专利名称：一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)是卩密唳类抗肿瘤药物，化学名为 2-脱氧_2，2- 二氟脱氧胞苷盐酸盐(β -异构体)，其抗肿瘤的作用机制是其在体内磷酸化激活，成为活性代谢产物，在细胞内掺入DNA，阻止肿瘤细胞由Gl期向S期的进展。注射用盐酸吉西他滨(商品名Gemzar)由礼来公司开发，1996年首先在美国上市，适应症为治疗局部晚期或已转移的非小细胞肺癌和胰腺癌。由于盐酸吉西他滨胃肠刺激作用较大，临床上主要采用注射方式给药，由于注射用冻干制剂与注射液相比稳定性具有明显的优势，因此上市产品采用冻干制剂形式。关于盐酸吉西他滨冻干制剂，现有技术中公开情况如下
1998年，礼来公司首次在美国医药管理局网站公布了其上市产品注射用盐酸吉西他滨的产品说明书，并公开了产品的配方每瓶含200mg盐酸吉西他滨(以自由碱表示)，200mg 甘露醇和12. 5mg醋酸钠，制备成无菌冻干粉末。2009年10月28日江苏奥赛康药业有限公司公开了中国专利CN200910032906. 0， 该专利要求保护一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成。2009年12月23日山东罗欣药业股份有限公司公开了中国专利 CN200910305291. 4，该专利同样要求保护包含盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成的冻干产品。以上技术均以盐酸吉西他滨作为活性成分，甘露醇作为冻干保护剂，醋酸钠作为 pH调节剂，处方较简单。随着吉西他滨在临床应用和生产中各种问题的出现，现有技术出现了一些对上述处方改进的制剂技术。2008年12月04日，常州安孚立德药业技术有限公司申请了中国专利 CN200810183092. 6，在该专利中要求保护一种可用于注射的冻干组合物，包含下列重量比的组分盐酸吉西他滨或吉西他滨聚合物蛋白质为O. I 20:0. 00 50:0. 00 20。该组合物可延长吉西他滨的血清半衰期，改善盐酸吉西他滨体内降解过快的情况，从而提高疗效，并降低毒性。2012年I月4日，上海西迪制药有限公司申请了中国专利CN201110265460. 3，该专利保护一种盐酸吉西他滨冻干制剂，由盐酸吉西他滨、冻干保护剂和抗氧化剂组成，其中，加入抗氧化剂的目的在于进一步提高药物的稳定性。2011年8月10，海南锦瑞制药股份有限公司申请的中国专利CN201110086103. 0， 公开了如下冻干组合物组方及配比盐酸吉西他滨20 30份、甘露醇5 9份、醋酸钠3 10份、乳糖5 9份。该组方的优良效果在于，加入一定比例的乳糖，可提高制剂的稳定性， 并可加快冻干速度，缩短工艺周期。
W02005014010公开了一种含吉西他滨和环糊精的液体制剂，其中环糊精优选磺丁基醚-β -环糊精，盐酸吉西他滨和环糊精的优选摩尔比为I: O. I 1: 2，该组合物是利用环糊精的包合作用，提高药物的溶解度以及稳定性，该制剂组合物在ΡΗ4 9的条件下盐酸吉西他滨的溶解度可大于40mg/ml，与未加入环糊精的吉西他滨溶液相比溶解度有所提高，由于环糊精的包合作用，该组合物稳定性提高，可一定程度上解决溶液制剂放置不稳定的问题。但是，该组合物仍然存在以下缺陷，众所周知，溶血性反应是环糊精常见的不良反应，试验证明在静脉注射途径下，环糊精浓度达到O. 02mol/L即会出现轻微的溶血现象，在
O.04mol/L时出现明显的溶血，按照包合的最佳配比，即，以盐酸吉西他滨与环糊精摩尔比为1:1的比例制备药物组合物，盐酸吉西他滨环糊精包合物按正常剂量使用已十分接近发生溶血反应的范围，产生溶血反应的风险大大增加，而采用盐酸吉西他滨和环糊精摩尔比为1:2的比例制备包合物，则出现明显的溶血反应。此外，由于环糊精市场价格较高，使用过多环糊精大大提闻了广品成本。鉴于以上，现有技术中缺少一种性能优良的盐酸吉西他滨冻干组合物，不仅可以具有较好的质量稳定性和安全性，还能够具有较低的制造成本和高生产效率的制备工艺。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种改进的盐酸吉西他滨冻干组合物，与现有技术相比，所述组合物具有良好的质量稳定性和安全性，并且可以大大缩减制备该组合物所用的时间，及降低工艺成本及能耗。本发明所述盐酸吉西他滨冻干组合物，由盐酸吉西他滨、环糊精或环糊精衍生物、 冻干赋形剂和PH调节剂组成，其重量配比为1:0. 2 O. 55:0. 2 O. 7:0. 01 O. I。优选地，本发明所述的环糊精或环糊精衍生物选自磺丁基醚-β -环糊精 (SBE- β -CD)或羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD)。优选地，本发明所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种。优选地，本发明所述pH调节剂为醋酸钠。能够起到pH调节作用的其它弱碱性物质也可替代醋酸钠。进一步优选地，所述的盐酸吉西他滨冻干制剂中盐酸吉西他滨、羟丙基-环糊精、甘露醇、醋酸钠的重量配比为1:0. 4:0. 4:0. 06。本发明是通过以下原理实现的
现有技术中，环糊精或环糊精衍生物一般作为制剂学上常用的增溶剂，常规的使用方法是采用环糊精或环糊精衍生物对药物进行包合，从而达到增加难溶性药物溶解度的技术效果。以这种方法进行增溶，药物与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比一般在I: I左右，例如 W02005014010中所述的盐酸吉西他滨包合物，盐酸吉西他滨与磺丁基醚-β -环糊精的摩尔比例为1:0. I 2. O。可见，只有当环糊精或环糊精衍生物的摩尔份数至少在药物的摩尔份数的O. I倍以上时，才能显示出包合作用效果，而理想的药物包合作用效果应采用的最佳比例是药物和环糊精或环糊精包合物的摩尔配比为1:1左右。然而，发明人在研究中惊奇的发现，在盐酸吉西他滨冻干组合物中加入少量的环糊精，具体而言，是指加入摩尔份数为小于O. I倍药物摩尔份数的环糊精或环糊精衍生物， 即可大大提高盐酸吉西他滨冻干组合物的溶解性，普通水溶液中盐酸吉西他滨的溶解度一般为40mg/ml左右，而加入了摩尔份数为盐酸吉西他滨O. 03 O. 09倍(相当于重量为盐酸吉西他滨重量的O. 2 O. 55倍)的环糊精或环糊精衍生物，冻干药物组合物复溶后，盐酸吉西他滨的溶解度达到80mg/ml左右。经发明人分析认为，本发明冻干组合物是利用环糊精或其衍生物结构中的羟基与盐酸吉西他滨结构式中的N、O等原子形成氢键，从而增加了盐酸吉西他滨的溶解度的原理制备得到的，因此，本发明突破了原有利用环糊精或环糊精衍生物包合作用的技术局限，技术具有独创性。将这种增溶原理应用于盐酸吉西他滨冻干组合物的制备，具有以下优良技术效果
I、可节省环糊精或环糊精衍生物的用量，降低生产成本，提高生产效率与形成包合作用相比，可减少90%的环糊精或其衍生物的用量，降低了产品的制造成本，而辅料用量的减小也意味着冻干过程效率的提闻。2、可避免产生溶血作用的风险，提高产品安全性由于加入的环糊精或环糊精衍生物的比例明显降低，因此，复溶后进行溶液输注时环糊精或环糊精衍生物的浓度远低于 O. 02mol/L，避免了溶血反应的产生。3、缩短了制备工艺时间，提高了生产效率由于冻干工艺中加入了环糊精或其衍生物，可减小溶剂用量一倍以上，这意味着冻干时间的大幅缩短，生产效率大幅提高。4、提高产品稳定性本发明的研究显示，本发明所提供的盐酸吉西他滨冻干药物组合物，其质量稳定性与现有技术相比，也有明显提高，产品在两年内质量稳定。本发明的另一目的是提供该盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法。所述盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法为
Ca)将盐酸吉西他滨、环糊精或环糊精衍生物、冻干赋形剂和pH调节剂加入水中溶解； (b)调pH，过滤除菌；
(C)冷冻干燥制成无菌粉末状药物组合物；
(d)密封容器。其中，步骤(b)中的调pH至2. 7 3. 3。其中，步骤(C)中冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥三个阶段
预冻阶段将板层温度先以约O. 8°C/min的速率从室温降至到-25°C，并在此温度下维持I 3小时；
一次干燥阶段开启真空泵，以每小时升高2. O 3. (TC的升温速度升温至_15°C，维持 4 8小时；
二次干燥阶段以每小时升高8. O 12. (TC的升温速度升温至25°C，维持4 6小时。
优选地，本发明提供的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法预冻阶段的维持时间为2小时。优选地，本发明提供的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法一次干燥阶段升温速度为每小时2. 5°C，维持时间为6小时。优选地，本发明提供的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法二次干燥阶段升温速度为每小时10°c，维持时间为5小时。采用本发明所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，可以将盐酸吉西他滨冻干组合物的冻干时间由40小时缩短至22小时，降低能耗，且生产效率明显提高。
具体实施例以下通过实施例进一步说明本发明，这些实施例不应作为本发明的限制。实施例I :盐酸吉西他滨冻干粉针制备(盐酸吉西他滨、ΗΡ-β -⑶、甘露醇和醋酸钠的重量配比为1:0.45:0. 45:0. 05 ;盐酸吉西他滨和HP-β -⑶摩尔比为1:0. 08)
处方
权利要求
1.一种盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于由盐酸吉西他滨、环糊精或环糊精衍生物、冻干赋形剂和PH调节剂组成，其重量配比为1:0. 2^0. 55:0. 2^0. 7:0. Of 0. I。
2.根据权利要求I所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于所述环糊精或环糊精衍生物选自磺丁基醚-P -环糊精和羟丙基-P -环糊精。
3.根据权利要求I所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种。
4.根据权利要求I所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于所述pH调节剂为醋酸钠。
5.根据权利要求I所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于由盐酸吉西他滨、羟丙基-￠-环糊精、甘露醇和醋酸钠组成，其重量配比为I: 0.4: 0.4:0.06。
6.根据权利要求广5中任意一项所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤Ca)将盐酸吉西他滨、环糊精或环糊精衍生物、冻干赋形剂和pH调节剂加入水中溶解；(b)调pH，过滤除菌；(C)冷冻干燥制成无菌粉末状药物组合物；(d)密封容器。
7.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其特征在于步骤(b) 中调pH至2. 7 3. 3。
8.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其特征在于步骤(c) 中冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥三个阶段预冻阶段将板层温度先以约0. 8°C /min的速率从室温降至到_25°C，并在此温度下维持f 3小时；一次干燥阶段开启真空泵，以每小时升高2. (T3. (TC的升温速度升温至_15°C，维持 4^8小时；二次干燥阶段以每小时升高8. (T12. (TC的升温速度升温至25°C，维持4飞小时。
9.根据权利要求8所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其特征在于预冻阶段的维持时间为2小时。
10.根据权利要求8所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其特征在于一次干燥阶段升温速度为每小时2. 5°C，维持时间为6小时。
11.根据权利要求8所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其特征在于二次干燥阶段升温速度为每小时10°C，维持时间为5小时。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法，用于解决目前的盐酸吉西他滨冻干制剂稳定性差、生产周期长的技术问题。本发明的盐酸吉西他滨冻干组合物，由盐酸吉西他滨、环糊精或环糊精衍生物、冻干赋形剂和pH调节剂组成，其重量配比为1:0.2~0.55:0.2~0.7:0.01~0.1。本发明的有益效果是，由于在盐酸吉西他滨的冻干组合物中加入适量的增溶剂环糊精或环糊精衍生物，可增加盐酸吉西他滨的溶解性，保证制剂具有良好的重构性和稳定性，缩短了药品生产周期，降低了能耗，便于贮存和运输，为临床用药提供了安全保障。
文档编号A61K9/19GK102579372SQ20121006678
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者刘媛媛, 刘峰, 刘磊娜, 刘翠艳, 卜利超, 樊俊红, 王彦, 王芳 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司