专利名称：包含烟碱的贴剂制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及贴剂制品，在其中将含有烟碱的胶粘层提供到载体的至少ー个面上。[发明背景]
通常，用于经皮给予烟碱的贴剂制品是已知的。因为烟碱易于氧化，因此，取决于配方，包含烟碱的贴剂制品会引起一些问题例如烟碱降解和贴剂制品的着色(黄变)。为了应对这些问题，JP-A-2008-208084描述了ー种方法，其包括通过将包含烟碱的贴剂制品容纳和密封在以氮气填充的包装中来贮存它。但是，该方法在所述包装中带有小孔时不能防止烟碱的降解。[现有技术的參考]
专利文献 I JP-A-2008-208084。[发明内容]
由于上述的情况而产生了本发明，并且其ー个目标是提供包含烟碱的贴剂制品，其能够防止烟碱降解、贴剂制品着色等。[解决问题的手段]
因此，本发明提供
1.贴剂制品，该制品包含载体和提供在该载体的至少ー个表面上的胶粘层，其中该胶粘层包含胶粘聚合物、烟碱和稳定剂，且该稳定剂是选自丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酷(PGA)、ニ丁基羟基甲苯(BHT)和2-巯基苯并咪唑(MBI)中的至少ー种；
2.根据上述I的贴剂制品，其中该胶粘聚合物包含丙烯酸类聚合物；
3.根据上述I或2的贴剂制品，其中该胶粘层还包含增塑剂；
4.根据上述1-3中任ー项的贴剂制品，其中该胶粘层还包含多元醇化合物；
5.根据上述1-4中任ー项的贴剂制品，其中该胶粘层是交联的；和
6.根据上述1-5中任ー项的贴剂制品，其是用以在氧浓度为5-25%体积的气氛中贮存。[发明效果]
本发明能够通过在包含烟碱的贴剂制品中包含特定的稳定剂，来抑制烟碱降解和烟碱类似物的生成。由此能够保持该包含烟碱的贴剂制品中的烟碱含量，并且能够抑制该包含烟碱的贴剂制品的着色(黄变)。作为此处使用的，“烟碱类似物”表示衍生自烟碱的物质。当本发明的包含烟碱的贴剂制品是通过在包装中容纳和密封而贮存时，即使所述包装破裂，也能够抑制烟碱的降解和该贴剂制品的着色。[具体实施方式
]
本发明将參考下面的优选实施方案来解释。但是，对于该优选实施方案的解释仅仅是示例性的，并且不应当解释为限制本发明，以及其应用和用途。在本发明的贴剂制品中，胶粘层包含烟碱。烟碱可以是任何形式例如游离碱或者盐(例如盐酸盐)。为了经皮吸收，游离碱形式的烟碱(下文有时候称作“烟碱游离碱”)是优选的。
烟碱的量可以例如是0. 1-40重量％，优选0. 5-20重量％，更优选I. 0-15重量％，另外优选5. 0-10重量％，基于该胶粘层的总重量。当该量小于0. I重量％时，不能释放足够量的烟碱来提供足够的疗效。当该量大于40重量％时，疗效会受到限制，并且在经济上可能是不利的。在本发明的贴剂制品中，胶粘层包含稳定剂。该稳定剂是选自下面的至少ー种丁基羟基苯甲醚(BHA)，没食子酸丙酯(PGA)，ニ丁基羟基甲苯(BHT)和2-巯基苯并咪唑(MBI)。这里，丁基羟基苯甲醚(BHA)是2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚混合物的俗名，ニ丁基羟基甲苯(BHT)是3，5- ニ叔丁基-4-羟基甲苯的俗名。在它们中，丁基羟基苯甲醚(BHA)，没食子酸丙酯(PGA)和ニ丁基羟基甲苯(BHT)是优选的。丁基羟基苯甲醚(BHA)是更优选的，因为其仅仅少量就会表现出足够的烟碱稳定作用。稳定剂的量没有具体限制，只要该量对于胶粘层的物理性能没有不利影响就行。当该量过大时，胶粘层的性能例如粘着性会降低。当该量过小时，不能发生足够的稳定作用。因此，基于该胶粘层的总重量，稳定剂的量优选是0. 001-10重量％，更优选0. 005-5. 0重量％，最优选0. 01-1. 05重量％。 在本发明中，该胶粘层包含胶粘聚合物。该胶粘聚合物的例子包括橡胶聚合物，丙烯酸类聚合物等。另外，增粘剂和无粘着性的聚合物(例如橡胶聚合物)的共混物也可以用作胶粘聚合物。大部分的橡胶聚合物不具有高反应性官能团。因此，烟碱倾向于相对稳定地保持在该含有橡胶聚合物作为胶粘聚合物的胶粘层中，并且烟碱类似物较不易于在该胶粘层中产生。橡胶聚合物的例子包括硅橡胶，聚异戊ニ烯，聚异丁烯，苯こ烯-丁ニ烯嵌段共聚物，苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物，苯こ烯-丁ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物等。丙烯酸类聚合物在控制它的粘着性或者药物溶解性方面具有相对高的自由度，这取决于进行共聚的单体的种类和比率。但是，丙烯酸类聚合物在它的聚合物链中可以具有表现出与烟碱的反应性的官能团，并且保持在其中的単体或者聚合引发剂会与烟碱反应。因此，在含有丙烯酸类聚合物作为它的胶粘聚合物的胶粘层中，烟碱的降解或者烟碱类似物的生成会増加。在这方面，本发明可以有利地在使用丙烯酸类聚合物的实施方案中进行，因为本发明的贴剂制品能够通过稳定剂来有效地抑制烟碱降解和烟碱类似物的生成。含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸类聚合物是优选的，和含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要成分(主构成单元)的丙烯酸类聚合物是更优选的。作为此处使用的，主要成分表示丙烯酸类聚合物中的(甲基)丙烯酸烷基酯的量不小于50重量％。考虑到易于交联处理、对人皮肤的粘着性和可操作性(例如药物溶解性)，特别优选的是作为主要成分的(甲基)丙烯酸烷基酯(第一単体成分)和具有能够參与交联反应的官能团的こ烯基单体(第二単体成分)的共聚物，以及该第一単体成分、第二単体成分和其它单体(第三単体成分)的共聚物。(甲基)丙烯酸烷基酯(第一単体成分)的烷基的例子包括具有1-18个碳原子的线性、支化链或者环烷基(例如甲基，こ基，丙基，丁基，戊基，己基，环己基，庚基，辛基，
2-こ基己基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基等)。在这些中，具有4-18个碳原子的线性、支化链或者环烷基(例如丁基，戊基，己基，环己基，庚基，辛基，2-こ基己基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基等)是优选的。用于降低聚合物的玻璃化转变温度的単体成分优选用于在室温下提供聚合物粘着性。为此目的，具有4-8个碳原子的线性、支化链或者环烷基(例如丁基，戊基，己基，环己基，庚基，辛基，2-こ基己基等)是更优选的，丁基，2-こ基己基，环己基是进ー步优选的，并且2-こ基己基是特别优选的。具体地，(甲基)丙烯酸烷基酯包括丙烯酸丁酷，丙烯酸2-こ基己基酷，甲基丙烯酸2-こ基己基酷，丙烯酸环己酷，甲基丙烯酸环己酷，并且丙烯酸2-こ基己基酯是更优选的。这些(甲基)丙烯酸烷基酯(第一単体成分)可以单独使用或者其两种或者更多种组合使用。能够參与こ烯基单体(第二单体成分)的交联反应的官能团的例子包括羟基，羧基，こ烯基等，并且在它们中，羟基或者羧基是优选的。具有能够參与交联反应的官能团的こ烯基单体的例子包括(甲基)丙烯酸羟基こ基酷，(甲基)丙烯酸羟基丙基酷，(甲基)丙烯酸，衣康酸，马来酸，马来酸酐，甲基阿康酸(methaconic acid),朽1康酸和戍ニ酸等。在它们中，丙烯酸，甲基丙烯酸，或者丙烯酸羟基こ基酯(例如丙烯酸2-羟基こ基酷)是优选的，并且丙烯酸是更优选的。具有能够參与交联反应的官能团的こ烯基单体可以单独使用或者其两种或者更多种组合使用。使用其它单体(第三単体成分)来调整该胶粘层的粘结性和调整烟碱的溶解性 或者释放。其它单体(第三単体成分)的例子包括こ烯基酯例如こ酸こ烯酯，丙酸こ烯酯等；こ烯基醚例如甲基こ烯基醚，こ基こ烯基醚等；こ烯基酰胺例如N-こ烯基-2-吡咯烷酮，和N-こ烯基己内酰胺；(甲基)丙烯酸烷氧基酯例如(甲基)丙烯酸甲氧基こ酷，(甲基)丙烯酸こ氧基こ酷，(甲基)丙烯酸四氢糠基酯等；包含酰胺基团的(甲基)丙烯酸衍生物例如(甲基)丙烯酰胺，ニ甲基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基(甲基)丙烯酰胺，N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等；(甲基)丙烯酸氨基烷基酯例如(甲基)丙烯酸氨基こ酷，(甲基)丙烯酸ニ甲基氨基こ酷，(甲基)丙烯酸叔丁基氨基こ酯等；(甲基)丙烯酸烷氧基亚烷基ニ醇酯例如甲氧基こニ醇(甲基)丙烯酸酷，甲氧基ニ甘醇(甲基)丙烯酸酷，甲氧基聚こニ醇(甲基)丙烯酸酷，甲氧基聚丙ニ醇(甲基)丙烯酸酯等；(甲基)丙烯腈；含磺基的単体例如苯こ烯磺酸，烯丙基磺酸，磺基丙基(甲基)丙烯酸酷，(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸，2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸等；含こ烯基的単体例如こ烯基哌啶酮，こ烯基嘧啶，こ烯基哌嗪，こ烯基吡咯，こ烯基咪唑，こ烯基噁唑，こ烯基吗啉等。在它们中，こ烯基酯和こ烯基酰胺是优选的。在こ烯基酯中こ酸こ烯酯是更优选的，和在こ烯基酰胺中N-こ烯基-2-吡咯烷酮是更优选的。该其它単体(第三単体成分)可以单独使用或者其两种或者更多种组合使用。当该丙烯酸类聚合物是(甲基)丙烯酸酯烷基酯(第一単体成分)和具有能够进行交联反应的官能团的こ烯基单体(第二単体成分)的共聚物时，该第一単体成分与该第ニ单体成分的重量比(第一单体成分第二单体成分)优选是99-85 :1-15，更优选99-90 ト10。当该丙烯酸类聚合物是(甲基)丙烯酸酯烷基酯(第一単体成分)，具有能够进行交联反应的単体(第二単体成分)，和其它单体(第三単体成分)的共聚物时，第一単体成分、第二单体成分和第三单体成分的重量比(第一单体成分第二单体成分第三单体成分)优选是 40-94 1-15 :5-50，更优选 50-89 :ト 10 :10_40。聚合反应没有具体限制，并且可以根据本身已知的方法来进行。该反应的例子是将聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰，偶氮ニ异丁臆)加入到在溶剂(例如こ酸こ酷)中的前述单体中，并且将它们在50-70°C下反应5-48小时。优选的丙烯酸类聚合物可以例如是丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸/N-こ烯基-2-吡咯烷酮的共聚物，丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸2-羟基こ基酷/こ酸こ烯酯的共聚物，和丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸共聚物，并且丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物是更优选的。 该胶粘聚合物的平均分子量没有具体限制。但是，该胶粘聚合物(特别是丙烯酸类聚合物)的重均分子量(Mw)例如是500000-5000000，优选1000000-3000000。该重均分子量可以通过使用多角光散射测量仪(MALS)来測量。具体地，该重均分子量可以通过使用的MALS在这样的条件下测量，即，Wyatt Technology, DAWN DSP洗脱液THF,流速0. 6mL/min，激光波长632. 8nm和多角度拟合方法Berry方法。聚苯こ烯(PS，29，810)用于测量MALS的校正因子。该胶粘聚合物的浓度优选是30-70重量％，更优选40-70重量％，最优选50_60重
量％。当该浓度低于30重量％时，对皮肤的粘着性会降低。当它高于70重量％时，在剥离时会刺激皮肤。增塑剂可以包含在本发明的胶粘层中来赋予该胶粘层柔软的感觉，来减少由于从皮肤上剥离该胶粘贴剂时胶粘力引起的疼痛和减少皮肤刺激。增塑剂的例子包括中链甘油三酸酯；植物油例如橄榄油，蓖麻等；角鲨烯，羊毛月旨。该增塑剂可以単独使用或者其两种或者更多种组合使用。中链脂族酸甘油三酸酯是优选作为增塑剂。该中链脂族酸甘油三酸酯能够适度调整烟碱的经皮吸收速率，并且是适于本发明的。作为此处使用的，中链脂族酸甘油三酸酯表示具有9-12个碳原子的饱和或者不饱和的脂族酸的甘油三酸酷。该中链甘油脂肪酸三酸酯的脂族酸成分的例子包括辛酸(辛酸，CS)，壬酸(壬酸，C9)，癸酸(癸酸，C10)，月桂酸(C12)等。脂肪酸成分可以单独使用或者其两种或者更多种组合使用。当使用增塑剂时，其量优选是基于该胶粘层的总重量10-70重量％，更优选20-60重量％，另外优选30-50重量％。当该量低于10重量％时，可能难以减少皮肤上的疼痛和刺激，该疼痛和刺激是由于从皮肤上剥离贴剂制品时对于皮肤的粘着性造成。该量高于70重量％，可能必需考虑采用初始给予量的烟碱来加速烟碱的经皮给予速率。多元醇化合物可以包含在该胶粘层中，来赋予该胶粘层柔软的感觉和稳定该胶粘层的交联结构抗汗液中的乳酸。作为此处使用的，多元醇化合物表示分子中具有两个或者更多个羟基的化合物。多元醇化合物的例子包括ニ醇(ニ元醇)例如こニ醇，ニ甘醇，三甘醇，ニ丙ニ醇，1,3-丁ニ醇，I，4-丁ニ醇，2-こ基-1，3-己ニ醇，丙ニ醇等；三醇例如甘油，1，2，6-己三醇等；具有两个或者更多个羟基的氨基醇例如ニこ醇胺，三こ醇胺，ニ异丙醇胺，三异丙醇胺等；具有两个或者更多个羟基的多羟基醇例如甘油単脂肪酸酷，脱水山梨糖醇脂肪酸酷，蔗糖脂肪酸酷等。该多元醇化合物可以单独使用或者其两种或者更多种组合使用。三醇例如甘油和1，2，6_己三醇是优选的多元醇化合物，因为它们一般作为添加剂和已经使用以及易于获得和具有经济优势的。当使用多元醇化合物时，其的量优选是基于该胶粘层的总重量0.01-10重量％，更优选0. 05-5. 0重量％，最优选0. 1-1. 0重量％。当该量低于0. 01重量％时，它不足以稳定该胶粘层的交联结构。该量高于10重量％时，它难以赋予该胶粘层足够的粘结性(cohesiveness)，这归因于可能发生的不足的所述交联反应或者对烟碱的释放的不利影响。本发明的贴剂制品的胶粘层可以是交联的。为了交联该胶粘层，可以使用本身公知的和本领域通常使用的步骤或者方法，例如化学交联处理(例如使用交联剂的交联处理)或者物理交联处理(例如通过电子束例如Y射线照射或者紫外线照射的交联处理)。取决于化学交联处理或者物理交联处理，可以提高贴剂制品的生产或者贮存过程中烟碱的降解或者烟碱类似物的生成。其中该胶粘层是交联的的实施方案是特别有利的，因为该稳定剂能够有效地抑制本发明的贴剂制品中的烟碱的降解和烟碱类似物的生成。鉴于对于烟碱的更小的不利影响，化学交联处理是优选的。用于化学交联处理的交联剂的例子没有特别限制，只要交联结构的形成不受烟碱的抑制就行，并且包括过氧化物(例如过氧化苯甲酰(BPO)等)，金属氧化物(例如偏硅 酸铝酸镁等)，多官能异氰酸酯化合物，有机金属化合物(例如丙氨酸锌和丙氨酸锆，乙酸锌，甘氨酸锌，铵化合物，钛化合物等)，金属醇化物化合物(例如四乙基钛酸酯，四异丙基钛酸酯，异丙酸铝，仲丁酸铝等)，和金属螯合物化合物(例如二丙氧基双(乙酰基丙酮酸)钛，四辛二醇钛，异丙酸招，乙酰乙酸乙基招二异丙酸酯(ethyl acetoacetate aluminumdiisopropylate)，三(乙基乙酰乙酸)铝，三(乙酰基丙酮酸)铝等)。在它们中，鉴于在烟碱存在下有效的形成交联结构，金属醇化物化合物和金属螯合物化合物是优选的。金属螯合物化合物是更优选的，因为能够容易的获得适当密度的交联结构。在金属螯合物化合物中，乙酰乙酸乙基铝二异丙酸酯是特别优选的。该交联剂可以单独使用或者其两种或者更多种组合使用。当使用交联剂时，其量可以根据交联剂或者胶粘聚合物的种类而变化，并且优选是基于该胶粘层的总重量0. 01-10重量％，更优选0. 05-5. 0重量％。当该量低于0. 01重量％时，交联点的数目不能为该胶粘层提供足够的粘结性，导致粘结失效引起的胶残留或者剥离时强的皮肤刺激。当该量大于10重量％时，皮肤粘着性会变得不足，虽然粘结性会是高的。由于残留的未反应的交联剂会引起皮肤刺激。该化学交联处理可以例如通过如下来进行将交联剂加入到胶粘层中，随后在交联反应温度或者更高的温度下加热(老化)该胶粘层。加热温度(其可以根据交联剂的种类来选择)优选是60-90°C，更优选60-80°C。加热时间优选是12-96小时，更优选24-72小时。本发明的贴剂制品的胶粘层的厚度优选是20_300Mm，更优选25_250Mffl，最优选50-200Mm。当厚度低于20Mm时，难以提供足够的粘着性和包含有效量的烟碱。当厚度高于300Mm时，施用胶粘组合物会是困难的。本发明中载体没有具体的限制。但是，优选的是这样的载体，其不允许胶粘层中的烟碱通过以降低它的量(即，烟碱不能透过的载体)。如下面将要提到的，优选的是这样的实施方案，在其中该胶粘层包含有机液体成分，并且烟碱和该有机液体成分将不通过载体来降低其比率(即，有机液体成分和烟碱不能透过的载体)。烟碱或者有机液体成分不能透过的载体的例子包括聚酯膜(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)，尼龙，聚氯乙烯，聚乙烯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚四氟乙烯和离聚物树脂；和金属箔等。该载体可以是单层或者多层层合体。非多孔层(其是烟碱不能透过的，并且由膜或者金属箔(优选膜)组成)和多孔层(其能够改进该胶粘层的粘着性(锚定性能))的组合优选作为层合体。如果改进了该胶粘层的锚定性能，则对于多孔层没有具体限制。该多孔层的例子包括纸张，机织织物，非织造织物(例如聚酯(例如PET)非织造织物)等。另外，非多孔膜(例如以下材料的单层或者多层膜聚酯，尼龙，saran(商标名)，聚乙烯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，乙烯-丙烯酸乙基酯共聚物，聚四氟乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯等)；非多孔金属箔；以及其已经机械穿孔的层合体可以用作多孔层的那些。在它们中，从柔韧性的观点来说，优选的是纸张，机织织物，非织造织物(例如聚酯(例如PET)非织造织物))。对整个载体的厚度没有具体限制，但是优选2-500Mm，更优选10_50Mm。当厚度小于2 Mm时，处理性能例如自负载性能会变得更差。当厚度大于500 iim时，柔顺性会变得更差，当贴剂制品粘附到皮肤上时引起皮肤不适。当该载体是层合体时，鉴于改进载体的锚定性能和柔韧性，该多孔层的厚度例如是10-200 u m。在薄型贴剂制品例如膏药类型或者胶粘 带(adhesive tape)类型的情况中，该多孔层的厚度例如是1_200 ii m。当将机织织物或者非织造织物用作多孔层时，鉴于改进锚定性能，其基重各优选是5-30g/m2。当该载体是层合体时，该非多孔层的厚度例如是0. 5-6 u m。在本发明的贴剂制品中，该胶粘表面(与层合到载体上的面的相对的面)优选是在即将使用前，通过附着防粘衬里(release liner)来保护。该防粘衬里在本发明中没有具体限制，并且可以使用公知的任何防粘衬里。防粘衬里的例子包括例如(i)在基底的表面上具有由防粘剂制成的防粘层的防粘衬里；(ii)由高度防粘塑料制成的膜；和(iii)在基底的表面上具有由闻度防粘塑料制成的防粘层的防粘衬里。该防粘层可以在基底的一个面或者两个面上形成。用于形成模塑层的防粘剂的例子包括但不限于例如包含长链烷基的聚合物，有机硅聚合物(有机硅防粘剂)，氟化聚合物(氟防粘剂)。用于形成所述膜或者防粘层的高度防粘塑料的例子包括例如乙烯-a -烯烃共聚物(无规共聚物或者嵌段共聚物)例如聚乙烯(例如低密度聚乙烯，线性低密度聚乙烯)，聚丙烯，乙烯-丙烯共聚物；聚烯烃树脂或者其混合物Jeflon (注册商标)等。具有防粘层的防粘衬里的基底的例子包括例如塑料膜例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，聚酰亚胺膜，聚丙烯膜，聚乙烯膜，聚碳酸酯膜，聚酯(不包括PET)膜等；金属化塑料膜，其中金属沉积到上述塑料膜上；纸张例如日本纸，西方纸，牛皮纸，玻璃纸，细纸(fine paper);纤维状材料例如非织造织物,和织物；和金属箔。该防粘衬里的厚度没有具体限制，但是通常是200 U m或者更低，优选25-100 U m。本发明的贴剂制品是例如通过如下来制造的(i)制备用于施加的胶粘组合物，其至少含有胶粘聚合物和稳定剂；(ii)由用于施加的该胶粘组合物形成胶粘层；(iii)将烟碱施加到该胶粘层的胶粘表面上，使得烟碱浸透到该胶粘层中以形成含有烟碱的胶粘层；和(iv)在载体的至少一个表面上层合该胶粘层。制造本发明贴剂制品的一种实施方案将在下面解释。首先，将该胶粘聚合物和稳定剂溶解或者分散到溶剂中，来制备用于施加的胶粘组合物(用于形成该胶粘层的组合物)。交联剂可以包含在该用于施加的胶粘组合物中。该胶粘层可以通过将该用于施加的胶粘组合物施加到载体上并且干燥来形成。可选择地，该胶粘层可以通过将该用于施加的胶粘组合物施加到防粘衬里上并且干燥来形成。用于该施加的胶粘组合物的溶剂的例子包括例如乙酸乙酯，甲苯，己烷，2-丙醇，甲醇，乙醇和水。当该胶粘层化学交联时，即，当该胶粘层是通过交联剂交联时，优选进行加热(老化)来促进所形成的胶粘层的交联。该加热温度优选60-90°C，更优选60-80°C。加热时间优选是12-96小时，更优选24-74小时。本发明的贴剂制品(即，载体/包含烟碱的胶粘层的层合体)可以通过如下来制造将烟碱施加和浸透到该载体上的因此所获得的胶粘层上。然后，可以通过将防粘衬里附着到该贴剂制品的胶粘表面上来制造处于载体/包含烟碱的胶粘层/防粘衬里层合体形式的贴剂制品。可选择地，可以通过将烟碱施加和浸透到在该防粘衬里上的因此所获得的胶粘层上，和然后将该载体层合到该胶粘层上，来制造载体/包含烟碱的胶粘层/防粘衬里的层合体形式的贴剂制品。
本发明的贴剂制品形状的例子没有具体的限制，但是包括例如带形，片形，骨架型(matrix-type),储库型(reservoir-type),膜控释型(membrane-controlled releasetype)等。在它们中，带形贴剂制品和片形贴剂制品倾向于受氧的影响。在这方面，本发明的带形或者片形贴剂制品的实施方案可以有利地进行使得烟碱的降解和烟碱类似物的生成能够通过稳定剂有效地抑制。该贴剂制品的剂量可以根据所用的胶粘剂种类或者量以及患者的年龄、体重或者体质而变化。例如，将含有2-150mg烟碱的贴剂制品粘附到成年人的大约5-120cm2的皮肤上大约1-7天来给予。本发明的贴剂制品可以在含氧气氛下贮存，因为烟碱被前述的稳定剂完全稳定。例如，本发明的贴剂制品可以在含有5-25体积％氧气的气氛下贮存。本发明的贴剂制品可以容纳和密封在用于贮存的包装中。烟碱的降解和烟碱类似物的生成能够被有效抑制，即使该包装上存在着小孔或者密封失效和空气进入到该包装中，这是因为本发明的贴剂制品包含了前述的稳定剂。另外，当本发明的贴剂制品容纳和密封在包装中时，不需要用惰性气体例如氮气来置换该包装中的空气和/或进行处理例如脱气。该包装优选是由层合体制成的，其具有不透气膜例如聚酯膜，聚丙烯腈树脂膜或者金属箔。用于该包装的膜厚度通常是10-200 ym。该包装的形状没有具体限制，只要它可以容纳和密封本发明的贴剂制品就行。例如，该包装的例子包括在它们的外围区域通过热封或者胶粘剂来密封的片或者膜的层合体和成形为袋状形状的小袋(pouch)。[实施例]
本发明将通过具体的实施例来更详细的解释，并且本发明不应当局限于此。下面的措词“％”和“份”应当分别表示“重量％”和“重量份”。[贴剂制品的评价]
如下来评价由实施例和对比例所获得的贴剂制品。贮存后的烟碱比率将贮存前和在下述条件下贮存后的贴剂制品用甲醇萃取。将萃取物按照下面的条件通过HPLC来分析。-HPLC-柱Inertsil (注册商标)0DS-3V (4. 6mm I. D. xl5 cm, 5 u m),由 GLScience 制造
-柱温40°C
-流动相磷酸盐缓冲液/甲醇=7/3 (vol/vol)
_分析时间12分钟 -流速大约2. OmL/min -检测UV(260nm) -保持时间10分钟。贮存后的烟碱比率是通过下式，由基于HPLC峰面积所计算的烟碱重量来计算的。
贮存后的烟碱比率(%) =IOOx (贮存后贴剂制品的烟碱重量)/ (贮存前贴剂制品的烟碱
重量)。(2)贮存前贴剂制品中的杂质比率
将贮存前的贴剂制品和在下述条件下贮存后的贴剂制品用甲醇萃取。将萃取物按照下面的条件通过HPLC来分析。-HPLC-柱InertsiI (注册商标)0DS-3 (4. 6mm I. D. xl5 cm, 3 u m),由 GL Science制造
-柱温45°C
-流动相浓度梯度控制是通过改变下表I所示的流动相A(磷酸盐缓冲液/甲醇=9/1 (v/v))和流动相B (磷酸盐缓冲液/甲醇=3/7 (v/v))的混合比例来进行的(在50分钟之后是后运行(after 50 minutes was post-run) )
-流速1. OmL/min -检测UV(260nm)
-保持时间
烟酸2. I分钟 可替宁10. 8分钟 麦斯明烟草碱17. 7分钟 烟碱21. I分钟 & -尼可他因24. 6分钟 杂质A :29. 9分钟。[表 I] ___
分析时间(min) 流云力相A(v/v%) 流云力相B(v/v%)
0-10100 —0
10-45TOO ^ 0 _ 0 — 100
45-50~ ^ 100
50-52100 ^100 — 0
52-60IlOO |o
流动相A :磷酸盐缓冲液/甲醇=9/1 (v/v)
流动相B :磷酸盐缓冲液/甲醇=3/7 (v/v)。贮存后杂质(烟酸，可替宁，麦斯明烟草碱，￠-尼可他因和杂质A)的比率是通过下式，基于HPLC峰面积来计算的。
贮存后杂质的比率(%) =IOOx (贮存后制品中杂质的HPLC峰面积)/ (贮存后贴剂制品中烟碱的HPLC峰面积)。(3)贴剂制品的着色
存如的贴剂制品和在下述条件下存后的贴剂制品的变色是根据CIE1976 L*a*b*颜色体系(L-星，A-星，B-星颜色体系，JIS Z8729 :2004)通过颜色色度坐标(L*，a*，b*)来测量的。下表表示了 b*值和通过下式计算的比 率(%)。b*值是黄度指数。
存后贴剂制品的b*值比率(%) =100 X (存后贴剂制品的b*值)/ (存如贴剂制品的b*值)。[胶粘聚合物的制备]
在惰性气氛中，将75份的丙烯酸2-乙基己基酯，3份的丙烯酸，22份的N-乙烯基-2-吡咯烷酮和0. 2份的偶氮二异丁腈在60°C下的乙酸乙酯中进行溶液聚合，来产生丙烯酸类聚合物在乙酸乙酯中的溶液(聚合物固含量28%)。在下文中，这将缩写为“胶粘聚合物溶液”。[胶粘层成分]
使用下面的成分来形成胶粘层。⑴烟碱
烟碱游离碱
(2)胶粘聚合物
如上所述制备的丙烯酸类聚合物(丙烯酸2-乙基己基酯(第一单体成分)，丙烯酸(第二单体成分)和N-乙烯基-2-吡咯烷酮(第三单体成分)的共聚物；第一单体成分第二单体成分第三单体成分=75 3 22 ;重均分子量(Mw) 2X IO6)
(3)增塑剂
癸酸和/或辛酸与甘油的甘油三酸酯
(4)多元醇化合物甘油
(5)交联剂乙酰乙酸乙基铝二异丙酸酯
(6)稳定剂
丁基羟基苯甲醚(BHA) (2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合
物)
没食子酸丙酯(PGA)
二丁基羟基甲苯(BHT) (3，5- 二叔丁基-4-羟基甲苯)
2-巯基苯并咪唑(MBI)
乙酸(±) a-生育酚(a-TL)。[实施例1-4和对比例I和2]
将前述胶粘聚合物溶液、增塑剂、多元醇化合物、交联剂和稳定剂混合(但是，对比例I中没有混合稳定剂)，来提供施加用的胶粘组合物。将聚酯膜(其表面之一进行了剥离处理)用作各防粘衬里。将施加用胶粘组合物施加到该防粘衬里的剥离处理的表面上，以使得每个胶粘层在干燥后的厚度是90 u m，并且在100°C下干燥3分钟来形成胶粘层。将通过挤出聚酯非织造织物(12g/m2的基重)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(2 y m厚度)所获得的层合体用作各载体。该载体的非织造织物表面粘附到前述胶粘层的胶粘表面上。该胶粘层是通过将它在60°C下保持48小时来交联的，以提供不包含烟碱的对照剂(placebo)贴剂制品。然后，剥离掉该对照剂贴剂制品的防粘衬里来暴露出该胶粘表面。将其置于桌面口模涂布机(desktop die coater)的模头(30 ii m狭缝宽度,65小模头(65 small of diehead))上，并且将烟碱直接和均匀地施加到该胶粘表面上。在烟碱浸透该胶粘层之后，将该胶粘表面用另外的聚酯膜防粘衬里覆盖，来提供具有防粘衬里的包含烟碱的贴剂制品。下表2中表示了各比率和种类的稳定剂的因此所获得的包含烟碱的贴剂制品。将因此所获得的包含烟碱的贴剂制品容纳和密封到包装中，该包装是由聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(12 Pm厚)/铝箔厚)/聚丙烯腈树脂膜(30 厚)的层合体制成。包装中的气氛是空气(21体积％的氧气浓度)。将容纳和密封在所述包装中的各包含烟碱的贴剂制品在50°C下贮存2个月，然后测量贮存后的烟碱浓度，贮存后的杂质浓度，b* 值及其比率。结果表示在下表3中。
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权利要求
1.贴剂制品，该制品包含载体和提供在该载体的至少一个表面上的胶粘层，其中该胶粘层包含胶粘聚合物、烟碱和稳定剂，且该稳定剂是选自丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯(PGA)、二丁基羟基甲苯(BHT)和2-巯基苯并咪唑(MBI)中的至少一种。
2.根据权利要求I的贴剂制品，其中该胶粘聚合物包含丙烯酸类聚合物。
3.根据权利要求I或2的贴剂制品，其中该胶粘层还包含增塑剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的贴剂制品，其中该胶粘层还包含多元醇化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的贴剂制品，其中该胶粘层是交联的。
6.根据权利要求1-5中任一项的贴剂制品,其是用以在氧浓度为5-25%体积的气氛中贮存。
全文摘要
本发明的目的是提供包含烟碱的贴剂制品，其能够抑制烟碱的降解和贴剂制品的着色。本发明提供贴剂制品，该制品包含载体和提供在该载体的至少一个表面上的胶粘层，其中该胶粘层包含胶粘聚合物、烟碱和稳定剂，且该稳定剂是选自丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯(PGA)、二丁基羟基甲苯(BHT)和2-巯基苯并咪唑(MBI)中的至少一种。
文档编号A61K31/455GK102727465SQ20121007951
公开日2012年10月17日 申请日期2012年3月23日 优先权日2011年4月1日
发明者中村光史, 榎本和美, 泷田智仁, 里田史朗, 黑田英利 申请人:日东电工株式会社