结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一种结晶变体形态B的达比加群酯及其制备方法和用途。所述结晶变体形态B的达比加群酯的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的结晶变体形态B的达比加群酯更易于做成药物制剂，作为水难溶性药物在做成药物制剂时有较好的溶出释放的行为。同时本发明的结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法易于产业化，生产适应性强。
【专利说明】结晶变体形态B的达比加群酯及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。
[0003]达比加群酯，化学名为(Z)-3-(2-(((4-(N’_((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，分子式如式I所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种结晶变体形态B的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的结晶变体形态B的达比加群酯，其中，所述结晶变体形态B的达比加群酯具有如图2所示的核磁共振谱图的结构特征。
3.根据权利要求1或2所述结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤: (1)将达比加群酯溶于溶剂中制成溶液，或者制备达比加群酯的反应溶液； (2)将步骤(1)的溶液或反应溶剂冷却，析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态B的达比加群酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为醇、酮、醚、含氧杂环中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂与水的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:0.5-10。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；所述酮为丙酮和/或丁酮；所述醚为石油醚；所述含氧杂环为二氧六环和/或 四氢呋喃。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的溶剂为石油醚和/或丙酮。
7.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤(1)中，将达比加群酯溶于溶剂中制成溶液，达比加群酯在所述溶液中的浓度为30-100克/升，优选为40-60克/升。
8.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤(1)中，制备达比加群酯的反应溶液的方法包括:将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β -丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，滤出硫酸镁，即得到含有达比加群酯的反应溶液；优选地，达比加群酯在所述反应溶液中的浓度为10-50克/升，更优选为15-25 克 / 升。
9.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤(2)中，所述冷却为冷却至温度为-5-30°C，优选为5-10°C。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2所述的结晶变体形态B的达比加群酯或者按照权利要求3至9中任一项所述方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯，以及一种或多种药用辅料。
11.权利要求1或2所述结晶变体形态B的达比加群酯或者按照权利要求3至9中任一项所述方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。
【文档编号】A61P7/02GK103664881SQ201210352134
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2012年9月20日
【发明者】蔡志强, 孔维苓, 徐为人, 龚珉, 黄长江, 任晓文, 汤立达 申请人:天津药物研究院