专利名称：术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂领域，具体涉及中药外用制剂领域中软膏的制备与应用。
背景技术：
肛肠病术后疼痛是患者术后普遍存在的一个症状，给病人身心带来极大的痛苦，不但可引起排便困难、尿潴留等诸多并发症，还可以产生一系列的病理生理改变，使患者情绪紧张，呼吸急促，心率加快，血压升高，严重的可导致心脑血管意外，直接影响到手术质量，尤其是肛瘘等肛肠病术后的疼痛以及创面的愈合缓慢，令很多患者寝食难安，生活质量极大地降低，更让很多患者望而却步，耽误了最佳治疗时机。现有镇痛药物毒副作用大、易成瘾性，自控镇痛价格较贵，在临床上的应用受到一定的限制，调查结果显示，仍有相当多的病人术后疼痛没有得到有效的缓解。
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中医学治疗痛证已有几千年的历史，麻沸散就是典型的代表，中药在数千年的镇痛治疗历史中已显示出一定的优势镇痛作用疗效确切、毒副作用较小、无成瘾性且资源丰富，还有显著促进伤口愈合的作用。但在现代临床应用中受技术条件的限制，未能完全发挥其优势。现有的外用中成药如九华膏、马应龙麝香痔疮膏、龙珠膏等，虽有一定的疗效，但皆采用传统的制备工艺，即提取粗提物，加基质制成软膏，有效成分含量较低，成品外观粗糙。因此利用现代制剂新技术，研究生产出适合肛肠病术后特点的镇痛促愈中药新制剂显得极其必要。
发明内容
本发明旨在针对现有中药外用制剂止痛促愈的效果有待提高，以及有效成分含量较低的现状，提供一种术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂，不但疗效显著，且无毒性、刺激性、过敏性等相关不良反应，用药十分安全。为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为所述术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂，包括如下重量份的组分延胡索超临界二氧化碳提取物 780 820 ；花椒超临界二氧化碳提取物 400 500 ；三七50%醇提物800 1200 ; 没药95%醇提物480 520 ；聚山梨酯一801500 1550 ；脂肪酸山梨坦一801100 1200 ；PEG — 40002000 2600;PEG — 400750 850 ；其中，所述延胡索超临界二氧化碳提取物制备过程为将延胡索吸湿干燥后粉碎，将延胡索粉加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用，所述萃取液即为延胡索超临界二氧化碳提取物；其中，夹带剂的加入量是延胡索粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取釜压力17Mpa 20Mpa，分离斧I压力8Mpa lOMpa，分离斧II压力5Mpa 6Mpa，萃取温度为50°C 55°C，萃取时间为2 4h，CO2流量为 23 27kg/hr ；所述花椒超临界二氧化碳提取物制备过程为将花椒吸湿干燥后粉碎，将花椒粉加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用，所述萃取液即为花椒超临界二氧化碳提取物；其中，夹带剂的加入量是延胡索药粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取斧压力30Mpa 35Mpa，萃取温度为40°C 45°C，萃取时间为2 4h，CO2 流量 38 42L/h。所述三七50%醇提物是将三七药粉用体积百分浓度为50%的乙醇提取并干燥后制得的浸膏；所述没药95%醇提物将没药粉用95%乙醇提取并干燥制得的浸膏。优选地，所述 中药外用制剂各组分重量份为延胡索超临界二氧化碳提取物 790 810 ；花椒超临界二氧化碳提取物 420 560;三七50%醇提物900 1100 ;没药95%醇提物490 510 ;聚山梨酯一80(吐温一 80) 1520 1530;脂肪酸山梨坦一80 (司盘一 80) 1130 1170 ;PEG — 40002200 2400 ；PEG — 400780 820。优选地，所述中药外用制剂各组分重量份为延胡索超临界二氧化碳提取物 800 ；花椒超临界二氧化碳提取物 450 ；三七50%醇提物1000;没药95%醇提物500 ；聚山梨酯一801525 ；脂肪酸山梨坦一801150 ；PEG — 40002300 ；PEG — 400800。制备上述中药外用制剂的方法，包括如下步骤(I)将延胡索吸湿干燥后粉碎，将延胡索粉加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用；其中，夹带剂的加入量是延胡索粉重量的4% 6%,萃取条件为萃取爸压力17Mpa 20Mpa,分离斧I压力8Mpa IOMpa,分离斧II压力5Mpa 6Mpa，萃取温度为50°C 55°C，萃取时间为2 4h，CO2流量为23 27kg/hr ；(2所述花椒超临界二氧化碳提取物制备过程为将花椒吸湿干燥后粉碎，将花椒粉加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用；其中，夹带剂的加入量是延胡索药粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取斧压力30Mpa 35Mpa，萃取温度为40°C 45°C，萃取时间为2 4h，CO2流量38 42L/h。(3)将三七药粉加入体积百分浓度为50%的乙醇中浸泡30min 60min，并用体积百分浓度为50%的乙醇水浴回流提取两次，过滤，合并两次提取的滤液，于旋转薄膜蒸发仪上50°C 60°C (-0. IMpa)回收乙醇至无醇味，再在水浴上浓缩成稠浸膏，最后减压干燥制成干浸膏备用；其中，第一次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为三七粉重量的10 12倍，提取时间为1.0 I. 5h;第二次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为三七粉重量的8 10倍，提取时间为0. 5 I. Oh ;(4)将没药粉加入体积百分浓度为95%的乙醇中浸泡30min 60min,并用体积百分浓度为50%的乙醇水浴回流提取两次，过滤，合并两次提取的滤液，置旋转薄膜蒸发仪上浓缩(回收乙醇)至无馏液蒸出(或浓缩至无乙醇味)，将浓缩液倒入蒸发皿中，85°C 90°C水浴上继续浓缩成稠浸膏，再减压干燥制成干浸膏备用(没药挥发油溶解于95%乙醇中，故干浸膏含挥发油)；其中，第一次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为没药粉重量的10 12倍，提取时间为2.0 2. 5h ;第二次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为没药粉重量的8 10倍，提取时间为I. 5 2. Oh ;·(5)按前述的组分配比准备步骤(I)至(4)制备好的延胡索超临界二氧化碳提取物，花椒超临界二氧化碳提取物，三七50%醇提物，没药95%醇提物，聚山梨酯一 80，脂肪酸山梨坦一80，PEG — 4000 和 PEG — 400 ；(6)将PEG4000加热溶解并与PEG400混合保温备用；(7)将没药95%醇提物与三七50%醇提物研磨使其均匀混合；(8)将花椒超临界二氧化碳提取物中加入吐温一80和司盘一80研磨，然后加入延胡索超临界二氧化碳提取物，研磨，再加入步骤(7)制备的三七50%醇提物与没药95%醇提物的混合物，混匀；最后加入步骤(6)制备的PEG4000与PEG400的混合物，研磨均匀；(9)灌装、Y射线灭菌法灭菌，灌装时采用减压法排空气。其中，上述步骤中所述的体积量单位为ml，重量单位为g。本发明配方的依据中医认为，肛肠病手术乃金刃所伤，术中损伤经脉血络，局部气滞难行，术后瘀血停留不去，气血运行不畅，气滞血瘀，不通则痛。古代文献对外伤致痛论述有《临证指南医案》指出“积伤入络，气血皆瘀，则流行失司，所谓痛则不通也”，《圣济总录 伤折门》亦指出“若因伤折，内动经络，血行之道不得宣通，瘀积不散，则为肿为痛。”关于外伤疼痛的治疗，古代文献论述颇多，如《内经知要》曰“通则不痛，痛则不通”，《临证指南医案》曰“……所谓通其气血，则不痛是也，……气滞血凝，通其气而散其血则愈”，《素问 至真要大论》又曰“结者散之”，明确提出以通为主，通其气血，散其瘀滞，以达到通则不痛之目的。肛肠病术后疼痛的病机为经脉受损，局部气血瘀阻，不通则痛，治当理气逐瘀，通络止痛，使瘀血去，气血畅，通则不痛。方中延胡索功能行气止痛、活血化瘀，尤以止痛见长，善治内外诸痛，为止痛之要药，且能行血中气滞，气中血滞，一药两治，使气行血活，通则不痛，在方中起主要作用，故为君药。花椒，辛温，功能温中止痛，能温通血脉，使瘀血去，气血畅，经络通，通则不痛，与君药相配，加强延胡索止痛之功，为臣药。三七，甘苦温，功能化瘀止血，消肿定痛，并有止血不留瘀，行血不伤新的优点，为临床止血止痛之要药；没药味苦平，功能活血止痛，消肿生肌，为宣通经络之要药；二药相配，能加强君药的活血止痛之功，共为佐药。以上诸药相合，可达通行气血，化瘀止痛之功，使瘀阻去，气血畅，通则不痛，同时气行则血行，气血调和,则创面生长旺盛；故该药有行气活血、止痛促愈之功。本发明的术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂的剂型为软膏及其类似剂型。本发明的术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂，属于在制备治疗肛肠病术后镇痛和促进伤口愈合药物及其类似药物的应用。与现有技术相比，本发明的有益效果为I、本发明的术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用软膏剂，可在局部换药的同时，直接达到镇痛、促进伤口愈合的作用，避免口服及肌肉注射给药的痛苦和治疗过程烦琐的弊病，具有操作简单、行之有效的优点。2、本发明的术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用软膏剂，运用现代制剂新技术提取药物的有效部位，采用有效成分含量高的提取物入药，运用表面活性剂使油相(超临界二氧化碳提取物)与水相(聚乙二醇类基质)互相分散制成软膏，因而有助于药物发挥最佳疗 效。3、本发明的术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用软膏剂，止痛效果优于盐酸丁卡因胶浆，明显优于龙珠软膏；促愈作用优于龙珠软膏，明显优于盐酸丁卡因胶浆；且在用药过程中是安全的，为临床治疗术后疼痛提供一种安全、有效的外用药物软膏剂。本发明制备工艺的创新点为I、旧工艺提取延胡索有效成分，须用氯仿精制纯化，大量生产时氯仿用量很大，而购买氯仿须公安局证明，故旧工艺无法开发，本发明改用超临界二氧化碳萃取法提取延胡索有效成分，不仅不须用氯仿，而且大大降低了生产成本、缩短了生产周期、节约药材、延胡索乙素含量高、成型性、药效优于原工艺，特别适合工业化大生产(二氧化碳可以回收循环使用)。2、花椒超临界二氧化碳提取物、没药95%醇提物与PEG400及PEG4000软膏基质混合时分层，无法分散，故采用聚山梨酯一80和脂肪酸山梨坦一80作为乳化剂(表面活性剂)制成0/W乳剂，一则有利于花椒超临界二氧化碳提取物、没药95%醇提物分散在PEG400及PEG4000软膏基质中，二则增强创面局部止痛效果，因0/W乳可以渗透到皮肤或黏膜内，又可以进入血液循环系统，既发挥中枢镇痛作用，又发挥皮肤或黏膜靶向治疗作用，三则增加了制剂的稳定性。3、本发明工艺采用聚乙二醇基质，原因是聚乙二醇400既可以用作花椒超临界二氧化碳提取物、没药95%醇提物0/W乳的外相，又可作为软膏基质的一部分，且成型性、耐电解质性、稳定性、载药量皆优于其他软膏基质如卡波姆基质。总之，本发明的术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂，具有行气活血、止痛促愈的功效，外用直接作用于病人的手术创面，通过施药于外而力达于内，通经达络，以逐瘀行气，瘀阻得除，气血畅，经络通，疼痛得以缓解；气行则血行，气血调和，则创面生长旺盛。本制剂运用现代制剂新技术提取药物的有效部位，采用有效成分含量高的提取物入药，载药量高，故药物疗效显著。
图I为本发明的中药外用制剂中试工艺及在线检测质量控制示意图。
具体实施例方式下面结合图表和实施例对本发明作进一步说明。一 .处方量延胡索(醋制)IOOOOg花椒5000g三七(细粉)5000g没药(细粉)2500g二 .工艺步骤(以下步骤中所述的体积量单位为ml，重量单位为g)·I.延胡索超临界二氧化碳提取工艺将延胡索吸湿干燥后粉碎成2号筛(24目筛)的粉末，称取延胡索粉加入萃取斧中，以95%的乙醇作为夹带剂，加入夹带剂的体积量是药材重量的5%，萃取斧压力为17Mpa，分离斧I压力为lOMpa，分离斧II压力为5Mpa，萃取温度为50°C，萃取时间为2小时，CO2流量25kg/hr，收集萃取液冰箱保存备用。2.花椒超临界二氧化碳提取工艺将花椒吸湿干燥后粉碎成40目筛 60目筛的粉末，称取花椒粉加入萃取斧中，以95%的乙醇作为夹带剂，加入量是药材量的5%，萃取斧压力为30Mpa，萃取温度为40°C，萃取时间为2小时，CO2流量40L/h，收集萃取液冰箱保存备用。3.三七醇提浓缩干燥工艺取三七药材细粉，加50%乙醇浸泡30min，第一次加入乙醇的体积量是药材重量的10倍，第二次加入乙醇的体积量是药材重量的8倍，第一次水浴回流提取时间为I. 0小时，第二次水浴回流提取时间为0. 5小时，过滤，滤液于旋转薄膜蒸发仪上50°C 60°C(-0. IMpa)回收乙醇至无醇味，再倒入蒸发皿中，在水浴上浓缩成稠浸膏，最后减压干燥制
成干浸骨。4.没药醇提浓缩干燥工艺因购买的没药系60目 80目的细粉，故取没药粉加95%乙醇浸泡30分钟，水浴回流提取2次，第一、二次加醇的体积量分别为没药粉重量的10倍、8倍，回流提取时间分别为2. O、I. 5小时，过滤，合并二次滤液，置旋转薄膜蒸发仪上浓缩(回收乙醇)至无馏液蒸出(或浓缩至无乙醇味)，将浓缩液倒入蒸发皿中，85°C水浴上继续浓缩成稠浸膏，再减压干燥制成干浸膏(没药挥发油溶解于95%乙醇中，故干浸膏含挥发油)。5、本发明中药外用制剂处方(I)药材提取物处方延胡索超临界二氧化碳提取物 800g花椒超临界二氧化碳提取液450g三七50%醇提浸膏粉IOOOg没药95%醇提浸膏粉500g(2)辅料(基质)及分散剂处方聚山梨酯一80 (吐温80)1525g脂肪酸山梨坦一80 (司盘80) 1150gPEG — 40002300g
PEG — 400800g总量 8525g(3)注释①花椒超临界二氧化碳提取物收率9% (即100克药材得超临界提取物9克)②延胡索超临界二氧化碳提取物收率8% (即100克药材得超临界提取物8克)6.软膏制备取PEG4000加热溶解并与PEG400混合保温备用；另将没药95%醇提物(100目干浸膏粉)与三七50%醇提物(100目干浸膏粉)于研钵中研磨使其均匀混合；花椒超临界二氧化碳提取物为液态，置另一个研钵中，加入吐温一 80和司盘一 80充分研磨使之均匀分散，按等量递增法加入延胡索SFE CO2萃取物，充分研磨使之均匀分散，同样按等量递增法加入 三七50%醇提物与没药95%醇提物的混合粉，调整吐温一 80和司盘一 80的比例使均匀分散，最后加入PEG4000与PEG400的混合液，充分研磨使之均匀分散，研磨时间持续到自然冷却至室温后20分钟 30分钟，直到软膏光滑细腻，成型性达到成品质量要求可装盒备用。7.灭菌采用Y射线灭菌法灭菌。8.注意事项灌装时采用减压法排空气。三.本发明一种术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂一软膏的疗效对比验证试验将符合纳入标准的肛肠病患者180例，先按病种分组，每组包括混合痔15例，陈旧性肛裂15例，肛瘘15例，肛周脓肿15例，随机分配至一种术后镇痛和促进愈合的中药外用制剂组、龙珠软膏组和盐酸丁卡因胶浆组，每组均60例，分别进行治疗。选择药物的不良反应发生情况及其用药前后肝肾功能变化、创面止痛效果、创面愈合时间和愈合率的变化情况进行观察I、三组患者用药后不良反应发生情况比较表I三组患者用药后不良反应发生情况比较
权利要求
1.一种术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂，包括如下重量份的组分 延胡索超临界二氧化碳提取物 780 820 ； 花椒超临界二氧化碳提取物 400 500 ； 三七50%醇提物800 1200 ; 没药95%醇提物480 520 ； 聚山梨酯一801500 1550; 脂肪酸山梨坦一 801100 1200; PEG — 40002000 2600; PEG — 400750 850; 其中，所述延胡索超临界二氧化碳提取物制备过程为将延胡索粉碎，加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用；其中，夹带剂的加入量是延胡索粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取釜压力17Mpa 20Mpa，分离斧I压力8Mpa IOMpa,分离斧II压力5Mpa 6Mpa,萃取温度为50°C 55°C,萃取时间为2 4h，CO2 流量为 23 27kg/hr ； 所述花椒超临界二氧化碳提取物制备过程为将花椒粉碎，加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用；其中，夹带剂的加入量是延胡索药粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取斧压力30Mpa 35Mpa，萃取温度为40°C 45°C，萃取时间为2 4h，CO2流量38 42L/h。
所述三七50%醇提物是将三七药粉用体积百分浓度为50%的乙醇提取并干燥后制得的浸膏； 所述没药95%醇提物将没药粉用95%乙醇提取并干燥制得的浸膏； 其中，上述制备过程中所述的体积量单位为ml，重量单位为g。
2.如权利要求I所述的中药外用制剂，其特征在于，所述中药外用制剂各组分重量份为 延胡索超临界二氧化碳提取物 790 810 ； 花椒超临界二氧化碳提取物 420 560 ； 三七50%醇提物900 1100 ; 没药95%醇提物 490 510 ; 聚山梨酯一80 1520 1530; 脂肪酸山梨坦一 80 1130 1170; PEG — 40002200 2400; PEG — 400780 820。
3.如权利要求I所述的中药外用制剂，其特征在于，所述中药外用制剂各组分重量份为 延胡索超临界二氧化碳提取物 800 ； 花椒超临界二氧化碳提取物 450 ； 三七50%醇提物1000 ； 没药95%醇提物500 ； 聚山梨酯一801525 ；脂肪酸山梨坦一 801150 ； PEG — 40002300 ； PEG — 400800。
4.一种制备权利要求I至3任一项所述的中药外用制剂的方法，包括如下步骤 (1)将延胡索粉碎，将延胡索粉加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用；其中，夹带剂的加入量是延胡索粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取爸压力17Mpa 20Mpa,分离斧I压力8Mpa IOMpa,分离斧II压力5Mpa 6Mpa，萃取温度为50°C 55°C，萃取时间为2 4h，CO2流量为23 27kg/hr ； (2)所述花椒超临界二氧化碳提取物制备过程为将花椒粉碎，将花椒粉加入超临界萃取装置中，以体积百分浓度95%的乙醇作为夹带剂进行萃取，收集萃取液备用；其中，夹带剂的加入量是延胡索药粉重量的4% 6%，萃取条件为萃取斧压力30Mpa 35Mpa，萃取温度为40°C 45°C，萃取时间为2 4h，CO2流量38 42L/h。
(3)将三七药粉加入体积百分浓度为50%的乙醇中浸泡30min 60min，并用体积百分浓度为50%的乙醇水浴回流提取两次，过滤，合并两次提取的滤液，蒸发回收乙醇至无醇味，再浓缩成稠浸膏，最后干燥制成干浸膏备用；其中，第一次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为三七粉重量的10 12倍，提取时间为I. 0 I. 5h ;第二次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为三七粉重量的8 10倍，提取时间为0. 5 I. Oh ; (4)将没药粉加入体积百分浓度为95%的乙醇中浸泡30min 60min，并用体积百分浓度为50%的乙醇水浴回流提取两次，过滤，合并两次提取的滤液，蒸发回收乙醇至无醇味或蒸发至无蒸馏液蒸出，再浓缩成稠浸膏，最后干燥制成干浸膏备用；其中，第一次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为没药粉重量的10 12倍，提取时间为2. 0 2. 5h ;第二次水浴回流提取时，加入乙醇的体积量为没药粉重量的8 10倍，提取时间为I. 5 2. Oh ; (5)按权利要求I所述的组分配比准备步骤(I)至(4)制备好的延胡索超临界二氧化碳提取物，花椒超临界二氧化碳提取物，三七50%醇提物，没药95%醇提物，聚山梨酯一 80，脂肪酸山梨坦一 80，PEG — 4000和PEG — 400 ； (6)将PEG4000加热溶解并与PEG400混合保温备用； (7)将没药95%醇提物与三七50%醇提物研磨使其均匀混合； (8 )将花椒超临界二氧化碳提取物中加入吐温一 80和司盘一 80研磨，然后加入延胡索超临界二氧化碳提取物，研磨，再加入步骤(7)制备的三七50%醇提物与没药95%醇提物的混合物，混匀；最后加入步骤(6)制备的PEG4000与PEG400的混合物，研磨均匀。
其中，上述步骤中所述的体积量单位为ml，重量单位为g。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述延胡索药粉为24 60目；所述花椒粉为40 60目。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法步骤还包括将步骤(8)混匀后的产物灌装，灭菌。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述灭菌是用Y射线灭菌法灭菌。
全文摘要
本发明属于中药外用制剂领域，具体本发明提供了一种术后镇痛和促进伤口愈合的中药外用制剂，该制剂由延胡索超临界二氧化碳提取物、花椒超临界二氧化碳提取物、三七50%醇提物、没药95%醇提物、聚乙二醇400与聚乙二醇4000混合物、聚山梨酯－80、脂肪酸山梨坦－80等辅料组成，运用现代制剂技术提取、浓缩、制剂成型而得。本发明的中药外用制剂止痛效果和促愈作用明显优于同类产品，且无毒性、刺激性、过敏性等相关不良反应，用药十分安全；其外用于肛肠病术后镇痛、促愈，既是一个创新点，同时也是肛肠病术后治疗中的一种新选择。
文档编号A61K9/06GK102784226SQ20121030300
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月23日 优先权日2012年8月23日
发明者严建业, 何永恒, 何群, 刘丽, 吴远, 姜宇, 宋艳, 张湘杰, 成立祥, 李扬, 李敏, 李艳华, 李芳 , 王晓艳, 罗敏, 聂子文, 胡响当, 金艺淑, 陈光宇, 韩君涛, 鲁海燕, 鲁龙生 申请人:何永恒