结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一种结晶变体形态A的达比加群酯及其制备方法和用途。所述结晶变体形态A的达比加群酯的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的结晶变体形态A的达比加群酯更易于做成药物制剂，作为水难溶性药物在做成药物制剂时有较好的溶出释放的行为。同时本发明的结晶变体形态A的达比加群酯的制备方法易于产业化，生产适应性强。
【专利说明】结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。
[0003]达比加群酯，化学名为(Z)-3-(2-(((4-(N’_((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，分子式如式I所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种结晶变体形态A的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的结晶变体形态A的达比加群酯，其中，所述结晶变体形态A的达比加群酯具有如图2所示的核磁共振谱图的结构特征。
3.根据权利要求1或2所述结晶变体形态A的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤: (1)将达比加群酯溶于有机溶剂A中制成溶液； (2)向步骤(1)的溶液中加入溶剂B，搅拌析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态A的达比加群酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为醇、酮、醚、含氧杂环中的一种或多种，优选为酮，更优选为丙酮；所述溶剂B为有机溶剂C或水，所述有机溶剂C为醇、酮、醚、含氧杂环和腈中的一种或多种，优选为醇、醚、含氧杂环和腈中的一种或多种；优选地，所述溶剂B为石油醚、水、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；所述酮为丙酮和/或丁酮；所述醚为石油醚；所述含氧杂环为二氧六环和/或四氢呋喃。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，在步骤(1)中，相对于I克达比加群酯，所述有机溶剂A的用量为l0-lOOml，优选为20-40ml ;在步骤(2)中，相对于I克达比加群酯，所述溶剂B的用量为KTlOOml，优选为20-40ml。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤(2)还包括加入溶剂B后使溶液冷却至-5~30°C，优选为5~20°C，或者在步骤(2)中，所述溶剂B的温度为5~30°C，优选为10^20 0C ο
8.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤(1)还包括按照以下方法制备达比加群酯:将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β -丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤得到含有达比加群酯的反应溶液，将该反应液浓缩至干即得到达比加群酯。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2所述的结晶变体形态A的达比加群酯或者按照权利要求3至8中任一项所述方法制得的结晶变体形态A的达比加群酯，以及一种或多种药用辅料。
10.权利要求1或2所述结晶变体形态A的达比加群酯或者按照权利要求3至8中任一项所述方法制得的结晶变体形态A的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4439GK103664882SQ201210352147
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2012年9月20日
【发明者】蔡志强, 孔维苓, 徐为人, 黄长江, 龚珉, 任晓文, 汤立达 申请人:天津药物研究院