专利名称：一种治疗阴道炎的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗阴道炎的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
技术背景
阴道炎是妇女生殖系统炎症中的常见多发病，主要症状为带下增多，阴痒或伴有阴部灼热，属于祖国医学带下及阴痒的范围。究其病因多为忽视卫生、感染阴虫，或湿热下注、蕴郁生虫，或脾虚湿阻、湿浊流溢下焦，伤及任带二脉，或肝肾阴虚、化燥生风，或心肝气郁，郁久化火循经下扰而致。现代西医学认为，阴道炎是阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症，常见的有细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎及霉菌性阴道炎等，临床上以白带的性状发生改变以及外阴瘙痒灼痛为主要临床特点，感染累及尿道时，可有尿痛、尿急等症状。
由于阴道有极其丰富的毛细血管，渗透性优于直肠、口腔、皮肤，且阴道没有明确的神经末梢，给药时患者的疼痛刺激小，对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位，因此阴道给药途径与其他治疗系统相比，具有以下的优点(1)可以自身给药，能延长释放系统的滞留时间；( 避免肝脏的首过代谢；C3)对某些药物具有较高的渗透性；(4)阴道中酶的降解很少，药物不会被代谢而失活，对人体正常的生理功能干扰较小。现代药理学研究表明，通常情况下药物在阴道中的吸收，依赖于阴道上皮的条件、给药系统的性质及药物的理化性质。然而，一直以来中药制剂在此类疾病的治疗上，具有绝对较优的疗效作用，成为医药界研究的热点。
山楂核在我国的医药经籍中早有记载，如《本草纲目》中称“吞之化食磨积，治癫疝”，《本草从新》中称“治疝，催生。”目前现有的技术信息中有关山楂核的研究报道较少， 尤其是关于山楂核单味药材提取工艺的技术方案几乎没有报道。我们在实际的实验研究过程中发现，山楂核单味药材对于各种原因引起的阴道炎疾病，具有意想不到的治疗效果，介于此，我们于2003年6月沈日申请了申请号为03139655. 0的发明专利，此后并获得了授权，该专利文件主要是从处方配比和洗剂等方面进行保护，然而，由于阴道洗液剂型本身存在使用不便、药液损失大等缺点，从而导致其在一定程度上影响药物本身的疗效。因此本发明是在此基础上进行大量的实验研究，并且创新性的摸索出方中山楂核的提取纯化方法以及制剂成型方法，以提高药物稳定性和药物疗效为目的，而创造性的研制成功的一种治疗阴道炎的中药制剂。发明内容
本发明目的在于提供一种质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗阴道炎的中药制剂。该制剂能够迅速改善患者的自觉症状、疗效持久，使用后不破坏阴道的酸性环境， 进而有利于恢复阴道的的正常抗菌保护作用。
本发明的另一目的在于提供该治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，该方法的工艺简便、稳定，制得的中药制剂经过相应的疗效试验研究，结果表明该中药制剂疗效稳定、有效、可靠。
本发明技术方案是由下述步骤实现的
(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加热回流提取，滤过，乙醇液留用；药渣中加水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；
(2)将上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏，滤过，滤液与上述(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；
(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述O)中所得干膏粉混合后，灌入栓剂模型中，冷却，即得。
本发明技术方案具体是由以下步骤实现的
(1)取山楂核1170份，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为8 12倍量、浓度为 60% 90%乙醇加热回流提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为6 10倍量的水，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液， 水液留用；
(2)将上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量达60% -80%，冷藏12-3 !后，滤过， 滤液与(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；
(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述O)中所得干膏粉混合后，灌入栓剂模型中，冷却，即得。
本发明制剂最终优选的技术方案如下
(1)取山楂核1170份，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为10倍量、70%乙醇加热回流提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为8倍量的水，加热煎煮提取2次，每次lh，滤过，合并滤液，水液留用；
(2)将上述⑴中的水液加入乙醇使含醇量达70%，冷藏24h后，滤过，滤液与⑴ 中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；
(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述O)中所得干膏粉混合后，灌入栓剂模型中，冷却，即得。
上述中药制剂栓剂药用基质是可可豆脂、半合成椰油脂、半合成棕榈油脂、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆和卡波姆中的一种或者几种的混合物；制剂中的栓剂附加剂是吸收促进剂、增塑剂、抗氧化剂和防腐剂中的一种或者几种，其中吸收促进剂选用的是吐温-80、氮酮、二甲基亚砜、丙二醇和聚乙二醇类中的一种或者几种的混合物；增塑剂选用的是吐温-80、脂肪酸甘油脂、甘油和丙二醇中的一种或者几种的混合物； 抗氧化剂选用的是没食子酸、鞣酸和抗坏血酸中的一种或者几种的混合物；防腐剂选用的是尼泊金类。
在上述中药制剂的技术方案(3)中，优选的药用基质是甘油明胶，其具体的步骤如下
取明胶30 50份加蒸馏水浸泡0. 5 1.证，待明胶完全膨胀后，加入甘油30 50份水浴中加热熔化后，加入上述O)中所得药液及其栓剂附加剂氮酮、尼泊金乙酯适量， 充分搅勻后，灌入栓剂模型中，冷却后取出，即得。
其优选的技术方案(3)如下
取明胶40份加蒸馏水浸泡lh，待明胶完全膨胀后，加入甘油40份水浴中加热熔化后，加入上述O)中所得药液及其栓剂附加剂氮酮、尼泊金乙酯适量，充分搅勻后，灌入栓剂模型中，冷却后取出，即得。
本发明的中药制剂具有解毒祛湿，杀虫止痒之功效。用于湿毒下注之阴痒、带下， 霉菌性阴道炎和非特异性阴道炎见上述证侯者。我们在实际的研究过程当中，相比于在先申请的专利03139655.0，药材的提取纯化、成型工艺均有巨大的区别，属于采取了不同的技术手段，由此将带来全新的技术效果，具体的有益效果如下。
本发明的中药制剂仅由山楂核单味药材制成，其组方精简、高效；自古以来，山楂即可入药，具有消食健胃、行气散瘀、健脾益气的功效，然而关于山楂核的研究报道较少。我们首先对其功效和制备进行了大量的探索性研究，于先前的申请文件03139655.0中，对山楂核通过高温干馏技术来收集干馏液和干馏油，并且将二者按照一定的组成配比制成一种治疗阴道炎、皮肤病的药物进行了公开报道，并由此得到保护。但我们在长期的应用实践中，发现该技术方案生产成本较高，且用药操作不便、药液浪费大，有必要改变药物基础及制备工艺，拓展临床运用范围及降低生产成本。对于本发明申请的技术方案则是将粉碎成粗颗粒的山楂核进行醇提后，药渣再进行水提醇沉，然后合并乙醇液并回收乙醇、干燥粉碎成干膏粉，再结合提取液的理化性质及其阴道炎类疾病的临床应用特点，我们创造性的最终将其制成阴道直接给药的栓剂制剂。将对比技术03139655. 0的专利方案与本发明的技术内容比较可知，前者是一种将大分子物质通过化学方法裂解成小分子物质的技术，所得化学成分单一，主要成分为糠醛、愈创木酚类物质，适合局部给药，由于是裂解所得，因此其最终制成的药物制剂起效的物质基础是山楂核中本没有的化学物质，并且对生产设备的材质和性能均有较高的要求，从而会引起裂解效率不易控制。此外，糠醛、愈创木酚这一类小分子物质在储存过程易氧化变质，导致药物疗效难以保证。而本发明的技术中对山楂核的药物利用采取全新的思维理念，采用物理的溶剂法提取山楂核中的有效化学成分，并进行一定精制纯化工艺，最终将其制成疗效显著的中药栓剂。由此，我们可以明显的得出二者技术方案和技术思路具有质的差异性，并且由此而制成的药物制剂不仅具有各异的成型工艺，而且具有完全不同的疗效作用基础，这一点正是本发明申请的突出的实质性特点之一。
此外，我们还在本发明药物的提取纯化工艺的研究中，对于仅仅采取醇提、水煎煮等其他的提取方法所制得的制剂的有效成分含量、化学成分的种类，制剂的稳定性和均一性等等质量评价参数进行研究，发现其结果与本发明的技术方案所制得的药品的上述评价指标具有较大的差异性，特别是有效物质的种类和含量更是差异巨大；并且我们亦通过下述“药效学研究”实验进行疗效比对，发现其抑菌抗菌、抗炎和临床疗效等结果，均与本发明的技术方案有显著性差异，其疗效结果明显差于本发明所述的技术内容。
总之，本发明的提取纯化、成型的技术方案是我们在实际的研究过程中，通过不懈的摸索和偶然的发现，并全面的考究了该制剂的临床应用需求，合理的统筹、比对而得出的工艺路线，从而保证了最终制成的中药制剂的科学性、高效性。
以下是对本发明内容详细的药效学试验研究，考虑到动物实验的可操作性，因此在药效学实验中我们将充分验证本发明中间品药物组的药效，以下仅提供以最佳技术方案为代表的研究结果，以有助于本领域技术人员对本发明技术效果的认识，然而本发明技术内容的决不限于此范围。
1试验材料及结果处理方法
1. 1本发明试验药物组的制备
(1)取山楂核1170g，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为10倍量、70%乙醇加热回流提取2次，每次1. 5h,滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为8倍量的水，加热煎煮提取2次，每次lh，滤过，合并滤液，水液留用；
(2)将上述⑴中的水液加入乙醇使含醇量达70%，冷藏24h后，滤过，滤液与⑴ 中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；临用前加水配成一定浓度的药液，即得本发明药物中间品组；
(3)取明胶40g加蒸馏水浸泡lh，待明胶完全膨胀后，加入甘油40g水浴中加热熔化后，加入上述O)中所得干膏粉及其栓剂附加剂氮酮、尼泊金乙酯适量，充分搅勻后，灌入栓剂模型中，冷却后取出，即得本发明成品药物组。
1. 2实验动物豚鼠，昆明种小白鼠，由第四军医大学实验动物中心提供。
1.3菌株、滴虫和培养基阴道嗜血杆菌，大肠埃希菌ATCC25922株，金黄色葡萄球菌ATCC25925株，绿脓假单孢菌ATCC27853株，白色念珠菌ATCC10231 ；阴道滴虫；CPLM培养基，改良Sabourad培养基，营养肉汤培养基。
1. 4统计学处理实验结果以 士s表示，采用t检验测定组间差异的显著性。
2试验方法与结果
2. 1体外抗菌作用
(1)药液的配制移取本发明中间品药物组、阳性对照物甲硝唑溶液(0. 01mg/ml) 各20ml，分别于80ml肉汤混勻后，用孔径0. 22 μ m超微滤器过滤除菌，无菌药液置4°C冰箱保存备用。
(2)菌液配制将37°CJ4小时培养的实验菌接种于肉汤，置普通培养箱37°C、24 小时培养，比浊法进行细菌计数，用肉汤调配成106CFU/ml菌液备用。
(3)MIC、MBC测定将药液用肉汤由10%为起点进行连续二倍梯度稀释，依次加到 96孔细胞培养板上，再加入浓度为106CFU/ml的实验菌液，同时设立细菌以及培养基对照， 置4°C作用12小时，于普通培养箱37°C、48小时培养，观察结果。无细菌生长孔最小药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)(单位g生药/ml)。再依次将各无细菌生长孔的培养物用无菌蒸馏水稀释10倍，吸取0. Olml点种于普通琼脂平板，置培养箱37°C、48小时培养，无细菌生长点种区域所对应的药物最小浓度为最小杀菌浓度(MBC)(单位g生药/ml)，结果见表1、 2。
表1 对菌株的MIC的测定( 士 SD，η = 20)
菌株本发明中间品药物组甲硝唑药物组大肠埃希菌ATCC25922株金黄色葡萄球菌ATCC25925株绿脓假单孢菌ATCC27853株白色念珠菌ATCC10231株阴道嗜血杆菌58535株0. 17 士 0. 14*0. 18 士 0. 22* 0. 21 士 0. 12*0. 19 士 0. 18*0. 20 士 0. 14*0. 28 士 0. 190. 29 士 0. 150. 35 士 0. 110. 30 士 0. 210. 25 士 0. 157
注与甲硝唑药物组比较，*P < 0. 05。
从表1可知，本发明中间品药物组和甲硝唑药物组在体外抗菌MIC的试验中，二者对阴道嗜血杆菌、大肠埃希菌、绿脓假单孢菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌株均具有显著的抑菌作用，且与甲硝唑药物组比较，本发明中间品药物组对以上菌株的MIC的测定结果均达到了显著性的差异效果。
表2 对菌株的MBC的测定( 士 SD，η = 20)
权利要求
1.一种治疗阴道炎的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加热回流提取，滤过，乙醇液留用；药渣中加水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；(2)将上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏，滤过，滤液与上述(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓剂模型中，冷却，即得。
2.如权利要求1所述的治疗阴道炎的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成(1)取山楂核1170份，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为8 12倍量、浓度为60% 90%乙醇加热回流提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为6 10倍量的水，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；(2)将上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量达60%-80%，冷藏12-3 !后，滤过，滤液与(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓剂模型中，冷却，即得。
3.如权利要求2所述的治疗阴道炎的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成(1)取山楂核1170份，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为10倍量、70%乙醇加热回流提取2次，每次1.证，滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为8倍量的水， 加热煎煮提取2次，每次lh，滤过，合并滤液，水液留用；(2)将上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量达70%，冷藏24h后，滤过，滤液与(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓剂模型中，冷却，即得。
4.如权利要求1所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加热回流提取，滤过，乙醇液留用；药渣中加水浸泡后，加热煎煮提取，滤过，水液留用；(2)将上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏，滤过，滤液与上述(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；(3)选用药剂学上常用的栓剂药用基质及其附加剂，与上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓剂模型中，冷却，即得。
5.如权利要求4所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为8 12倍量、浓度为60% 90%乙醇加热回流提取1 3次，每次1 2h，滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为6 10倍量的水，加热煎煮提取1 3次，每次1 池，滤过，合并滤液，水液留用；(2)将上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量达60%-80%，冷藏12-3 !后，滤过，滤液与(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；(3)选用药剂学上的甘油明胶基质加热熔化后，加入上述O)中所得干膏粉及其栓剂附加剂，搅勻，灌入栓剂模型中，冷却，即得。
6.如权利要求5所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎成粗颗粒，加入与药材重量比为10倍量、70%乙醇加热回流提取2次，每次1. 5h，滤过，合并滤液，药液留用；药渣中加入与药材重量比为8倍量的水， 加热煎煮提取2次，每次lh，滤过，合并滤液，水液留用；(2)将上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量达70%，冷藏24h后，滤过，滤液与(1)中的乙醇液合并后，减压回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；(3)取明胶30 50份加蒸馏水浸泡0.5 1.证，待明胶完全膨胀后，加入甘油30 50份，水浴中加热熔化后，加入上述(2)中所得干膏粉及其栓剂附加剂氮酮、尼泊金乙酯适量，充分搅勻后，灌入栓剂模型中，冷却后取出，即得。
7.如权利要求6所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征是所述的步骤(3)为取明胶40份加蒸馏水浸泡lh，待明胶完全膨胀后，加入甘油40份水浴中加热熔化后， 加入上述O)中所得干膏粉及其栓剂附加剂氮酮、尼泊金乙酯适量，充分搅勻后，灌入栓剂模型中，冷却后取出，即得。
8.如权利要求4所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的栓剂药用基质是可可豆脂、半合成椰油脂、半合成棕榈油脂、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆和卡波姆中的一种或者几种的混合物。
9.如权利要求4或5所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的栓剂附加剂是吸收促进剂、增塑剂、抗氧化剂和防腐剂中的一种或者几种。
10.如权利要求9所述的治疗阴道炎的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的吸收促进剂选用的是吐温-80、氮酮、二甲基亚砜、丙二醇和聚乙二醇类中的一种或者几种的混合物；增塑剂选用的是吐温-80、脂肪酸甘油脂、甘油和丙二醇中的一种或者几种的混合物；抗氧化剂选用的是没食子酸、鞣酸和抗坏血酸中的一种或者几种的混合物；防腐剂选用尼泊金类。
全文摘要
本发明涉及一种治疗阴道炎的中药制剂及其制备方法，它是以山楂核作为药物原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61P33/02GK102552472SQ20121007106
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日
发明者卢露, 谢伟, 赵涛 申请人:陕西步长制药有限公司