松、甲基强的松龙、丙胺卡因、丙对卡因、罗哌卡因、短杆菌素、苯佐卡因和ニこ氨基；13)阿片类药物，优选用于疼痛处理的阿片类药物，例如丁丙诺啡、右吗拉胺、海洛因、磷酸可待因、右丙氧芬、ニ氢可待因、阿片全碱、福尔可定、洛哌丁胺、芬太尼、美沙酮、吗啡、14-羟基ニ氢可待因酮、非那佐辛；陪替丁及其与催吐剂的组合；14)镇痛药和用于质料偏头痛的药物，例如，可乐宁、可待因、coproxamol、右丙氧芬、麦角胺、舒马曲坦、反胺苯环醇和非留体类抗炎药物。15)麻醉药激动剂和阿片解毒剂，例如纳洛酮和戊唑星；16)磷酸ニ酯酶5型抑制剂，例如昔多芬；和17)上述任一项所述的药学上可接受的盐。在本发明的实践中，可以使用多种活性试剂。在优选实施方案中，活化剂为肝素、阿朴吗_、胃长宁、氯米帕明或氯巴占(clobozamノ。传输装置
用于传输该干粉制剂的装置显然会影响该干粉制剂的性能，因此装置是本发明非常重要的一部分。干粉吸入器装置(DPIs)在本技术领域是已知的，有各种不同的类型。通常，干粉保存在装置内并且在驱动时从该装置的贮存部位抽出，这样通过对象吸入，干粉以干粉卷流的形式从该装置中排出。在大多数DPIs中，粉末是以ー种单元式的方式保存的，例如以预定量的干粉制剂囊泡或胶囊的形式保存。ー些DPIs具有粉末储存器并且在该装置内量定粉末的剂量。在本发明中比较不优选这些储存器装置，因为囊泡或胶囊更易于提供精确的剂量。正如上述所简单讨论过的那样，存在各种与传输装置相关的影响实现剂量效率的因素。首先是剂量的抽出。另外，粉末卷流动力学也将影响剂量传输。适合用于本发明的干粉吸入器装置包括“单剂量”装置，例如Rotahaler (商标)、Spinhaler (商标)和Diskhaler (商标)，其中将粉末组合物的各个剂量引入该装置，例如引入到单剂量胶囊或囊泡中；以及多剂量装置，例如Turbohaler (商标)，驱动该吸入器吋，ー个剂量的粉末从包含于该装置中的粉末物料储存器中除去。干粉吸入器可以是“被动式”装置，其中病人的呼吸是在装置中提供动カ的唯一气体来源。“被动式”干粉吸入器装置的实例包括Rotahaler和Diskhaler (GlaxoSmithKline)和Turbohaler(Astra-Draco)以及Novolizer (商标)(Viatris有限公司)。或者，可以使用“主动式”装置，其中使用压缩气体或备用能源。适宜的主动式装置的实例包括Aspirair (商标)(Vectura有限公司)以及Nektar Therapeutics公司制造的主动式吸入器装置。特别优选的“主动式”干粉吸入器更详细地描述在WO 01/00262,WO 02/07805,WO02/89880和WO 02/89881中，它们的全部内容在此引入作为參考。然而，应该理解，本发明的组合物可以使用被动式或者主动式吸入器装置给药。根据本发明的一个实施方案，可以使用主动式吸入器装置来分配阿朴吗啡干粉制齐U，以确保获得最好的微粒分数和微粒剂量，并且，很重要地，这些可以一致性的获得。优选吸入器装置包括ー个呼吸触发器装置，这样剂量传输可以通过病人开始吸入而引发。这意味着病人的吸入不需要与吸入器装置驱动一致，而且剂量可以在吸气流动的最优点时传输。通常将这种装置称作"呼吸驱动"。如上所述，对于确定的粉末而言，相对于使用其它形式的装置，主动式吸入器装置的优点在于可获得更高的微粒分数和剂量再现性更为一致的剂量。这种装置包括，例如Aspirair (商标)或Nektar Therapeutics公司的主动式吸入器装置，并且可以是那种由病人吸入驱动而产生云雾状粉末的呼吸驱动装置。
剂量抽出通常将干粉制剂预包装成单个剂量，一般为其中包含一个剂量粉末的胶囊或者囊泡形式。在这种装置中，剂量是精确测量的并且是一致的。然而，将粉末容纳于分配装置的储存器中也是已知的。在这种情况下，先量出预定量的粉末，然后通过装置进行分配。不可避免地，这种配置将允许在同一装置的多个驱动之间在剂量大小方面存在ー些差异。用于分配的粉末量比较小时尤其属于这种情況，因为在这种装置中难以精确地量出少量干粉。因此，当本发明涉及剂量准确度和再现性吋，并不优选容纳干粉以在储存器中进行分配的装置。分配装置的驱动是指ー个过程，在此过程中，干粉制剂从吸入器(它可以是囊泡或者胶囊或者其它容器)的静止位上被除去。在被动式装置的情况下可以驱动由用户吸入引起，或者驱动可能由启动主动式装置所引起。在粉末已经装入装置内部备用之后，驱动分配装置。 改善的从包装中抽空剂暈由上所述，在使用时通常一些剂量将沉积在吸入器中，或者ー些剂量将保留在原来存储剂量的包装中。现在需要參考本发明的实施方案，其设法最小化吸入器上的剂量沉积和包装内的剂量残留。应当理解，在維持剂量效率、准确度和再现性时的ー个重要因素是最小化残留在吸入器机械和使用吸入装置前药剂包装中药品的量。常用的单个剂量干粉药剂包装可能包括胶囊或者由易延展的箔层板冷压成型而制得的箔泡。可刺穿的箔层板盖通常覆盖周边热密封的囊泡。优选使用这些类型的包装，因为要保护每个剂量，使之除了屏蔽灯光和紫外辐射之外，还免于水的进入和气体例如氧的透过，从而能够提供极好的保护环境。为了使用压缩气体驱动吸入器来给药剂量，需要利用穿孔机械刺穿胶囊或者箔盖，这样药品能够在穿过胶囊或者囊泡进入喷嘴一定负荷量的气体中被喷雾装置例如喷嘴吸入和运载到气雾装置。对于上述类型的主动式吸入器而言，该负荷量的气体同样提供抽空包装带走药品以及一旦药品到达喷嘴将药品雾化所需要的能量。因此，原有包装不会对由加压气体源向喷雾喷嘴流动的气体产生显著的限制是很重要的。记住，对于每个剂量而言，可获得的气体的量是受加压容器中能够贮存什么或者由用户通过，例如使用人工操作的泵控制的装置能够产生什么限制的，药品被吸入气流中从而由其包装中排空的效率必须尽可能的高。如上所述，已知吸入装置的问题是毎次使用装置时不能在气流中带走所有药品，因为一般存储剂量的囊泡或者胶囊被刺穿后，通过刺穿的箔片进入囊泡的气体在流出囊泡之前仅仅部分冲刷囊泡的表面。由刺穿元件产生的箔片切ロ皮片经常会恶化这种问题，因为它会遮蔽部分囊泡阻拦气体的流动，由此限制自由流动的气体遍及整个囊泡并且在气流极小或者形成继发性的漩涡的区域产生“死”区，导致粉末被截留下来。这些截留的粉末将会对剂量传输的重现性和准确度以及吸入器的总效率产生显著的不利影响。本申请的此方面在于设法提供一种干粉吸入器，其中装有一个剂量药剂的包装的全部或者基本全部内表面均通过气流，以便基本上全部药品都从包装中排出，通过喷雾喷嘴传输，并且离开装置进入病人的通气导管，由此改善传输剂量并且由此改善传输剂量的微粒分数。
据此，这里提供了一种用于由用户吸入而传输药剂的干粉吸入器，药剂被装在具有一个可刺穿的盖药物包装中，吸入器包括ー种药品夹带装置，该夹带装置包括一个药品出口管，出口管端接一个初级刺穿元件，当包装位于吸入器中时在所述盖子上刺穿ー个开ロ ；ー个在所述盖子上刺穿大量周围开ロ的ニ级刺穿构件；ー个气流通道，使供应的控制气体通过所述的周边开ロ进入包装以冲刷刺穿的包装的内部，这样气体中基本上夹带了全部的剂量并且通过药品出ロ管流出包装。优选药品夹带装置包括ー个气流进ロ，以使来自气流通道的气流进入到充气室内，该充气室在该包装被刺穿的盖子之上形成，成形该进口和充气室使得在充气室中产生涡漩气流。在一个优选实施方案中，充气室基本上是圆柱形的，并且进ロ与充气室曲壁沿着曲壁切线的方向相交。优选配置ニ级刺穿构件，以使充气室中的涡漩气流通过由ニ级刺穿构件形成的开 ロ直接进入到包装内。有利地，ニ级刺穿构件包括大量的在每个刀刃上都悬挂叶片的刀刃，以刺穿盖子的包装和使涡漩气流直接进入到包装之内。这里将漩涡引入到囊泡内，通过保证气流吹扫囊泡表面来改善剂量的夹带。在装有药品的囊泡或者胶囊中产生的漩涡同样降低了药品向喷雾喷嘴的传输，因此协助降低了药品在喷雾喷嘴中沉积的可能性。穿过喷嘴的粉末的最大装载量必须低于ー个限度，否则喷嘴就会过载并且它的效率会降低。如果通过一段较长的时间引入剂量，那么喷嘴处的粉末密度就保持足够低的程度并且可以维持它的效率。许多适于吸入的药品制剂都是非常粘的，易于粘附在吸入器的内表面上。因此，除有效地抽空原有的包装之外，一旦药品被夹带在气流中以及它穿过喷雾喷嘴和接ロ而进入到了用户的通气导管之内吋，预防药品在吸入器内部零件上的沉积也是同等重要的，因为这对剂量传输同样会有不利影响。此外，在随后使用吸入器时，沉积的药品可能被分离下来，导致剂量传输中产生不可预知的偏差。虽然因为每个剂量是単独包装的，因此任何保持在使用过的原有包装中的药品都会与那些原有包装一起被除去和抛掉，从而在后来使用该吸入器时不会对剂量传输有任何影响，这个问题会得到部分缓和，但是，任何保持在吸入器中未擦去或者存在于吸入器的难于接近部分中的残余药品，对剂量传输以及随后该吸入器的使用仍然会有明显的影响。即使从原有包装到喷嘴的通道对气流不存在显著的限制，在某些区域还是很容易发生沉积，而喷雾喷嘴对沉积是特别敏感的，因为气流中带走的药剂以高速进入并且在非常短的一段时间内通过喷嘴，这会导致部分粉末药剂粘附在喷嘴壁上。本申请的此方面还在于设法克服或者基本缓和上述问题，这些问题是由残余药品在随后吸入期间保留在喷嘴中以及原始包装与喷嘴的流程中所引起的，对药剂剂量传输和剂量传输微粒分数都会有不利影响。据此，这里还提供了ー种供吸入装置使用的药剂包装，包括装有单个剂量药剂的储存室和ー个喷雾喷嘴，当控制的气体通过包装时，该喷嘴用于产生由用户吸入的可吸性烟雾剂剂量。优选包装以及药品储存室和喷嘴在药品已经从中排出之后被抛掉和不再被填充。在一个优选的实施方案中，药品储存室和喷雾喷嘴被整体成形为单个模件。
在一个实施方案中，药剂包装包括具有两个各自成形为药品储存室和喷雾喷嘴的室的囊泡，每个室由可刺穿的盖子密封，以使吸入器能够在剂量储存室上刺穿ー个气体进口和在喷雾喷嘴上刺穿ー个烟雾状剂量的出ロ。优选完整的药品进料通路将药品储存室与喷雾喷嘴连通。在另ー个实施方案中，药品储料室和喷雾喷嘴由ー种模压塑料材料整体成型，该模压塑料材料由可刺穿的盖子密封，以使吸入器能够刺穿ー个使气流进入到剂量储存室内的进口和在喷雾喷嘴上刺穿ー个烟雾状剂量的出口。 或者，药品储料室和喷雾喷嘴由ー种模压塑料材料整体成型，该模压塑料材料由可刺穿的盖子密封，以使吸入器能够刺穿ー个使气流进入到药品储存室内的进ロ，和在模制塑料中形成一个孔以形成ー个剂量的喷雾喷嘴出ロ。在另ー个实施方案中，药剂包装包括一个在其中形成大量药品储存室和喷嘴对的层。或者，在层中也可以成形单个喷嘴和大量的药品储存室，药品进料通路将每ー药品储存室与喷嘴连接起来。在一个优选的实施方案中，喷嘴基本上是ー个柱形涡流室。来自药品进料管的进ロ沿着切线的方向与储存室相交，并且其出口与圆筒的纵轴共轴。该圆筒可以在出口区域装备有ー个截头圆锥体部分，以使储存室内部的气流直接与出ロ相対。现在将仅仅通过实施例的方式，參考附图2 11的实施方案描述本发明的这个方面。其中图I表示ー个常用的加压气体发动机带动的活性干粉吸入器的示意图；图2表示在囊泡已经被刺穿之后，在图I的加压气体发动机带动的吸入器中使用的，根据本申请的药品夹带装置部分的截面侧视图，；图3图解了用于图2所示的药品夹带装置中的ニ级刺穿元件的透视图；图4表示图2的药品夹带装置一部分的截面侧视图；图5图解了图2所示的药品夹带装置的一个可供选择的实施方案；图6A、6B和6C图解了当气流进入和通过囊泡时足以给予气流漩涡运动的可供选择形式的各ニ级刺穿元件的顶端平面图和侧视图；图7A和7B图解了改良形式的图2所示的药品夹带装置的两个截面侧视图，其中使用了图6A和6B的ニ级刺穿元件；图8A SG图解了各种形式的促进从其中带走和抽空剂量的药剂包装；图9图解了装有一剂量药剂的供吸入器使用的囊泡包装的另ー实施方案；

图10是图8A 8G所不的一些药剂包装性能的图表说明；和图IlA IlG图解了根据本发明的包括喷雾喷嘴的各种药剂包装。现在參考图I的现有技术附图，其表示ー个用于喷雾粉末药剂以由用户吸入的加压气体驱动的主动式干粉吸入器I。吸入器I包括具有出ロ孔3和入口孔4的产生药剂M的烟雾剂的涡流室或者喷嘴2。喷嘴2位于的内部，用户通过接ロ 5吸入成烟雾状的药剂M0在由泵产生的气体或者气流作用下，粉末药剂或者药品M被提供给喷嘴2，该泵在图I中用活塞泵6表示，包括承受泵筒8的活塞7和经单向阀不固定地连接在泵上的储存器。气流通道9从泵筒8延伸到药品夹带装置10，夹带装置10布置在支撑装有单剂量药剂(一般为O. 5 5mg)的箔片囊泡12的外罩11上面。囊泡12具有一个冷压成型箔片囊泡基托12a，该基托通过冷轧的箔片层板盖12b密封，这样选择以利于刺穿。药品进料管13从喷嘴2的入口 4伸出，进入到外罩11内，在那里端接刺穿元件14。当使用吸入器I时，通过滑动活塞7进入到泵筒8中(沿图I中箭头“A”的方向压缩贮存在那里的空气)，将负荷量的压缩空气填装到储存器中。此后，相对移动外罩11和药品进料管13，促使刺穿元件14突破箔片复合层12b刺入到囊泡12中，这样当用户通过呼吸驱动的接ロ、阀等吸入时，将释放储存器中的负荷量的压缩空气，这样它将沿着气流通道9流过囊泡12，在那里带走贮存的药剂。气流连同夹带的药品向上流动，通过药品进料管13，经过进ロ 4进入到喷嘴2中，在进ロ孔4和出口孔3之间产生药剂和空气的旋转涡流。当药剂穿过喷嘴2吋，由于该处邻接界面层所存在的高湍流剪切力以及涡流室中的高水平紊流和通过聚集体与聚集体之间以及聚集体与喷嘴壁之间的相互碰撞，药剂将成烟雾状散开。烟雾状的粒子经出ロ孔3离开喷嘴2，由用户通过接ロ 5吸入。图2图解了适用于图I所述常规干粉吸入器I的药品夹带装置16的一部分。药 品夹带装置16改进了贮存在囊泡12中的药剂的通道，并保证它的内表面能够被气流吹扫和冲刷，以便能够将全部或者基本上全部的药剂(至少95% )被夹带和运送到喷雾喷嘴，由此增加剂量传输并且降低用户连续使用吸入器时相互之间的呼吸性剂量偏差。在使用以前，将囊泡12插入到吸入器I内的外罩11中，以便可刺穿的盖子12b位于低于药品夹带装置16的位置。药品夹带装置16包括含下端18的主体17，在其中形成通道19以容纳密封件20，密封件20在层板盖12b边缘的周围与囊泡12接触以便随即形成液封。环形导管21经大量的孔贯穿药品夹带装置16，它们的下端在邻近密封件20处相互连接和加宽，以便当密封件19与它的边缘密封接合时在囊泡盖12b的上面形成充气室22。反面未说明的环形导管21的转换端通过阀与加压气体源相连接，例如如同图I中所述的活塞泵6。中心药品进料管23轴向地延伸穿过环形的导管21并且伸出下端18和密封件20，进料管还端接到对角工作面以形成分割囊泡12的盖子12b的中心刺穿元件24。基于很明显的原因，在中心药品进料管23靠近形成中心刺穿元件24的端角处安装ニ级周边刺穿构件25，以在囊泡盖12b的表面产生许多辅助穿孔。药品进料管的相对端25与喷雾喷嘴相联系，喷雾喷嘴例如是图I吸入器中所描述的喷嘴2。ニ级穿孔构件25的透视图如图3所示,从中应当理解它包括一个装有大量的周边尖鋭的穿孔元件26的星形环，穿孔元件都偏斜或者倾斜于环的主体27的平面。在图解的实施方案中有八个尖的穿孔元件26。然而，已经发现使用四个穿孔元件26即可达到根据本发明的改进药品夹带的目的，尽管已经发现八个穿孔元件26能够提供最显著的优点。在主体27中央的孔28是确定尺寸的，以便与安装构件29啮合，固定地连接在药品进料管23的外表面的下端，这样尖鋭的穿孔元件26与中心穿孔元件24指向同一方向并且对着使用以前装在外罩11中的囊泡12的盖子12b。ニ级穿孔构件25优选通过化学蚀刻不锈钢板以及随后进行冲压制造。对于高容量制造而言，更进一歩有利的实施方案是将初级穿孔构件24和ニ级穿孔构件25集成在单个喷射成形的零件上。可能的原料包括聚醚醚酮(PEEK)、液晶聚合物(LCP)、聚酰胺、聚砜(PS)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚苯砜(PPS)和热固性塑料。
当使用装置时，将囊泡12插入外罩11中并且调整到与药品夹带装置16相对应的位置，这样中心穿孔元件24和每ー个ニ级穿孔元件26都能刺穿箔片盖12b，由此在囊泡12b的表面产生一定形式的开ロ。当位于压缩空气源和环形的导管21之间的阀可能是响应用户吸入打开的时候，负荷量的加压气流向下穿过环形导管21进入到充气室22之内，并且在那里穿过由ニ级刺穿元件26在盖子12b上形成的多孔冲孔进入到囊泡12中，以便将药剂夹带在气流中并且经药品进料管23向上流动到喷雾喷嘴。发现通过使用上述中心刺穿元件24和ニ级周边刺穿元件26的组合，穿过囊泡的气流得到了显著地改进，以致囊泡12中几乎所有的药剂都被夹带和排出，其中没有留存任何没有被气流吹扫或者冲刷的粉末。导致药剂的传输剂量得到了改进，总剂量的微粒分数也是同样。应当理解，ニ级刺穿元件26可以产生平稳可控和预期的分割，每个ニ级刺穿元件26的尖端首先在箔片层板12a上产生ー个孔，然后就将分割的箔片皮片“推”向旁边。与传统的针型刺穿元件形成对照，针型刺穿元件会有效地推开和撕破箔层板形成不可预知的切边和皮片，这些切边和皮片会对通过囊泡12的气流有不利影响。 此外，ニ级刺穿元件26作为挡板可以防止进入囊泡12的气流通过ニ级刺穿元件26产生的开ロ直接进入到进料管出口 23。应当指出，通过允许负荷量的压缩气体直接地流入和通过囊泡，而不是用于通过囊泡诱发空气的副流。允许负荷量的压缩气体直接通过囊泡进行药剂夹带是显著更为有效的。本发明人还发现，在重复使用装置期间，许多因素对从囊泡中一致排出的药物量有显著的影响。特别是ニ级刺穿元件26的形状、角度数和结构对通过囊泡12的气流有显著的影响，进料管23的出ロ直径和它在囊泡12中的贯入深度也是如此。參照图4和表I 3更为详细地说明了这些因素。实施了许多试验。这些试验属于分级的因子设计试验的一部分，其中对10个变量进行了评价。使用3mg剂量的微粉化的纯色甘酸钠和空气压カ为I. 5巴的15ml储存器。剂量包含在所述类型的箔囊泡中，并且箔囊泡具有根据图4的列于表3中的尺寸。全部的变量连同优选的范围、最优选的范围和优选值都列于表3中，这些应该结合附3—起被考虑。首先考察药物进料管23，表I表示了从囊泡12抽空的结果，使用了第一内径(图4中“d”)为I. 50mm的药物进料管23和另ー个第二内径“d”为I. 22mm的药物进料管23。从表I可以确定，使用I. 22mm直径的出ロ管的平均抽空和抽空再现性都要好于使用I. 5mm直径的进料管23。从表3可以看出，I. 22mm是药物进料管23内径的最优选值。表I :具有不同出口管盲径的囊泡抽空
权利要求
1.ー种包含活性粒子的干粉制剂，其具有一定量的在所述活性粒子表面上的力控制试齐U，其中所述活性粒子与载体粒子混合。
2.权利要求I所述的制剂，其中所述カ控制试剂是粘着于活性材料表面的粒子的形式，或是所述表面上的包衣的形式。
3.权利要求I或权利要求2所述的制剂，其中所述载体粒子还具有在它们表面上的力控制试剂。
4.权利要求3所述的制剂，其中所述カ控制试剂是粘着于载体粒子表面的粒子的形式，或是所述表面上的包衣的形式。
5.权利要求I至4中任一项所述的制剂，其中所述活性粒子与力控制试剂共喷射研磨。
6.生产权利要求I至5中任一项所述的干粉制剂的方法，其包含与力控制试剂共喷射研磨活性粒子，并且然后与载体粒子混合。
7.权利要求3至5中任一项所述的制剂或权利要求6所述的方法，其中所述载体粒子与力控制试剂温和混合或共研磨。
8.权利要求7所述的制剂或方法，其中所述カ控制试剂通过简单的温和混合施加于载体粒子表面。
9.权利要求7所述的制剂或方法，其中所述カ控制试剂通过共喷射研磨施加于载体粒子表面。
10.权利要求5，7和9中任一项所述的制剂或权利要求6，7和9中任一项所述的方法，其中所述活性粒子与力控制试剂的共喷射研磨以及所述载体粒子与力控制试剂的共喷射研磨可分别发生或一起发生。
11.权利要求I至5和7至10中任一项所述的制剂或权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述カ控制试剂在所述载体粒子表面上形成不连续的包衣。
12.权利要求I至5和7至11中任一项所述的制剂或权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述カ控制试剂在所述活性粒子表面上形成不连续的包衣。
13.权利要求I至5和7至12中任一项所述的制剂或权利要求6至12中任一项所述的方法，所述カ控制试剂在所述载体粒子和活性粒子表面上形成不连续的包衣。
14.权利要求I至5和7至13中任一项所述的制剂或权利要求6至13中任一项所述的方法，其中所述カ控制试剂是降低制剂的粒子之间的粘着力和内聚カ两者的材料。
15.权利要求I至5和7至14中任一项所述的制剂或权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述カ控制试剂选自氨基酸和硬脂酸金属盐。
16.权利要求I至5和7至15中任一项所述的制剂或权利要求6至15中任一项所述的方法，其中所述カ控制试剂是硬脂酸镁。
17.权利要求I至5和7至16中任一项所述的制剂或权利要求6至16中任一项所述的方法，其中所述载体是惰性赋形剂材料。
18.权利要求I至5和7至17中任一项所述的制剂或权利要求6至17中任一项所述的方法，其中所述载体是乳糖。
19.权利要求I至5和7至18中任一项所述的制剂或权利要求6至18中任一项所述的方法，其中所述载体是乳糖并且所述カ控制试剂是硬脂酸镁。
20.权利要求I至5和7至19中任一项所述的制剂或权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述活性粒子是吡咯糖。
21.ー种包含权利要求I至5和7至20中任一项所述的干粉制剂的干粉吸入装置。
22.根据权利要求21的干粉吸入装置，其中所述吸入装置是被动式装置。
23.权利要求21或权利要求22所述的干粉吸入装置，其中在驱动所述装置时，获得至少65%的在5 μ m下的剂量效率。
24.权利要求21至23中任一项所述的干粉吸入装置，其中所述カ控制试剂是硬脂酸镁。
25.权利要求21至24中任一项所述的干粉吸入装置，其中所述载体是乳糖。
26.权利要求I至5和7至20中任一项所述的制剂，其中制剂中存在多种活性剤。
全文摘要
本发明涉及提高经肺部吸入给药的药物干粉制剂的剂量效率。本发明尤其涉及提供一种干粉吸入器和干粉组合物，与现有的干粉吸入器和干粉组合物相比，本发明的干粉吸入器和干粉组合物能够可再现地实现显著更高的药物活性试剂的传输剂量。
文档编号A61K47/18GK102688224SQ201210055998
公开日2012年9月26日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者D·甘德尔顿, D·莫尔顿, J·斯塔尼福尔思, M·托拜恩, Q·哈默, S·伊森 申请人:维克特拉有限公司