专利名称：含有并环的二氢吡唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有并环的ニ氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
背景技术：
原发性肾病、继发性肾病如糖尿病肾病、肾功能不全等肾损伤疾病，临床表现为大量蛋白尿，若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多，如糖尿病、高血压等常见疾病均会导致肾损伤。例如15% 25%的I型糖尿病及30% 40%的II型糖尿病患者存在糖尿病肾病，已成为终末期肾病的首要病因(占40%)。对肾损伤的治疗，目前尚无有 效治疗药物。醛固酮是ー种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素，分布在肾、结肠、汗腺的上皮细胞、血管、脑、心肌等多个组织，它通过与盐皮质激素受体(MR)结合，活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜和及介质上的基质的结构和功能具有重要作用。醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化，会导致电解质失衡及肾血管损伤和纤维化，造成肾损伤和高血压等。药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，来抑制醛固酮介导的毒害作用，进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个螺内酯和依普利酮，适应症为治疗高血压、心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为留体类化合物，对其他类固醇激素受体的选择性差，容易造成高血钾症，副作用较大；而且结构复杂难以合成，理化性质差，影响临床广泛应用。专利CN200780043333. O提到的非类固醇类化合物(如式V所示)目前已进入一期临床，其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在減少蛋白尿，減少肾损伤方面有效果O
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
2.如权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体， 其中，Cy1为5-10元杂芳基或芳基；L 为 C (0) O、(CH2) p C(O), NHC (0)、NHC (0) NH、C (0) NH 或 S (0) 2 ; X 为 C、N、0 或 CH; Y1为N或CH ;Y2 为 N、NH、CH 或 CH2 ； n1、n2、n3和n4分别独立地为0_2的整数； Rla为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基； Rlb为氢!原子、1 素原子、氛基、竣基、横酸基、C1^烧基、Cu烧氧基、C2_6稀基、C2_6块基、(V6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、C1^6烷基胺基甲酰基、(V6烷基酰胺基、C1^6烷基磺酰基、(V6烷基胺基磺酰基、C^6烷基磺酰胺基、C^6烷氧羰基或Cu烷基羰氧基，所述的Cu烷基、(V6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、C^6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、(V6烷基胺基甲酰基、(V6烷基酰胺基、(V6烷基磺酰基、(V6烷基胺基磺酰基、(V6烷基磺酰胺基、(V6烷氧羰基和(V6烷基羰氧基可任选被I至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为0-3的整数，其中Rlb相同或不同； R2a为氢原子、C3_8环烷基、C5_8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3_8环烷基、C5_8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被I至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1^6烷基或齒代Cu烧基取代； R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1^6烷基、C^6烷氧基、C3_8环烧基或C2_6块基，所述的Cu烧基、C1^烧氧基、C3_8环烧基或C2_6块基和可任选被I至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代； R4和R5分别独立的为氢、CV6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3_8环烷基、C5_8环烯基、3-8元杂环基、6-10元的并环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基，所述的CV6烷基、C3_8环烷基、C5_8环烯基和3-8元杂环基、6-10元的并环基、7-10元螺环基和6-10元桥环基可任选被0-3个R4a或R5a取代； R4a为氢!原子、硝基、氛基、1 素原子、轻基、M基、Cu烧基、Cp6烧氧基、C3_8环烧基、C2_6稀基或C2_6块基，所述的Cu烧基、C^6烧氧基、C3_8环烧基、C2_6稀基和C2_6块基可任选被I至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；R5a 为氢原子或(CH2)PR6，其中 R6 为 OR7、C (0) OR7、OC (0) R7、C (0) NR8R9' NR8C (0) R7、NR8R9'S (0) qR7、NHCONR8R9、S (0) ,NR8R9, NR8S (0) qR7 或 C (0) NHS (0) qR7 ；R7> R8和R9分别独立地为氢原子、CV6烷基或C3_8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述Cu烷基、C3_8环烷基和3-8元杂环基可任选被I至6个卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR1。、C (0) OR1。、OC (0) R1。、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R1。、S (0) qR10, S (0),NR11R12 或 NR11S (O)qRiq 取代； R10> Rn和R12分别独立地为氢原子、CV6烷基或C3_8环烷基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述Cu烷基、C3_8环烷基和3-8元杂环基可任选被I至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代； P为0 4的整数； q为0 2的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体， 其中，Cy1为苯基、嘧啶基或吡啶基； L 为 C (0) O、NHC (0)、(CH2) p C(O), NHC (0) NH、或 C (0) NH ；X 为 N、0 或 CH ; Y1和Y2分别独立地为N或CH ; n1和n3分别独立地为0-2的整数； n2和n4分别独立地为0 ; Rla为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基； Rlb为氢!原子、齒素原子、氰1基、竣基、横酸基、Cu烧基、Cu烧氧基、Cp6烧基胺基、_. (C^6烷基)胺基、(V6烷基胺基甲酰基、(V6烷基酰胺基、(V6烷基胺基磺酰基、(V6烷基磺酰胺基、CV6烧氧擬基或CV6烧基擬氧基，所述的Cu烧基、CV6烧氧基、Cu烧基胺基、_. (C1^烧基)胺基、C1^6烷基胺基甲酰基、CV6烷基酰胺基、C1^6烷基胺基磺酰基、C1^6烷基磺酰胺基、CV6烷氧羰基和Cu烷基羰氧基可任选被I至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1-3的整数，其中Rlb相同或不同； R2a为氢原子、C3_8环烷基、苯基或4-7元杂环基，所述的C3_8环烷基、苯基和4-7元杂环基可任选被I至4个齒素原子、氛基、轻基、竣基、氣基、Cu烧基或齒代Cu烧基取代； R2b、R3\ R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1^6烷基、C^6烷氧基或C2_6炔基，所述的CV6烧基、Cu烧氧基和C2_6块基可任选被I至4个齒素原子、氛基、轻基、竣基或氨基取代； R4和R5分别独立的为氢、C1^6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3_8环烷基或3-8元杂环基，所述的Cu烷基、C3_8环烷基和3-8元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；R4a为氢!原子、氰1基、齒素原子、轻基、氣基、Cu烧基、Cu烧氧基或C3_8环烧基，所述的C1-S烧基、Cu烧氧基和C3_8环烧基可任选被I至4个齒素原子、氛基、轻基、竣基或氣基取代；R5a 为氢原子或(CH2)pR6,其中 R6 为 OR7、C(0)0R7、OC(O) R7, C(0)NR8R9, S (0) qR7, NR8S(O),R7NR8C (0) R7、NR8R9 或 NHCONR8R9 ； R7> R8和R9分别独立地为氢原子、CV6烷基或C4_7环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基，所述Cu烷基、C4_7环烷基和4-7元杂环基可任选被I至4个卤素原子、氰基、OR1。、C (0) OR1。、OC (0) R1。、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R10 或 S (0) qR10 取代； R1Q、Rn和R12分别独立地为氢原子、C^6烷基或C4_7环烷基，所述Cu烷基和C4_7环烷基可任选被I至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代； P为O 4的整数； q为O 2的整数。
4.通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体， 其中，Cy1为苯基；L 为 C(0)、NHC(0)、CH2C(0)或 C(0)0 ;X 为 N、0 或 CH ; Y1SN; Rla为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；Rlb为氢原子、齒素原子、氰基、羧基或CV6烷基，所述的CV6烷基可任选被I至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为I或2，其中Rlb相同或不同； R2a为氢原子、环丁基、环戊基或环己基，所述的环丁基、环戊基和环己基可任选被I至4个齒素原子、氰1基、轻基、竣基、氣基、C^3烧基或齒代Cu烧基取代； R2b、R3\ R3\ R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或Cu烷基所述的Cu烷基可任选被I至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代； R4和R5分别独立的为氢、Cm烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的Q_4烷基和4-6元杂环基可任选被R5a取代；R5a 为氢原子或(CH2)PR6，其中 R6 为 OR7、S (0) qR7, NR8S (0) qR7 或 NR8R9 ； R7、R8和R9分别独立地为氢原子或Cy烷基，所述Cy烷基可任选被I至4个卤素原子、氰基、OR10、C (0) OR10 或 NR11R12 取代； R1Q、Rn和R12分别独立地为氢原子或CV4烷基，所述Cy烷基可任选被I至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代； P为0或I。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体， 2-氯-4-{5_环戊基-3_[(la，5a，6 a )_6_(4_羟基哌啶-I-羰基)_3_氮杂双环[3. 1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-IH-吡唑-I-基}苯甲腈
8.通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
9.通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2b为氢； R2a代表的基团如权利要求I所述，但不能为氢；Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、Rla、Rlb、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14 和 m 如权利要求 I 所述。
10.通式(VI)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
11.含有权利要求I 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
12.含有权利要求I 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
13.药物组合物，其特征在于包含权利要求I 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素II拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；肾素抑制剂；利尿齐IJ，呋塞米、氯噻嗪；双胍类；a-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(VI)抑制剂、IlP-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；内皮素受体阻滞剂；胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；3 -肾上腺素能受体抑制剂或a -肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有并环的二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用，其中Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如说明书中所定义。
文档编号A61K31/496GK102675290SQ20121007068
公开日2012年9月19日 申请日期2012年3月16日 优先权日2011年3月18日
发明者张艳, 张蕙, 松山皓治 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司