一种新型多肽药物制剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于采用溶剂溶解多肽，然后与载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在0～40℃条件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶剂为：甲醇、乙醇或丙酮；载体采用寡糖类、氨基酸、空微囊类或与多肽复配的药物；所述多肽与载体的重量份数比为0.1-1:1。本发明的制备方法简单，除去了冻干设备和运转费用，可大大降低制剂的成本，更有利于大规模的工业化生产。
【专利说明】一种新型多肽药物制剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及的是一种非冷冻干燥人工合成多肽药物制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]自然界中有各种各样的活性多肽具有特有的生物功能。从化学结构上看都是由氨基酸按特定顺序组成。多肽类药物生物活性强，具有多种代谢和生理调节功能，且易被消化吸收，在医药领域中有着广泛的应用。近年来，多种具有免疫调节、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压和降血脂功能的多肽类药物相继进入临床。多肽和蛋白质类药物主要以20种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得，代谢物氨基酸为人体生长的基本营养成分，可通过农产品发酵而制备。多肽和蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参与，介入，促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用，副作用低，药效高，针对性强，不会蓄积于体内而引起中毒。多肽和蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃，进展最快的部分，是二十一世纪最有前途的产业之一。目前，提高活性多肽稳定性的方法主要包括(I)温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有机溶剂的选择，对无菌条件的控制，容器的吸附效应，水分控制，低温冷藏等。(2)设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂如非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制备包合物等等。但由于活性多肽在高温、高温强光下，易发生构象改变，肽键断裂、氧化、水解等化学变化，导致失活，所以其制剂都是冷冻干燥，属生化制剂。已有的制备这种制剂的方法是采用真空冷冻干燥，可精确分装，可保证多肽药物不被失活。但由于真空冷冻干燥需真空冷冻干燥机，投资大，运转费用高，使制剂成本高。
【发明内容】
[0003]鉴于以上原因，本发明的目的是为了克服以上不足，提供一种可大大降低成本的人工合成多肽药物制剂的制备方法。
[0004]为实现上述目的本发明公开如下的技术内容:
一种人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于采用溶剂溶解多肽，然后与载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在0~40°C条件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶剂为:甲醇、乙醇或丙酮；载体采用寡糖类、氨基酸、空微囊类或与多肽复配的药物；所述多肽与载体的重量份数比为0.1-1:1。
[0005]本发明所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于寡糖类为左旋糖菇或甘露醇。
[0006]本发明所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于复配药物为与多肽复配的多潘立酮、孕酮或克罗米芬。
[0007]本发明所述人工合成多肽药物制剂的制备方法， 其中所述的干燥剂为P205、CaO或硅胶。
[0008]本发明所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于所述的多肽为九肽、十肽化合物、促性腺素释放素GnRH-A本发明人工合成多肽药物制剂的制备方法是将溶剂溶解多肽与载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在0~40°C条件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶剂采用甲醇、乙醇或丙酮，载体采用寡糖类或氨基酸或空微囊类或与多肽复配的药物，干燥剂可采用P2O5、CaO或硅胶等。
[0009]上述的寡糖类采用左旋糖菇或甘露醇。
[0010]上述的复配药物为与多肽复配的多潘立酮、孕酮、克罗米芬等等。
[0011]本发明的方法是通过低沸点极性溶剂溶解多肽，以可溶于水并对多肽有支承作用的寡糖类或氨基酸类或空微囊类或可与多肽复配的药物为载体，抽真空干燥得粉剂。其制剂不需冻干机，大大降低了成本。
[0012]本发明的公开的人工合成多肽药物制剂的制备方法，其中小肽的吸收大多是被动扩散或载体转运。对于大分子多肽的完整吸收，水溶性分子可通过水合孔和/或细胞间隙扩散；脂溶性多肽可通过膜脂扩散，高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收；通过内吞或胞饮过程摄取入细胞。亲水性大分子多肽的细胞内在化多是通过胞饮作用。研究证实，一些细胞转运肽可通过非耗能途径穿过真核细胞的质膜，这些多肽能在细胞内转运比自身相对分子质量大许多倍的大分子物质。蛋白质多肽类药物的稳定性和渗透性是影响吸收的两个主要因素。酶解和非酶解都可引起蛋白质多肽药物的不稳定性。给药途径的不同对药物的生物利用度和药理作用具有显著的影响。
[0013]本发明一个典型的实施例:将甲醇、乙醇或丙酮溶剂溶解十肽化合物促性腺素释放素GnRH-A多肽，然后与空微囊载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放P2O5干燥剂`，在10°C条件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶剂采用，载体采用寡糖类(左旋糖菇或甘露醇)或氨基酸或空微囊类或与多肽复配的药物。
[0014]本发明另一个典型的实施例:将甲醇、乙醇或丙酮溶剂溶解十肽化合物促性腺素释放素GnRH-A多肽，然后与空微囊载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放硅胶干燥剂，在30°C条件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶剂采用，载体多肽复配的药物(多潘立酮、孕酮或克罗米芬)，
本发明再一个典型的实施例:将乙醇或丙酮溶剂溶解十肽化合物促性腺素释放素GnRH-A多肽，然后与空微囊载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放硅胶干燥剂，在5°C条件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶剂采用，载体多肽复配的药物(孕酮或克罗米芬)，
本发明公开的人工合成多肽药物制剂的制备方法所具有的积极效果在于:
该制备方法操作简单，除去了冻干设备和运转费用，可大大降低制剂的成本。更有利于大规模的工业化生产。
【具体实施方式】
[0015]下面结合实施例说明本发明，这里所述实施例的方案，不限制本发明，本领域的专业人员按照本发明的精神可以对其进行改进和变化，所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内，本发明的范围和实质由权利要求来限定。本发明所用到的九肽、十肽化合物、促性腺素释放素GnRH-A以及与多肽复配的多潘立酮、孕酮或克罗米芬均有市售。
[0016]实施例1:
本实施例1制剂的方法是将九肽、十肽化合物促性腺素释放素GnRH-A溶于甲醇中，与载体一多潘立酮均匀混合(GnRH-A与多潘立酮按配方比混合，如I: I)将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，其下放干燥剂，30°C，抽真空干燥直到恒重得非冷冻干燥人工合成多肽药物复配制剂。高效液相色谱测定的含量为99.5%。将制剂注射麦端加拉鲮催产，产卵率>90%。 [0017]实施例2:
将促性腺激素释放素GnRH-A溶解于甲醇中，加载体左旋糖苷、甘露醇(以GnRH -A20~IOOii g、左旋糖苷3-10mg、甘露醇3-10mg配制)均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，其下放置干燥剂，20 0C，抽真空干燥直到恒重。高效液相色谱测定的含量为99.8%。将制剂注射革胡子鲶，产卵率> 90%。
[0018]实施例3:
将促进腺激素释放素GnRH-A溶解于甲醇，加入载体氨基酸(赖氨酸、甘氨酸、谷氨酸)(以GnRH-A500~1000ii g，氨基酸10~20mg配制)，将混合液置于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，其下放置干燥剂，15°C，抽真空干燥直到恒重。高效液相色谱测定的含量为99.4%。将此制剂注射于牛，引起发情、排卵。
[0019]实施例4
采用乙醇溶剂溶解九肽多肽，然后与孕酮载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在5°C条件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶剂为:甲醇、或丙酮；载体采用寡糖类、氨基酸、空微囊类或与多肽复配的药物；所述多肽与载体的重量份数比为0.1:1。高效液相色谱测定的含量为99.2%。将制剂注射革胡子鲶，产卵率> 90%。
[0020]实施例5
采用乙醇溶剂溶解促性腺素释放素GnRH-A，然后与克罗米芬载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在15°C条件下抽真空干燥，直到恒重；所述多肽与载体的重量份数比为0.5:1。高效液相色谱测定的含量为99.7%。
[0021]实施例6
采用乙醇溶剂溶解十肽化合物，然后与多潘立酮载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在25°C条件下抽真空干燥，直到恒重；所述多肽与载体的重量份数比为0.8:1。高效液相色谱测定的含量为99.2%。将制剂注射麦端加拉鲮催产，产卵率>95%。
[0022]实施例7
采用乙醇溶剂溶解促性腺素释放素GnRH-A，然后与克罗米芬载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在15°C条件下抽真空干燥，直到恒重；所述多肽与载体的重量份数比为1:1。高效液相色谱测定的含量为99.8%。将此制剂注射于牛，引起发情、排卵。
【权利要求】
1.人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于采用溶剂溶解多肽，然后与载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在O~40°C条件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶剂为:甲醇、乙醇或丙酮；载体采用寡糖类、氨基酸、空微囊类或与多肽复配的药物；所述多肽与载体的重量份数比为0.1-1:1。
2.权利要求1所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于寡糖类为左旋糖菇或甘露醇。
3.权利要求1所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于复配药物为与多肽复配的多潘立酮、孕酮或克罗米芬。
4.权利要求1所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其中所述的干燥剂为P205、CaO或硅胶。
5.权利要求1所述人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于所述的多肽为九肽、十肽化合物、促性腺素释放素GnRH-A。
【文档编号】A61K47/26GK103656613SQ201210351353
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2012年9月20日
【发明者】郭丽 申请人:天津嘉宏科技有限公司