治疗心胃疼痛的药物组合物、药物制剂及应用和制法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗心胃疼痛的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。该药物组合物及药物制剂含有大果木姜子及艾片单体成分，优选含有1,8-桉叶素、香桧烯、柠檬烯、α-松油醇和左旋龙脑。制备方法为选取上述药材提取物，加入辅料，按照常规制剂工艺制成药物制剂。本发明的药物组合物及其制成的药物制剂应用于治疗气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等各种疾病时，取得了意料不到的治疗效果，解决了治疗心胃疼痛等疾病同时毒性较低的技术难题。
【专利说明】治疗心胃疼痛的药物组合物、药物制剂及应用和制法
【技术领域】
[0001]本发明涉及治疗心胃疼痛的药物制剂【技术领域】，特别是涉及一种治疗心胃疼痛的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。
【背景技术】
[0002]胃痛又称胃脘痛，是以胃脘近心窝处常发生疼痛为主的疾患。胃脘痛是临床中的常见病和多发病，其发病率居各种疾病之首，临床上青、中、老年人群均可患此病。近年来，由于工作、生活压力加大，其发病率呈逐年增加的趋势。临床治疗起来，诸如慢性胃炎、急性出血性糜烂性胃炎、胃溃疡伴幽门不全性梗阻、慢性萎缩性胃炎、胆汁返流性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴息肉等中医辨证为胃脘痛者，常常久治不愈。而近年来，心脑血管疾病的发病率逐年上升，已成为严重危害人类健康的四大疾病之一，给我们的社会、经济、生活带来诸多不变。
[0003]心胃止痛胶囊是利用贵州省苗族民间常用于治疗胸痹心痛的药物米槁为君药，根据苗族用药习惯和中医理论合理组方，以米槁挥发油和冰片组成的纯中药制剂，收载于国家中成药标准汇编内科脾胃分册，具有行气止痛的功效，主治由气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。现有文献报道，两种药材中分别以某一成分或某些成分起主导作用，这些成分共同协调增效，使两种药材组合物对治疗心胃疼痛有一定效果。
[0004]米槁,又名大果木姜子,是樟科植物米槁migao H.W.Li的干燥果实,分布于云南、贵州、广西等省。米槁性味甘、辛，温，功能温中散寒，理气止痛，是贵州少数民族民间常用治疗胸痹心痛的中草药。系统的药理实验初步表明，米槁挥发油能对抗高钾及NE所致的家免离体主动脉条收缩，对家兔离体主动脉有明显的扩张作用，能改善心肌缺血，降低心肌耗氧量，并对支气管平滑肌、肠道平滑肌有广泛药理活性，且毒性很低，是理想的新药源。研究表明，米槁精油中含有的主要成分为1，8-桉叶素、香桧烯、柠檬烯和α-松油醇。
[0005]天然冰片为菊科植物艾纳香叶提取的半透明的结晶，主要含85%以上的左旋龙脑(L.Borneol)。冰片味辛、苦，性温，无毒，具清香气，归心、脾、肺经，具有开窍醒神，清热止痛的功能。《药材资料汇编》总结其功能主治为“去恶气,辟瘟疫,杀虫疗癣,治中暑霍乱”。临床用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。在传统中医学中，常作为“佐使药”、“引经药”配伍应用。从现代药理学角度看，该作用可能与影响其他药物的药代动力学包括吸收、分布、代谢、排泄有关。综合多项研究发现，天然冰片对其他药物有促进吸收、影响分布、抑制代谢的作用，有利于减少用药量，延长药物作用时间，从而提闻药物疗效。
[0006]现有技术中，心胃止痛胶囊质量标准WS-10468 (ZD-0468)-2002中硬胶囊的制备方法是将大果木姜子和天然冰片两味药材分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得硬胶囊；专利ZL200910302337.7，名称为心胃止痛胶囊的专利中公开的硬胶囊的制备方法为将大果木姜子和氢氧化铝分 别干燥后粉碎，然后加入天然冰片，混匀，粉碎后装胶囊，即得；专利申请CN200910311244.0，名称为一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及制备方法的专利中，公开的软胶囊的制备方法为大果木姜子提取挥发油，备用，取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。上述标准及专利(或专利申请)文献公开的制备过程中，有的对大果木姜子和天然冰片采用直接入药，有的采用大果木姜子提取挥发油，然后再和天然冰片混合制备成制剂。但直接入药容易导致杂质和其他无药效成分含量比例增加，提取挥发油的方法，得到的是药材的总提取物，不光含有效的成分，还有其他无效成分。因此，上述制备方法必将导致药物的使用剂量大，并且各种成分的作用机理也不明确，这正是该类药物在市场上应用的局限性所在。而且，各种有效成分如1，8-桉叶素之间的用量配比也不清楚。因此，对上述药材的有效成分单体的研究作进一步的深入，是对心胃止痛产品的又一开发，也是我们研究人员的职责所在。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是克服现有治疗心胃疼痛疾病的中药制剂中服用量大、有效成分及其作用机理不明确的缺陷，提供一种疗效迅速、安全、质量可控的治疗心胃疼痛的药物组合物及其制备方法。
[0008]为解决上述技术问题，本发明直接采用大果木姜子药材的提取物(优选用大果木姜子挥发油单体)以及天然冰片的主要成分左旋龙脑，在治疗气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等疾病方面取得了意料不到的治疗效果。
[0009]具体来说，本发明提供了如下的技术方案:
[0010](I) 一种治疗心胃疼痛的药物组合物，含有大果木姜子及天然冰片单体成分，其特征在于，所述的大果木姜子单体为1,8-桉叶素、香桧烯、柠檬烯和α-松油醇，天然冰片单体成分为左旋龙脑；各组分重量配比为:1，8-桉叶素1.44-2.16份、香桧烯0.65-0.97份、柠檬烯0.58-0.86份、α -松油醇0.43-0.65份和左旋龙脑17.2-25.8份。
[0011](2)根据技术 方案I所述的药物组合物，按重量份计算，含有1，8-桉叶素1.62-1.98份、香桧烯0.73-0.89份、柠檬烯0.65-0.79份、α -松油醇0.49-0.59份和左旋龙脑19.4-23.6份。
[0012](3)根据技术方案I所述的药物组合物，按重量份计算，含有1，8-桉叶素1.80份、香桧烯0.81份、柠檬烯0.72份、α -松油醇0.54份和左旋龙脑21.5份。
[0013](4) 一种治疗心胃疼痛的药物制剂，由技术方案1-3任一项所述的药物组合物和辅料制成。
[0014](5)根据技术方案4所述的治疗心胃疼痛的药物制剂，其剂型为软胶囊剂、硬胶囊剂或片剂。
[0015](6)技术方案1-3任一项所述的药物组合物或技术方案4或5所述的药物制剂在制备治疗心胃疼痛的药物中的应用，所述心胃疼痛为气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。
[0016](7)—种治疗心胃疼痛的硬胶囊的制备方法，取技术方案I或2或3所述的药物组合物中各原料，将左旋龙脑粉碎，然后与其他原料混匀，加入淀粉170-180份，混匀，分装，制得硬胶囊剂。
[0017](8)—种治疗心胃疼痛的硬胶囊的制备方法，取技术方案I或2或3所述的药物组合物中各原料，先将左旋龙脑和75-90份氢氧化铝混匀，粉碎，过60目筛备用，然后将前述混合物与其他原料混匀，分装，制得硬胶囊剂。
[0018](9)一种治疗心胃疼痛的软胶囊的制备方法，取技术方案I或2或3所述的药物组合物中各原料，先将药物组合物13-19倍重量份的分散介质加热熔融，其中分散介质为大豆油和蜂蜡，蜂蜡占整个分散介质的5%-7%，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊剂。
[0019]本发明的前述治疗心胃疼痛的药物组合物制成药物制剂的制备方法为:取I, 8-桉叶素、香桧烯、柠檬烯、α -松油醇和左旋龙脑，加入辅料，按常规制剂工艺制成药物学意义上的各种剂型。
[0020]其中，上述大果木姜子挥发油类单体和左旋龙脑均可以从市场上商购得到。本发明所称的常规制剂工艺以及辅料等是指在教科书、国家标准、地方标准上已经公开的方法、技术及辅料。
[0021]具体来说，例如，本发明的硬胶囊剂的制备可以采用如下方法:取上述药物组合物中各原料，将左旋龙脑粉碎，然后与其他原料混匀，加入淀粉，混匀，分装，制得硬胶囊剂。
[0022]本发明的药物组合物和药物制剂主要用于治疗心胃疼痛，主要是气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。
[0023]本发明的药物组合物和药物制剂通过明显的抑制胃酸分泌、降低胃酸及胃蛋白酶排出量等作用，对治疗胃炎、胃溃疡等胃部疾病取得了良好的效果；通过消炎、镇痛及抗氧化作用，对治疗冠心病心绞痛宜具有良好效果。而且直接采用药物的有效提取物作为制剂原料，解决了采用传统提取工艺制得的药物使用剂量大、不完全等问题，并改善了单独使用任一种药物可能导致的副作用，使药物疗效更快、更强。`【具体实施方式】
[0024]本发明的药物组合物或药物制剂，通过直接采用大果木姜子和艾片两味中药药材的有效成分单体，优选大果木姜子挥发油类单体以及左旋龙脑，在治疗气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等各种心胃疼痛方面取得了意料不到的治疗效果。
[0025]通过药理实验证明，米槁药材提取物和艾片有效成分之间的相互作用具有协同性相互作用， 申请人:在研究中发现，低剂量的1，8-桉叶素、香桧烯、柠檬烯、α-松油醇即有明显的治疗胃溃疡、抑制胃酸分泌、降低胃酸及胃蛋白酶排出量等胃部疾病作用，此外，还能通过抗炎、耐缺氧、显著改善血液流变学及镇痛等作用发挥抗冠心病心绞痛的效果，加入适量的左旋龙脑，促进其他单体的吸收、分布，加强了几种单体之间的协调性相互作用，更强于单独药物的加合效应。
[0026]采用本发明的药物组合物所制备的各药物制剂用于治疗心胃疼痛时，给药方案如下:
[0027]硬胶囊剂:口服，一次2粒，一日3次，7天为一疗程；每日有效给药剂量约为152.4-182.4mg0
[0028]软胶囊剂:口服，一次2粒，一日3次，7天为一疗程；每日有效给药剂量约为121.8—166.8mg0[0029]片剂:口服，一次2片，一日3次，7天为一疗程；每日活性成分给药剂量约为137.4-179.4mg。
[0030]实施例
[0031]为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本 申请人:进行了一系列药效学实验研究，以证明本发明的效果。
[0032]下面，举出实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于下述的实施例。
[0033]药物制备实施例:
[0034]下面制备实施例中制备各注射剂型的试剂所用的方法、仪器和操作方式均是本领域常规的方法、仪器和操作方式。
[0035]实施例1:A1硬胶囊剂的制备
[0036]取I, 8-桉叶素1.80g、香桧烯0.81g、柠檬烯0.72g、α -松油醇0.54g和左旋龙脑21.5g，将左旋龙脑粉碎，然后与其他原料混匀，加入淀粉175g，混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒，每粒活性成分约25.4mg。
[0037]实施例2:A2硬胶囊剂的制备
[0038]取1，8-桉叶素2.16g、香桧烯0.97g、柠檬烯0.86g、α -松油醇0.65g和左旋龙脑25.8g,先将左旋龙脑和氢氧化招80g混匀,粉碎,过60目筛备用,然后将前述混合物与其他原料混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒，每粒活性成分约30.4mg。
[0039]实施例3:B1软胶`囊剂的制备
[0040]取1，8-桉叶素1.98g、香桧烯0.89g、柠檬烯0.79g、α -松油醇0.59g和左旋龙脑23.6g，将大豆油352g、蜂蜡20g加热熔融，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊1000粒，每粒活性成分约27.8mg0
[0041]实施例4:B2软胶囊剂的制备
[0042]取1，8-桉叶素1.44g、香桧烯0.65g、柠檬烯0.58g、α -松油醇0.43g和左旋龙脑17.2g，将大豆油355g、蜂蜡25g加热熔融，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊1000粒，每粒活性成分约20.3mg0
[0043]实施例5:Cl片剂的制备
[0044]取I, 8-桉叶素1.62g、香桧烯0.73g、柠檬烯0.65g、α -松油醇0.47g和左旋龙脑19.4g，将左旋龙脑粉碎，用16目筛整粒，与其余各原料混合均匀，然后加入Ig硬脂酸镁、66g微晶纤维素、I IOg可压性淀粉，充分混匀，用8%淀粉浆制粒，整粒，压片，包薄膜衣，即得片剂1000片，每片活性成分约22.9mg。
[0045]实施例6:C2片剂的制备
[0046]取I, 8-桉叶素2.16g、香桧烯0.65g、柠檬烯0.86g、α -松油醇0.43g和左旋龙脑25.8g,将左旋龙脑粉碎,用16目筛整粒,与其余各原料混合均匀,然后加入2g硬脂酸镁、60g微晶纤维素、IlOg可压性淀粉，充分混匀，用10%淀粉浆制粒，整粒，压片，包薄膜衣，即得片剂1000片，每片活性成分约29.9mg。
[0047]实施例7低组分用暈制得的胶囊剂药物Dl
[0048]取I, 8-桉叶素1.35g、香桧烯0.60g、柠檬烯0.55g、α -松油醇0.40g和左旋龙脑16.5g，将左旋龙脑粉碎，然后与其他原料混匀，加入淀粉180g，混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒,每粒活性成分约19.4mgo[0049]实施例8高组分用暈制得的胶囊剂药物D2
[0050]取I, 8-桉叶素2.50g、香桧烯1.20g、柠檬烯0.95g、α -松油醇0.70g和左旋龙脑26.5g，将左旋龙脑粉碎，然后与其他原料混匀，加入淀粉168g，混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒，每粒活性成分约31.85mg。
[0051]药物性能评价实验
[0052]下面，对上述制备实施例1-8制备的各药物，进行治疗心胃疾病作用实验以及急性毒性、稳定性的评价实验。
[0053]实验例I本发明药物组合物治疗冠心病心绞痛作用试验
[0054]1、实验材料:
[0055]药物:A1-A2:实施例1-1制得的硬胶囊:实施例3_4制得的软胶囊；C1_C2:实施例5-6制得的片剂；D1:实施例7低组分用量制得的硬胶囊；D2:实施例8高组分用量制得的硬胶囊；E:心胃止痛胶囊，规格2.5g/粒，贵州民族药业股份有限公司生产。
[0056]动物:昆明种小鼠，20±2g，雌雄各半，购于贵阳医学院实验动物中心。
[0057]2、方法与结果:
[0058]2.1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
[0059]取小鼠100只，雌雄各半，随机分为空白对照组(吧)^142、81-82、(:1-02、01- D2组及E-心胃止痛胶囊组。各组灌胃给药2.0g/kg，每日I次，连续4天，末次给药后I小时，用二甲苯0.03ml涂各鼠右耳致炎，2小时后剪下双耳，用9_打孔器取耳片分别称重，左右耳片重量差为肿胀度，计算肿胀抑制率，结果见表1。
[0060]表1本发明组合物对小鼠二甲苯耳肿的影响(X土S，n=10)
[0061]
【权利要求】
1.一种治疗心胃疼痛的药物组合物，含有大果木姜子及天然冰片单体成分，其特征在于，所述的大果木姜子单体为1，8-桉叶素、香桧烯、柠檬烯和α-松油醇，天然冰片单体成分为左旋龙脑；各组分重量配比为:1，8-桉叶素30.6-49.5份、香桧烯14.0-23.4份、柠檬烯11.2-18.4份、α -松油醇8.3-13.4份和左旋龙脑64-96份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，按重量份计算，含有1，8-桉叶素36.0-44.0份、香桧烯16.8-20.6份、柠檬烯13.3-16.3份、α -松油醇9.7-11.9份和左旋龙脑72-88份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，按重量份计算，含有1，8-桉叶素40.0份、香桧烯18.7份、柠檬烯14.8份、α -松油醇10.8份和左旋龙脑80份。
4.一种治疗心胃疼痛的药物制剂，由权利要求1-3任一项所述的药物组合物和辅料制成。
5.根据权利要求4所述的治疗心胃疼痛的药物制剂，其剂型为软胶囊剂、硬胶囊剂或片剂。
6.权利要求1-3任一项所述的药物组合物或权利要求4或5所述的药物制剂在制备治疗心胃疼痛疾病的药物中的应用，所述心胃疼痛疾病为气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。
7.一种治疗心胃疼痛的硬胶囊的制备方法，取权利要求1或2或3所述的药物组合物中各原料，将左旋龙脑粉碎，然后与其他原料混匀，加入淀粉170-180份，混匀，分装，制得硬胶囊剂。
8.一种治疗心胃疼痛的硬胶囊的制备方法，取权利要求1或2或3所述的药物组合物中各原料，先将左旋龙脑和75-90份氢氧化招混匀,粉碎,过60目筛备用，然后将前述混合物与其他原料混匀，分装，制得硬胶囊剂。
9.一种治疗心胃疼痛的软胶囊的制备方法，取权利要求1或2或3所述的药物组合物中各原料，先将药物组合物13-19倍重量份的分散介质加热熔融，其中分散介质为大豆油和蜂蜡，蜂蜡占整个分散介质的5%-7%，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊剂。
【文档编号】A61K31/015GK103768146SQ201210407532
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月24日 优先权日:2012年10月24日
【发明者】窦啟玲 申请人:贵州益佰制药股份有限公司