一种降脂药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种降脂药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物，由以下配比的中药原料药制备而成：大黄1-5份，黄连3-9份，绞股蓝10-50份，红曲6-12份，生山楂10-50份，红花6-12份，五味子10-20份。
【专利说明】一种降脂药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于中药领域，具体涉及一种具有降脂作用的中药组合物及其制备方法。该组合物由山楂，五味子，黄连，绞股蓝，大黄，红曲，红花七味中药制备而成。
【背景技术】[0002]脂肪代谢或运转异常，使血浆一种或多种脂质高于正常称为高脂血症。高脂血症是一种全身性疾病，是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。而患有高脂血症的患者常伴有高血压、脂肪肝。
[0003]高血脂症是一种慢性病，单纯的高血脂症常常没有明显的自觉症状和体征，但是它的发生是在逐渐进行的；如果血脂增高时间较长，脂质在血管内皮沉积而引起的动脉粥样硬化，产生头晕，头疼，头痛，心慌、胸闷等症状。严重时还会诱发血管疾病，随时危及生命。现今，治疗高血脂的方法是采用服用调血脂药物，但是大多数都是西药，长期服用西药，不仅会产生抗药性，而且还有很大的副作用，致使部分高血脂患者吃药也难降下来，此时患者就会考虑去选择中药进行治疗了 ；什么中药降脂效果好呢？哪种中药即有降脂作用又没有副作用呢？
[0004]现有技术中有许多降血脂中药的报道，如中国专利201010536580.8 —种降血脂中药组合物及其制备方法和应用申请号:201110209358.1 一种降血脂中药组合物及其制备方法申请号:201110249810.7 —种降血脂的中药组合物及其制备方法申请号:201110072080.8 —种治疗高血脂的中药组合物申请号:201110027875.7—种降血脂的
中药组合物等。
[0005]目前市场上的降血脂中成药不多，现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
[0006]本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
【发明内容】
[0007]本发明提供一种具有降脂作用的药物组合物及其制备方法。
[0008]本发明的药物组合物，由以下重量份数的中药材制备而成:大黄1-5份，黄连3-9份，绞股蓝10-50份，红曲6-12份，生山楂10-50份，红花6_12份，五味子10-20份。
[0009]优选的，由以下重量份数的中药材制备而成:大黄2-4份，黄连5-7份，绞股蓝20-40份，红曲8-10份，生山楂20-40份，红花8_10份，五味子12-18份。
[0010]更优选的，由以下重量份数的中药材制备而成:大黄3份，黄连6份，绞股蓝30份，红曲9份，生山楂30份，红花9份，五味子15份。
[0011]以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。[0012]以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。
[0013]以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
[0014]本发明的中药制剂组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如:通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
[0015]本发明的制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
[0016]本发明的制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如:胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
[0017]本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
[0018]适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0019]可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
[0020]口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
[0021]对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
[0022]本发明的中药制剂组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β —环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0023]本发明的组合物可以通过以下方法制备:
[0024]工艺一:按比例取所述七味药材，加4-12倍量水或醇，加热回流提取2-5次，每次
0.5-2小时，提取液过滤，合并滤液，减压浓缩至干燥。优选的，所述醇为40-100%的低级醇。
[0025]优选的，取上述七味药材，加8倍量水或70%乙醇，加热回流提取3次，每次I小时，提取液过滤，合并滤液，700C以下减压浓缩至干。
[0026]工艺二:按比例取所述七味药材，加水4-10倍量，加热回流提取2-4次，每次
0.5-2小时，提取液过滤，合并滤液，减压浓缩，加入乙醇，静置10小时以上，取上清液，减压浓缩至干。
[0027]优选的，按比例取所述七味药材，加水4-10倍量，加热回流提取2-4次，每次0.5-2小时，提取液过滤，合并滤液，700C以下减压浓缩至相对密度1.l(Tl.15，加入80-100%乙醇使乙醇浓度达到50-70%，静置12小时以上，取上清液，70°C以下减压浓缩至干。
[0028]工艺三:组分工艺，包括以下操作:
[0029](I)山楂总黄酮的制备:`[0030]取处方中山楂药材，加50-70%乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小时，过滤，70°C以下减压浓缩，过大孔吸附树脂，乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉；
[0031]优选的，取处方中山楂药材，加60%乙醇8倍量，提取3次，每次I小时，过滤，700C以下减压浓缩至无醇味，过大孔吸附树脂，3倍柱体积70%的乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉；
[0032](2)五味子木脂素的制备:
[0033]取处方中五味子药材，加70-90%的乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小时，过滤，70°C以下减压浓缩，过大孔吸附树脂，乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉；
[0034]优选的，取处方中五味子药材，加80%的乙醇8倍量，提取3次，每次I小时，过滤，70°C以下减压浓缩至无醇味，过大孔吸附树脂，10倍柱体积85%的乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉；
[0035](3)黄连盐酸小檗碱的制备:
[0036]取处方中黄连药材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小时，过滤，70°C以下减压浓缩，浓缩液加盐酸调至酸性，冷藏放置10-24小时，抽滤沉淀水洗至颜色变浅，烘干；
[0037]优选的，取处方中黄连药材，加70%的乙醇8倍量，提取3次，每次I小时，过滤，700C以下减压浓缩至无醇味，浓缩液加盐酸调PHl.5，冷藏放置12小时，抽滤沉淀水洗至颜色变浅，烘干；
[0038](4)绞股蓝总皂苷的制备:
[0039]取处方中绞股蓝药材，加60-80%的乙醇5-12倍量，提取2_4次，每次1_3小时，过滤，70°C以下减压浓缩，过大孔吸附树脂，乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉；
[0040]优选的，[0041 ] 取处方中绞股蓝药材3kg，加70%的乙醇10倍量，提取3次，每次2小时，过滤，70°C以下减压浓缩至无醇味，过大孔吸附树脂，8倍柱体积70%的乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉；
[0042](5)大黄，红曲，红花三味药材合提:
[0043]取处方中大黄药材，红曲药材，红花药材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小时，700C以下减压浓缩至干粉；
[0044]优选的，按比例取处方中大黄药材、红曲药材、红花药材900g，加70%的乙醇8倍量，提取3次，每次I小时，70°C以下减压浓缩至干粉。
[0045](6)将以上提取物合并。
[0046]根据本发明，所述降脂作用表现为组合物可以降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋
白含量。
[0047]根据本发明，所述降脂作用表现为组合物可以减少腹部脂肪重量，减轻腹部脂肪堆积。
[0048]以下通过实验数据进一步说明本发明的药物组合物的降脂作用。
[0049]1.实验材料
[0050]1.1.供试品:
[0051]实施例1方法制备的水提物浸膏，称为:ST，3.61g生药/g提取物，批号:
`201106089
[0052]实施例2方法制备的水提醇沉物浸膏，称为:STCC，11.72g生药/g提取物，批号:201106088
[0053]实施例3方法制备的醇提物浸膏，称为:CT，5.41g生药/g提取物，批号:
201106090
[0054]实施例4方法制备的提取物浸膏，称为:ZFGY，11.38g生药/g提取物，批号:20111019
[0055]1.2.阳性对照药:
[0056](I)辛伐他汀:广东彼迪药业有限公司，批号:20110802，生产日期:2011年8月3日，有效期:2013年7月。
[0057](2)通脉颗粒:修正药业集团股份有限公司。批号:20110113
[0058]1.3.试剂及仪器:
[0059](I)无水乙醚:天津市康科德科技有限公司，批号:111102。
[0060](2)绵白糖:花海顺达粮油调料有限公司，批号:20111005。
[0061](3)猪胆酸钠:北方奥博星生物技术有限责任公司，批号:20110819。
[0062](4)猪油:天津市河西区惠丰盛食品经营部售。
[0063](5)蛋黄粉:亳州市红日蛋制品有限责任公司售。
[0064](6 )高脂饲料:10%猪油、10%蛋黄粉、10%绵白糖、1%胆固醇、0.2%胆酸钠，68.8基础饲料。天津市华荣实验动物科技有限公司制。
[0065](7) T.CHO测定试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批号:100692、110821
[0066]⑶TG测定试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批号:110531、110561、110571[0067](9)HDL测定试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批号:110441、
110462.110471
[0068](IO)LDL测定试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批号:110431、
110452.110471
[0069](11)质控血清:北京中生北控生物科技股份有限公司21项质控血清，批号:111681,111691
[0070](12)G&G 丁2000型电子天平((1=0.58，111&1=200(^)，美国双杰兄弟(集团)有限公司。
[0071](13)7080型全自动生化仪，日立公司。
[0072](14) LXJ-1IB型低速台式离心机，上海安亭科学仪器有限公司
[0073]1.4.实验动物
[0074]对正常大鼠的影响:SD大鼠，北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号:SCXK(京)2006-0009。合格证编号:0239438饲料为大、小鼠专用全价营养块料(天津市华荣实验动物科技有限公司生产)
[0075]对高血脂模型大鼠的影响:SD大鼠，北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号=SCXK (京)2006-0009。合格证编号:0236468。饲料为高脂饲料。
[0076]2.动物设施和动物饲养
`[0077]设施名称:天津市新药安全评价研究中心实验动物屏障系统，实验动物使用许可证号:SYXK (津)2006-0002
[0078]设施地点:天津市滨海高新区科技园惠仁道308号
[0079]设施环境:温度、湿度、换气次数由中央系统自动控制，温度维持在20~26°C，相对湿度维持在40~70%，通风次数为10-15次/小时全新风，光照为12小时明、12小时暗。
[0080]2.1饮用水
[0081]来源:北京凯弗隆北方水处理设备有限公司生产的KFR0-400GPD型纯水机制备的纯净水
[0082]质量情况:符合国家纯净水标准
[0083]2.2饲养管理
[0084]动物的日常饲养管理由动物保障部负责。每日为动物提供足够的块料和新鲜的饮用水。饮水瓶每周灭菌处理一次。
[0085]3.给药途径、方法、剂量、频率和用药期限以及选择理由
[0086]给药途径:灌胃
[0087]给药体积:10ml/kg
[0088]给药途径选择理由:本供试品临床给药途径为口服，为保持和临床给药途径一致，大鼠采用灌胃给药方式。
[0089]剂量设计及理由:
[0090](I)降浊方:该方日用量为102g生药/人，以体表面积折算大鼠(以70kg体重计)体表等效剂量为8.5g生药/kg，因本试验为筛选试验，故选择大鼠等效剂量和1/2等效剂量为试验剂量，以利各工艺的比较。
[0091](2)辛伐他汀:人日用量10mg(70kg成年人体重)，家兔临床等效剂量为0.4mg/kg,大鼠临床体表等效剂量为0.8mg/kg。药效学试验剂量设为0.8mg/kg。
[0092](3)通脉颗粒:人用量一次10g，一日2-3次(70kg成年人体重)，按一日3次计算，人临床日用量为30g，大鼠临床体表等效剂量为2.5g/kg。药效学试验剂量设为2.5g/kg
[0093]4.数据处理
[0094]采用SPSSl 1.50ne-ffay ANOVA (单因素方差分析，LSD)对计量数据进行统计分析。
[0095]5.试验方法及结果
[0096]5.1对高血脂大鼠血脂的影响
[0097]试验选用健康SD大鼠128只，体重180_200g左右。随机选出12只大鼠为正常对照组，其余大鼠为高血脂模型组，喂饲给予高脂鼠料。将模型大鼠随机分为11组，分别为模型组，辛伐他汀组、通脉颗粒组、CT高、低剂量组、ST高、低剂量组、STCC高、低剂量组及组分工艺高、低剂量组。开始喂饲高脂鼠料的同时，各给药组大鼠每日灌胃给药I次，连续给药5周，对照组及模型组灌胃给予等体积去离子水。分别于给药的第3、5周乙醚麻醉大鼠，眼底静脉丛取血，分离血清，用日立全自动生化仪测定血清CHO (TC,胆固醇)、TG (甘油三酯)、HDL (高密度脂蛋白)、LDL (低密度脂蛋白)含量，并将试验结果进行统计学分析。
[0098]试验结果表明，与对照组比较，模型组大鼠喂饲给予高脂鼠料造模3W后，CH0、HDL、LDL含量显著升高；造模5胃后，010、16、册1^0^含量均显著升高。与对照组比较，模型组体重、腹部脂肪重量显 著增加。
[0099]与模型组比较，给药3W后，CT高剂量组显著降低CH0、HDL、LDL含量；ZFGY高剂量组显著降低CHO、HDL ;给药5 W后，各样品对TG均显著降低，CT、ZFGY组高剂量组还能显著降低CHO含量，降脂作用与辛伐他丁和通脉颗粒基本一致。并且，降浊方各样品均能显著降低大鼠体重，样品CT、ZFGY还能显著减少腹部脂肪重量，减轻腹部脂肪堆积。
[0100]表1给药3周对高脂大鼠血清血脂的影响(I土SD，mmol/1)
[0101]
【权利要求】
1.一种降血脂的药物组合物，其特征在于由以下重量份数的中药材制备而成:大黄1-5份，黄连3-9份，绞股蓝10-50份，红曲6-12份，生山楂10-50份，红花6_12份，五味子10-20 份。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于由以下重量份数的中药材制备而成:大黄2-4份，黄连5-7份，绞股蓝20-40份，红曲8-10份，生山楂20-40份，红花8_10份，五味子12-18份。
3.根据权利要求2的组合物，其特征在于由以下重量份数的中药材制备而成:大黄3份，黄连6份，绞股蓝30份，红曲9份，生山楂30份，红花9份，五味子15份。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于通过将所述比例的中药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述组合物的剂型包括:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉针剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸。
6.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述提取方法为按比例取所述七味药材，加4-12倍量水或醇，加热回流提取2-5次，每次0.5-2小时，提取液过滤，合并滤液，减压浓缩至干燥。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于所述醇为40-100%的低级醇。
8.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述提取方法为按比例取所述七味药材，加水4-10倍量，加热回流提取2-4次，每次0.5-2小时，提取液过滤，合并滤液，减压浓缩，加入乙醇，静置10小时以上，取上清液，减压浓缩至干。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于所述提取方法为按比例取所述七味药材，加水4-10倍量，加热回流提取2-4次，每次0.5-2小时，提取液过滤，合并滤液，700C以下减压浓缩至相对密度1.10~1.15，加入80-100%乙醇使乙醇浓度达到50-70%，静置12小时以上，取上清液，700C以下减压浓缩至干。
10.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述提取方法包括以下操作: (O山楂总黄酮的制备: 取处方中山楂药材，加50-70%乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小时，过滤，70°C以下减压浓缩，过大孔吸附树脂，乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉； (2)五味子木脂素的制备: 取处方中五味子药材，加70-90%的乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小时，过滤，70°C以下减压浓缩，过大孔吸附树脂，乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉； (3)黄连盐酸小檗碱的制备: 取处方中黄连药材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小时，过滤，70°C以下减压浓缩，浓缩液加盐酸调至酸性，冷藏放置10-24小时，抽滤沉淀水洗至颜色变浅，烘干； (4)绞股蓝总皂苷的制备: 取处方中绞股蓝药材，加60-80%的乙醇5-12倍量，提取2-4次，每次1_3小时，过滤，70°C以下减压浓缩，过大孔吸附树脂，乙醇洗脱，洗脱液浓缩至干粉； (5)大黄，红曲，红花三味药材合提: 取处方中大黄药材，红曲药材，红花药材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小时，700C以下减压浓缩至干粉； (6)将以上提取物合并。
11.根据权利要求1的组合物，其特征在于可以降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白含量。
12.根据权利要求1的组 合物，其特征在于可以减少腹部脂肪重量，减轻腹部脂肪堆积。
【文档编号】A61K36/734GK103520314SQ201210228332
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月4日 优先权日:2012年7月4日
【发明者】张兰兰, 李瑞明, 王瑞静, 栗志文, 周水平, 朱永宏, 仝小林 申请人:天士力制药集团股份有限公司