专利名称：(r)-n-甲基纳曲酮、其合成方法以及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(R)-N-甲基纳曲酮(R-MNTX)及其中间体的立体选择性合成、含有R-MNTX或其中间体的药物制剂和它们的使用方法。
背景技术：
甲基纳曲酮(MNTX)是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季衍生物。其作为盐存在。文献中用于MNTX溴盐的名称包括甲基纳曲酮溴化物、N-甲基纳曲酮溴化物、甲溴纳曲酮、纳曲酮甲基溴化物、MRZ2663BR。如美国专利4，176，186中所述，70年代中期由Goldberg等首次报道了 MNTX。认为将甲基基团加到环氮形成带电荷的化合物，所述带电荷的化合物与纳曲酮相比具有更大的极性和更小的脂溶性。MNTX的这个特征防止其穿过人的血-脑屏障。因此，MNTX在外周而不是中枢神经体系发挥其作用，具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用对抗的优点。MNTX是手性分子并且季氮可以是R或S构型(见图I)。不知道不同的MNTX立体异构体是否表现出不同的生物学和化学特性。文献中描述的所有报道的MNTX功能显示MNTX是外周阿片样物质拮抗剂。一些这样的拮抗剂的功能描述于美国专利4，176，186,4, 719，215,4, 861，781,5, 102，887,5, 972，954,6, 274，591,6, 559，158 和6，608，075，以及美国专利申请 10/163，482 (2003/0022909A1)、10/821，811 (20040266806)、10/821, 813(20040259899)和 10/821, 809(20050004155)中。这些用途包括降低阿片样物质的副作用而不降低阿片样物质的镇痛作用。这样的副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、肠蠕动缓慢、便秘、胃蠕动缓慢、延迟的胃排空和免疫抑制。文献中报道MNTX不但降低源自阿片样物质镇痛治疗的副作用，而且降低由单独的内源性阿片样物质或与外源性阿片样物质联合治疗所介导的副作用。这样的副作用包括胃肠蠕动抑制、手术后胃肠功能紊乱、特发性便秘和其它包括但不限于上述那些的这些病症。然而，从文献中不清楚这些研究中所用的MNTX是否是R和S立体异构体的混合物或单一的立体异构体。文献提示分离的化合物立体异构体有时可能具有差别明显的物理和功能特性，尽管不可预知在任何特定情况下都是如此。右甲吗喃是咳嗽抑制剂，而其对映体左甲吗喃是强效的麻醉剂。R，R-哌甲酯(methylphenidate)是治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的药物，而其对映体S，S-哌甲酯是抗抑郁剂。S-氟西汀能有效抗偏头痛，而其对映体R-氟西汀用于治疗抑郁。西酞普兰的S对映体是用于治疗抑郁的治疗活性异构体。R对映体是无活性的。对于治疗胃灼热，奥美拉唑的S对映体比R对映体更有效。Bianchetti 等(1983 Life Science 33 (Sup I) :415-418)研究了三对季麻醉拮抗剂的非对映异构体及其母体叔胺、左洛啡烷、纳洛芬和纳洛酮，以了解有关手性氮的构型是怎样影响体外和体内活性的。已经发现活性相当大地根据季衍生物是怎样制备的而变化。在每个系列中，仅仅通过N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化得到的非对映异构体(称为“N-甲基非对映异构体”)在替代来自大鼠脑膜的3H-纳曲酮中以及在豚鼠回肠中用作吗啡拮抗剂是有效的。相反地，通过N-甲基取代的叔胺与烯丙基卤反应得到的非对映异构体(称为“N-烯丙基非对映异构体”)不替代3H-纳曲酮并且在豚鼠回肠中具有可忽略的拮抗剂活性和轻微的激动剂作用。体内结果通常与体外·结果一致。因此仅仅“N-甲基”而不是“N-烯丙基非对映异构体”抑制吗啡诱导的大鼠便秘并起到拮抗剂的作用。作者声明通过1H和13C核磁共振(NMR)分析，制备的材料显示为纯的，但是这些方法是不准确的。作者引用了参考文献用于纳洛芬的“N-甲基非对映异构体”的R构型的归属。对于左洛啡烷和纳洛酮非对映异构体没有提出归属。推断这些非对映异构体的构型将是冒险的(R. J. Kobylecki等，J. Med. Chem. 25，1278-1280，1982)。Goldberg等人的美国专利4，176, 186和更最近的Cantrell等人的W02004/043964A2描述了合成MNTX的方案。二者都描述了通过用甲基化剂季铵化叔N取代的吗啡喃生物碱来合成MNTX。Goldberg等人和Cantrell等人都没有公开由合成产生的一种或多种立体异构体。作者谨慎地没有公开立体化学是因为基于现有技术不能确定立体化学。纳曲酮中的环丙基甲基侧链不同于现有技术的侧链，并且如其它反应参数例如温度和压力一样可能影响MNTX合成中的立体化学产物。基于各自所述的合成方法，不知道由此产生的MNTX是否是R、S或两种构型的混合物。文献中没有描述纯形式的S-MNTX以及制备纯S-MNTX的方法。在不存在作为标准的纯S-MNTX时，研究者将不能确定性地表征和区分Goldberg等人或Cantrell等人合成得到的立体异构体。
发明内容
现在已经制备出高纯度的S-MNTX，相对于R-MNTX的保留时间，能在色谱中表征S-MNTX的相对保留时间。发现纯S-MNTX具有不同于文献中所报道MNTX活性的活性。这突出了对制备和纯化R-MNTX至高纯度的方法的需求。本发明提供基本上纯的R-MNTX及其中间体、基本上纯的R-MNTX及其中间体的晶体、制备基本上纯的R-MNTX的新方法、分析和定量R-MNTX和S-MNTX混合物中R-MNTX的方法、从R-MNTX和S-MNTX混合物中分离R-MNTX的方法、含有其的药物产品和这些物质的相关用途。本发明提供R-MNTX的立体选择性合成的合成路线、基本上纯的R-MNTX、基本上纯的R-MNTX的晶体、含有基本上纯的R-MNTX的药物制剂、以及其使用方法。根据本发明的一个方面，提供含有以大于99. 5%存在的关于氮为R构型的MNTX的组合物。在另外实施方案中，组合物中关于氮为R构型的MNTX以大于约99. 6%、或约99. 7%,或约99. 8%、或约99. 9%、或约99. 95%或甚至更优选以大于99. 95%存在。在一个实施方案中，利用本文所述的色谱方法没有可检测的S-MNTX。优选地，组合物不含有HPLC可检测的S-MNTX。在一个实施方案中，在0. 02%的检测限和0. 05%的定量限下，没有HPLC可检测的S-MNTX。在又一另外实施方案中，本发明的组合物包含99. 85%的有关氮为R构型的MNTX，并且其在0. 02%的检测限和0. 05%的定量限下包含HPLC可检测的S-MNTX。
根据本发明的一个方面，提供含有MNTX(其中组合物中至少99. 6%、99. 7%、99. 8%,99. 85%、99. 9%、和甚至99. 95%的MNTX关于氮为R构型)、和一种或多种缓冲剂、螯合剂、保存剂、冷冻保护剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂或粘结剂的组合物。R-MNTX是盐。因此对于本发明的应用，将有反离子，包括两性离子。典型地，反离子为卤离子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或带电的阴离子的有机物质。卤离子包括溴离子、碘离子、氯离子和氟离子。在某些实施方案中，所述卤离子是碘离子，在另一个重要的实施方案中，所述卤离子是溴离子。在某些实施方案中，所述具有阴离子的有机物质是磺酸根或羧酸根。磺酸根的实例包括甲磺酸根、苯磺酸根(besylate)、甲苯磺酸根、和三氟甲磺酸根。羧酸根的实例包括甲酸根、乙酸根、朽1檬酸根和富马酸根。根据本发明的另外一个方面，在一些重要的实施方案中，前述的包含关于氮为R构型的MNTX的组合物是MNTX的晶体、溶液或溴化物盐。在另一些实施方案中，前述的组合物是药物制剂，优选是有效量的并且具有药学上可接受的载体。根据本发明的一个方面，提供MNTX的晶体，所述MNTX的晶体是至少约99. 5%、或 约99. 6%、或约99. 7%、或约99. 8%、或约99. 9%、或最优选大于99. 95%的关于氮为R构型的MNTX。根据本发明的一个方面，提供下式的化合物
权利要求
1.一种定量样品中R-MNTX的量的方法，包括将所述样品应用于色谱柱，拆分所述样品中的组分，以及将样品中已拆分组分的百分数与R-MNTX的标准浓度的百分数进行比较，从而定量所述样品中R-MNTX的量。
2.一种鉴定混合物中R-MNTX的存在的方法，包括将所述样品应用于色谱柱，以及使用R-MNTX作为色谱标准来鉴定所述混合物中R-MNTX的存在。
3.权利要求I或2的方法，其中所述样品包含S-MNTX和R-MNTX。
4.一种从包含S-MNTX和R-MNTX的混合物中纯化R-MNTX的方法，包括将所述混合物重结晶至少一次。
5.权利要求4的方法，包括将所述混合物再次重结晶，以及任选地第三次重结晶。
6.一种含有R-MNTX的组合物，其中所述组合物在0. 02%的检测限和0. 05%的定量限下不含有HPLC可检测的S-MNTX。
7.一种含有MNTX的组合物，其中组合物中至少99. 6%、99. 7%、99. 8%、99. 85%,99. 9%、或甚至99. 95%的MNTX关于氮为R构型，并且其中所述MNTX不是MNTX的溴化物盐。
8.一种含有MNTX的组合物，含有下述成分 MNTX,其中所述组合物中至少99. 6 %,99. 7 %,99. 8 %,99. 85 %,99. 9 %、和甚至99. 95%的MNTX关于氮为R构型，和 一种或多种缓冲剂、螯合剂、冷冻保护基、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、或粘结剂。
9.一种下式的分离的3-0-保护的-R-MNTX盐
10.一种立体选择性合成R-MNTX的方法，其包括 (a)用甲基化剂甲基化3-0-保护的纳曲酮以得到3-0-保护的-R-MNTX盐或卤化物；和 (b)除去3-羟基保护基以得到R-MNTX或R-MNTX卤化物。
11.一种立体选择性合成R-MNTX溴化物盐的方法，其包括 (a)用甲基化剂甲基化3-0-保护的纳曲酮以得到3-0-保护的-R-MNTX碘化物盐； (b)用氢溴酸水解以除去3-羟基保护基，得到R-MNTX溴化物盐/碘化物盐；和 (c)将R-MNTX溴化物盐/碘化物盐通过阴离子交换(溴化物形式)以得到R-MNTX溴化物盐。
12.—种通过根据权利要求11的方法制备的R-MNTX溴化物盐。
13.一种含有权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物以及药学上可接受载体的药物组合物。
14.一种治疗或预防阿片样物质诱导的副作用的方法，包括以有效治疗或预防所述副作用的量向需要这种治疗需要的患者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
15.一种预防或治疗长期施用阿片样物质的患者中阿片样物质诱导的副作用的方法，包括以足以预防或治疗所述患者中的副作用的量施用权利要求6至8中任一项的组合物。
16.一种治疗因手术引起的疼痛而接受阿片样物质的患者的方法，其包括以有效促进胃肠蠕动、胃排空或减轻便秘的量向所述患者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
17.一种治疗或预防内源性阿片样物质诱导的胃肠功能障碍的方法，包括以有效治疗内源性阿片样物质诱导的胃肠功能障碍的量向需要这种治疗的患者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
18.一种预防或治疗特发性便秘的方法，包括以有效预防或治疗特发性便秘的量向患 者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
19.一种治疗肠易激综合征的方法，包括以有效减轻肠易激综合征的至少一种症状的量向需要这种治疗的患者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
20.一种在需要轻泻的患者中诱导轻泻的方法，包括以有效诱导轻泻的量向需要这种治疗的患者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
21.一种预防或治疗术后肠功能障碍的方法，包括以有效预防或减轻术后肠功能障碍的至少一种症状的量向需要这种预防或治疗的患者施用权利要求6至8中任一项的组合物或权利要求9的化合物。
22.一种药盒，其含有包装，所述包装包含密封容器，所述密封容器含有权利要求13的药物制剂和使用说明书。
23.—种立体选择性合成3-0-保护的-R-MNTX盐的方法，包括用甲基化剂甲基化3-0-保护的纳曲酮以得到3-0-保护的-R-MNTX盐。
24.—种制备R-MNTX的方法，包括下述步骤 (a)得到含有R-MNTX的第一组合物， (b)通过色谱、重结晶或其组合纯化所述第一组合物， (c)利用S-MNTX作为标准，在纯化的第一组合物样品上进行HPLC， (d)测定所述样品中存在或不存在S-MNTX。
25.一种包装，其含有组合物，所述组合物含有R-MNTX和标记，所述标记位于所述包装之上或之内以指示组合物中的S-MNTX水平。
26.—种制备药物产品的方法，包括 因为R-MNTX组合物中包含水平小于0. 4%、0. 3%、0. 2%、0. 15%,0. 1%,0. 05 %的S-MNTX、或不含有S-MNTX，所以选择R-MNTX组合物，和 将组合物配制成单位剂型或多单位剂型用于施用给患者。
全文摘要
本发明涉及一种(R)-N-甲基纳曲酮、其合成方法以及其药物用途。本发明涉及R-MNTX及其中间体的立体选择性合成、含有R-MNTX或其中间体的药物制剂和它们的使用方法。
文档编号A61P29/00GK102721756SQ20121018670
公开日2012年10月10日 申请日期2006年5月25日 优先权日2005年5月25日
发明者哈罗德·D·多尚, 朱利奥·佩雷斯 申请人:普罗热尼奇制药公司