血小板生成素在制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和认知功能障碍的药物中的用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体而言，涉及重组人源血小板生成素（TPO）用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品中的用途。本发明涉及的重组人血小板生成素的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:1所述。经实验证实，重组人源血小板生成素对脑缺血诱发的短期和长期神经功能异常和认知功能障碍均具有显著改善作用，有望开发为治疗脑缺血、脑血栓等引发的神经功能异常和/或认知功能障碍的新型药物或保健品。
【专利说明】血小板生成素在制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和认知功能障碍的药物中的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及血小板生成素在治疗与脑血管疾病相关的神经功能异常和/或认知功能障碍中的新用途，更具体而言，涉及重组人源血小板生成素在制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品中的用途。
【背景技术】
[0002]TPO 概况
[0003]血小板生成素(Thrombopoietin，简称ΤΡ0)，是新近发现的一个非常重要的造血调控因子，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and developmentfactor, MGDF)、血小板生成刺激因子(thrombocytopoiesis stimulating factor, TSF)或C-MPL 配体(c-myeloproliferative leukemia ligand, C-MPL)。科学研究发现，天然 TPO是一种造血生长因子，其可通过与c-Mpl原癌基因编码的C-MPL受体特异性结合，调节巨核细胞增殖、分化、成熟。TPO能抑制造血祖细胞凋亡，也能促进造血祖细胞的增生。TPO还能扩增造血干细胞，单独应用可在促进巨核系祖细胞增殖的同时促进巨噬系和红系在内的各系祖细胞增殖，与ΕΡ0、干细胞因子等细胞因子存在相加或协同作用，共同促进祖细胞增殖，促使造血细胞干细胞进入增殖周期[I]。TPO应用于正常动物时其作用呈单系特异性，但应用于放、化疗后严重骨髓抑制动物则能促进其多系造血恢复，不但升高血小板数量，而且还增加外周血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞计数，从而降低死亡率。
[0004]TPO的表达、结构与功能
[0005]TPO主要是由肝细胞分泌产生，从胎儿到成年，肝细胞持续表达ΤΡ0，因此TPO在胚胎的造血进程中扮演着十分重要的作用。此外，肾远曲小管、肌肉、骨髓和脾脏也分泌表达TP0[2]。新近的研究发现，人大脑半球和小脑及小鼠神经干细胞株C17.2在mRNA水平表达c-MPL，进一步在蛋白水平证实TP`O受体c-MPL在人大脑半球神经细胞表达[3]。
[0006]人TPO是一个糖蛋白，由335个氨基酸组成，分子量为30kD左右.它由N端(I~153氨基酸)结构域和C端(154~335氨基酸)结构域组成。N端结构域的氨基酸序列与人促红细胞生成素的氨基酸序列同源性较高，其中有23%的氨基酸与人促红细胞生成素完全一致，有50%氨基酸残基相似。TPO的N末端结构域中的Asp8-Gln28和Ala60-Argll7功能域对于TPO与c-MPL受体结合并发挥相关功能至关重要。TPO的C末端结构域是高度糖基化的区域，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸，并有6个潜在的N—糖基化位点，该段的氨基酸变异较大，保守性不强。其对于维持TPO在血液中的半衰期十分重要，而且也与TPO的分泌有关[4]。
[0007]TPO分子与两个MPL受体结合,促使两个受体靠近形成二聚体,激活Janus激酶2使受体胞内区的酪氨酸磷酸化，激活胞膜内G蛋白信号系统和转录本5(STATS)等信号系统，G蛋白激活磷脂酶C，产生IP3、DG、Ca2+等第二信使分子，激活蛋白酶C，从而发生细胞学作用，刺激巨核细胞增殖、成熟及产生血小板。TPO还有另一功能，当其与血小板细胞结合后被血小板吞入，贮存于granules内，当血小板上的MPL受体再次被其配体激活时，血小板内的TPO被释放进入血液，进而促进血小板的生成[4]。
[0008]TPO的临床应用研究进展
[0009]血小板减少症是临床上治疗恶性血液疾病和肿瘤中遇到的重要问题之一，当肿瘤患者受到集中的化疗和放疗后，诱发的骨髓抑制及其并发的贫血、粒细胞减少和血小板减少是造成患者死亡的主要因素，也是临床上限制放、化疗剂量，提高疗效的主要障碍。临床研究表明TPO能有效地减轻实体瘤及完全缓解的白血病患者化疗后血小板降低的程度，缩短其减少的持续时间，促进血小板计数恢复，并减少血小板输注需求。现在多个公司利用基因工程技术大量生产重组人ΤΡ0，应用于基础和临床研究。我国沈阳三生制药股份有限公司自主研制的国家一类新药重组人血小板生成素(rhTPO) “特比奥”于2005年获国家一类新药证书，成为世界首个完成rhTPO临床试验并被批准上市的基因工程药物。中试和临床前动物试验的数据证明，三生公司研制的rhTPO糖基化水平高，能够特异性刺激巨核细胞的分化和增殖，在临床药效学、药理学、毒理学、药代动力学等方面都表现出较好的结果，生产工艺先进，产品质量稳定。
[0010]癌症病人在放疗和化疗后经常出现严重的血小板减少，不仅危害病人的生命，还会制约癌症化疗药物的使用剂量和疗程，影响治疗效果。目前治疗血小板减少的常用方法是通过直接输入血小板，该方法具有输注昂贵、感染和免疫等副作用严重以及反复输注痛苦等缺点，急需其他方法替代。临床试验结果充分证明了 rhTPO的安全性和有效性。rhTPO能够减缓实体瘤患者化疗后血小板明显减少的趋势并缓解急性白血病患者接受治疗后的血小板下降，加速血小板计数的恢复，减少输注血小板的次数和数量[5]。化疗后骨髓抑制、重度血小板减少是引起出血性白血病患者死亡主要原因之一。血小板输注可减少出血并发症，但重复输注可增加输血反应(包括输血相关的GVHD)及输入性感染的危险，长期可导致血小板的无效输注，并增加医疗费用。然而，临床研究发现国产rhTPO对白血病化疗后血小板计数低于20X 109 / L的患者可减轻化疗诱导血小板的下降程度，用药组血小板计数下降的最低值比对照组平均`高了 IOXlO9 / L以上[6，7]。此外，新近的药效比较临床研究发现:87例肿瘤化疗患者中45例采用rhTPO治疗，42例采用rhIL_ll治疗，总有效率分别为86.6%和69%，rhTPO组明显高于rhIL_ll组(Ρ〈0.05)。rhTPO组有一例患者因出现出血症状而采用输注血小板。rhTPO组与rhIL-ΙΙ组的不良反应发生率分别为13.2%与64%，且rhTPO组仅有6例患者发生I度不良反应[8]。上述研究数据证实，rhTPO是具有纠正血小板减少症的高新技术药物，不良反应少，偶有发热、头晕等也不需处理，可自行恢复，为我国500多万的肿瘤患者带来了希望。
[0011]此外，临床研究还证实，除了治疗肿瘤放疗后血小板减少，rhTPO还可以应用其它临床治疗，包括治疗系统性红斑狼疮(SLE)合并难治性血小板减少性紫癜患者，外周血干细胞移植后干预，骨髓增生异常综合征(MDS)等[5]。经过rhTPO干预两周的有效率达83.33%，SLE合并难治性血小板减少性紫癜患者用药后7天血小板计数即有升高，用药后10-14天上升更明显，提示rhTPO能较快促进血小板的恢复。干预过程中仅2例发生不良反应，均较轻微，能自行好转[9，10]。应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的外周血干细胞移植，仍是目前治疗包括白血病在内的多种肿瘤最有希望的方法，但有80%的患者在接受移植后3周内需多次输注血小板以防治出血并发症。近来，应用rhTPO动员外周血干细胞治疗的研究发现，对29名乳腺癌患者进行了 rhTPO+G-CSF动员干细胞的联合实验与传统的G-CSF动员相比，联合组能够明显增加⑶34数量，并减少达到⑶343X IO6 / kg的干细胞采集次数，并且减少了血小板输注次数[11]。rhTPO还可以应用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。MDS是一种造血异常疾病，特点是骨髓病态造血，高风险向急性粒细胞白血病(AML)转化，发病率随年龄增长而增高，60岁以上老人为I / 500。MDS患者的平均存活期为2年，40%患者最后死于出血、感染或由输血引起的铁负荷过载，30%死于急性白血病，40%死于其它原因。研究证实，TPO具有刺激巨核细胞增殖，诱导CFU-GM和BFU-E集落形成细胞生长，对大多数AML白血病细胞无刺激效应，且TPO能够增强G-CSF，GM-CSF, IL-3等因子效应，因此可以预见TPO有望用于MDS临床治疗并取得显著疗效[5，12]。
[0012]TPO与脑缺血损伤研究进展
[0013]临床研究发现，急性缺血性脑血管病患者血液ΤΡ0、内皮素(Er)和降钙素基因相关肽(CGRP)水平均较正常显著升高，其中TP0、Er升高持续至来诊后第3天。比较不同类型缺血性脑血管病或/和不同治疗方法各时间点的血液TP0、Er、CGRP水平无显著差异。ΤΡ0、Er、CGRP以及血小板(PL)之间均无相关性。研究结果提示急性缺血性脑血管病早期血清TPO升高，其升高受到血小板以外的因素调节，而溶栓治疗对TPO水平无影响[13]。
[0014]另一临床研究发现，新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的血小板参数及血清促血小板生成素(TPO)水平发生明显变化。患儿急性期血小板总数(PLT)较正常对照组显著降低(P〈0.001)，平均血小板体积(MPV)和血小板体积分布宽度(PDW)较正常对照组明显增高(P<0.01);血清TPO水平较正常对照组显著升高(P〈0.001);患儿恢复期PLT、MPV、PDW与对照组比较差异无显著性(P>0.05);血清TPO水平较对照组仍显著升高(P〈0.001)。研究结果提示HIE患儿血清TPO水平明显升高除与血小板的数量变化有关外，还可能与其参与组织损伤保护和修复有关[14]。
[0015]综上所述，rhTPO具有良好的临床治疗安全性以及广泛的治疗用途，然而目前为止，还未有文献报道rhTPO可以应用于治疗包括脑缺血在内的脑血管疾病诱发的认知功能 障碍。
【发明内容】
[0016]本发明的一个目的是提供血小板生成素用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途。
[0017]本发明的另一个目的是提供含有血小板生成素的药物组合物用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途。
[0018]本发明的再一个目的是提供一种治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的方法。
[0019]根据本发明的一个方面，提供了血小板生成素用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途。
[0020]根据本发明的另一个方面，提供了含有血小板生成素的药物组合物用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途，其中，所述药物组合物包含治疗有效量的血小板生成素和药学上允许的任意一种或多种辅料。
[0021]本发明中，优选地，所述血小板生成素可为重组人源血小板生成素。例如，所述重组人源血小板生成素的氨基酸序列如下:
[0022]spappacdlrvlskilrdshvlhsrlsqcpevhplptpvllpavdfslgewktqmeetkaqdiIgavtIllegvmaargqlgptclssllgqlsgqvrlllgalqsllgtqlppqgrttahkdpnaiflsfqhllrgkvrflmlvggstlcvrrappttavpsrtslvltlnelpnrtsglletnftasarttgsgllkwqqgfrakipgllnqtsrsldqipgylnrihellngtrglfpgpsrrtlgapdissgtsdtgslppnlqpgyspspthpptgqytlfplpptlptpvvqlhPllpdpsaptptptspIlntsythsqnlsqeg (SEQ ID NO:1)。
[0023]本发明首次证实了重组人源血小板生成素在治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和认知功能障碍中的作用。
[0024]本发明中，优选地，所述脑血管疾病包括:脑血栓、脑缺血、脑中风、血管性痴呆、血管性认知功能障碍。
[0025]根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明的血小板生成素(优选为重组人源血小板生成素)或者含有血小板生成素(优选为重组人源血小板生成素)的药物组合物。
[0026]根据本发明，可以将治疗有效量的上述血小板生成素(优选为重组人源血小板生成素)和药学上允许的任意一种或多种辅料制成药物组合物。其制剂可以是药学上的任意一种剂型，包括但不限于，片齐?、胶囊齐?、丸剂、注射剂等。
[0027]为实施本发明的方法，血小板生成素(优选为重组人源血小板生成素)可通过口月艮、肠胃外、皮下、静脉注射、吸入式喷雾或通过植入式贮存器等给药。
[0028]本发明公开了血小板生成素，尤其是重组人源血小板生成素，在制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物中的用途。通过动物实验手段首次证明，重组人源血小板生成素能显著改善脑血栓诱发的短期和长期神经功能异常，同时能明显改善脑血栓诱发的长期认知功能障`碍，可以用于制备治疗脑血管疾病引发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品。经实验证实，本发明的重组人源血小板生成素对脑缺血诱发的短期和长期神经功能损伤和认知功能障碍均具有显著改善作用，有望开发为治疗脑缺血、脑血栓等引发的神经功能异常和/或认知功能障碍的新型药物或保健品。
【专利附图】
【附图说明】
[0029]图1显示脑血栓手术7天后大鼠在APA行为学测试中认知功能数据。
[0030]*Ρ〈0.05, #Ρ〈0.01，*#Ρ〈0.001相比于溶剂对照组。每组6-9只动物。
[0031]图2显示大鼠缺血损伤后2小时、I天、3天、7天的神经功能评分数据。
[0032]朴〈0.05，*扑〈0.01相比与溶剂对照组。每组6-9只动物。
【具体实施方式】
[0033]下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。
[0034]重组人源血小板生成素为购自美国Leinco技术公司(Leinco Technologies,Inc.，St.Louis，M0，USA)的T155型号产品，其氨基酸序列如SEQ ID N0:1所述，使用前将重组人源血小板生成素溶解于磷酸盐缓冲液，并按每千克体重给予0.1 μ g的浓度给药；组织纤维蛋白溶解酶激活剂购自美国Genentech公司(Genentech, Inc., South San Francisco,CA，USA)，使用前将组织纤维蛋白溶解酶激活剂溶解于生理盐水，按每千克体重给予IOmg的浓度给药；此外，溶剂对照组为磷酸盐缓冲液(浓度为0.2mol/L，pH值为7.4)。本实验中所用动物为Wistar雄性大鼠(300_350g)，由美国查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)所提供。
[0035]实验实施例1:重组人源血小板生成素对脑缺血诱发神经损伤的保护作用
[0036]目的和原理:
[0037]以手术方式用导管插入，于颈内动脉注射血栓，在脑内置入血栓造成大鼠大脑中动脉缺血[15],以模拟缺血型中风患者。应用APA(Active place avoidance)行为学评价模型[16]评价大脑中动脉缺血损伤造成的短期和长期神经行为学变化以及长期的认知功能变化。
[0038]实验方法:
[0039]该实验采用栓塞型大鼠大脑缺血手术模型评价动物的认知功能。实验分为四组:假手术组(不进行缺血手术)、溶剂对照组(进行缺血手术)、重组人源血小板生成素组(进行缺血手术)、组织纤维蛋白溶解酶激活剂组(进行缺血手术)。通过手术模拟脑血栓造成大鼠大脑中动脉缺血损伤，手术后两小时静脉注射给药，分别给予磷酸盐缓冲液、重组人源血小板生成素(0.1 μ g/kg)、或组织纤维蛋白溶解酶激活剂(10mg/kg)。
[0040]术后7天，应用APA评价大鼠的认知功能。该模型在一个缓慢旋转(I分钟I圈)的圆形平台装置中进行， 平台为金属材质，直径82厘米，周围有高40厘米的透明墙壁。整个行为学历时一天，共训练7次，每次训练10分钟，每两次间隔10分钟。测试前，实验者在每只大鼠颈后皮下埋植电极。之后将大鼠置于平台装置上，自由探索10分钟后应用点跟踪电脑程序(BioSignal Group, Brooklyn, NY)记录大鼠训练时的路径。在动物的测试环境中，有一个60度的固定扇形区域是电击区域(该区域不随平台装置而转动，动物根据周围空间环境来识别和确定该区域)。进入该区域的大鼠足部会遭受电击(〈0.3mA，60Hz，500ms)。大鼠学习记忆能力通过总路径、进入电击区域的次数、受电击次数、最长逃避时间、第一次以及第二次进入电击区域的时间进行评价，其中总路径反映动物的运动能力。
[0041]除上述评价手段外，分别于大鼠手术后2小时、I天、3天、7天进行神经功能评分。改进的神经功能评分包括一系列的神经功能障碍测试，具体的评分标准如下:
[0042]A.运动功能测试:
[0043]I)提尾测试——提尾后通过比较对侧肢体瘫痪程度评价:前肢不能伸展一 I分；后肢不能伸展一I分；30秒内头部侧弯与垂直轴角度超过10度一I分。
[0044]2)动物置于地上，不能直线行走一I分；朝对侧旋转运动-2分；对侧偏瘫一3分。
[0045]B.感觉功能测试:
[0046]I)视觉和触觉测试障碍一 I分；
[0047]2)肢体本体感受功能测试障碍-1分。
[0048]C.平衡木评分测试:
[0049]抓住平衡木时间超过60秒一 I分；
[0050]单肢脱离抱住平衡木-2分；
[0051 ] 两肢脱离抱住平衡木-3分；[0052]40秒后从平衡木上掉下-4分；
[0053]20秒后从平衡木上掉下-5分；
[0054]20秒内从平衡木上掉下-6分。
[0055]D.反射和异常运动测试:
[0056]耳廓反射障碍-1分；
[0057]角膜反射障碍-1分；
[0058]惊吓反射障碍一 I分；
[0059]肌阵挛或肌张力障碍一 I分。
[0060]上述的评价指标综合反映了运动、感觉、平衡以及反射功能(分数范围为O —18，分数越大表明神经行为损伤越明显)[17]。
[0061]实验结果:
[0062]图1显示了重组人源血小板生成素对脑缺血诱发神经功能损伤的保护作用。测试了四个组别，总路径没有表现出明显的差异(图1A)，提示假手术组、溶剂对照组、重组人源血小板生成素组与组织纤维蛋白溶解酶激活剂组的运动没有明显的异常，因而大鼠在其他认知功能测试中的数据不是因为运动能力的差异所导致。实验数据发现，与假手术组相比，脑血栓手术组大鼠进入 电击区域的次数(图1B)和遭受电击的次数(图1C)明显增加，而最长的逃避时间(图1D)、第一次进入电击区域的时间(图1E)和第二次进入电击区域的时(图1F)均明显缩短。脑血栓组大鼠给予重组人源血小板生成素后，上述认知功能障碍现象得到明显改善，学习记忆的能力几乎表现为与假手术组一致。然而，组织纤维蛋白溶解酶激活剂干预组相比于溶剂对照组没有明显的改善作用。
[0063]图2显示重组人源血小板生成素对脑缺血诱发认知功能障碍的保护作用。相比于假手术组，大鼠缺血损伤2小时、I天、3天、7天后神经功能评分图2A和平衡木评分图2B数据均提示大鼠的神经行为出现显著障碍。重组人源血小板生成素干预组与组织纤维蛋白溶解酶激活剂干预组均能一定程度改善上述损伤，并且在缺血手术后第一天的评分数据相比于溶剂对照组出现明显改善。
[0064]参考文献:
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【权利要求】
1.血小板生成素用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途。
2.含有血小板生成素的药物组合物用于制备治疗脑血管疾病诱发的神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途，其中，所述药物组合物包含治疗有效量的血小板生成素和药学上允许的任意一种或多种辅料。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述血小板生成素为重组人源血小板生成素。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述重组人源血小板生成素的氨基酸序列如SEQID NO:1 所述。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述脑血管疾病包括:脑血栓、脑缺血、脑中风、血管性痴呆、血管性认知功能障碍。
6.根据权利要求2所述的用途，其中，所述药物组合物通过口服、肠胃外、皮下、静脉注射、吸入式喷雾或通过植入`式贮存器等给药。
【文档编号】A61P25/28GK103768581SQ201210407748
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2012年10月23日
【发明者】章海燕, 周瑾, 唐希灿, 佛兰克·巴龙, 阮志, 丹尼尔·罗森鲍姆, 李洁 申请人:中国科学院上海药物研究所, 纽约州立大学研究基金会