专利名称：一种顺铂配合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及高分子药物技术领域，尤其涉及一种顺钼配合物及其制备方法。
背景技术：
顺式-二胺二氯钼，简称顺钼(⑶DP)是一种具有抗癌活性的金属配合物，由B. Rosenborg等人在1965年首次发现。顺钼具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药物有协同作用、且无交叉耐药性等特点，因此顺钼是联合化疗中最常用的药物之一。目前，顺钼对治疗生殖系统肿瘤、头颈部癌、膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤等具有良好效果。顺钼口服无效，临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药。但是静脉注射后，顺钼迅速溶于血浆中并分布全身，尤其是肝、肾、大小肠及皮肤中，导致其毒副作用大，会引起肾毒性、骨髓抑制及胃肠道副作用等。同时，顺钼在血液中的半衰期短，达到病灶部位的比例很低，药效较差。 为了延长药物在血液中的半衰期，并减少药物与蛋白间的非特异性吸附作用，从而提高顺钼药效，研究人员经常采用高分子材料作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的有微米和纳米尺度的高分子载体，如胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可以使药物分子有效的分散于载体中，然后利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤细胞的内环境主要表现为“三低一高”，即低氧、低糖、低PH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值,晚期内涵体和溶酶体的pH值可低至5. OCAdvanced FunctionalMaterials, 19 (22) :3580 3589)，而且肿瘤部位具有血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失等特点，会造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因此，纳米至微米尺寸的药物载体具有显著的EPR效应，即“增强的渗透和滞留效应”。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。研究者利用聚合物载体担载药物的方式开发了顺钼制剂，但目前还没有上市的产品。其中，研究最为深入的是Kataoka等人，他们制备得到的聚乙二醇_b_聚谷氨酸复合顺钼胶束(NC-6004)，已进入临床二期研究。但所得胶束是由聚氨基酸侧链间的交联作用形成的，得到的复合物经冻干后形成的冻干粉难以复溶。Stenzel等利用“巯基-炔基”和“巯基-烯基” Click反应在聚合物侧链引入巯基乙酸和巯基丁二酸，得到了复合物(Biomacromolecules 12 (5) : 1738-1751),该复合物具有良好的溶解性，但是其作为载体的聚合物生物相容性差，无法降解，限制了其进一步的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种顺钼配合物及其制备方法，制备得到的顺钼配合物具有良好的生物相容性及溶解性。本发明提供了一种顺钼配合物，由顺钼和具有式(I )结构的聚合物配合而成
权利要求
1.一种顺钼配合物，其特征在于，由顺钼和具有式(I )结构的聚合物配合而成
2.根据权利要求I所述的顺钼配合物，其特征在于，所述具有式(I)结构的聚合物中羧基与顺钼中Pt的摩尔比为5 20 :1。
3.根据权利要求I所述的顺钼配合物，其特征在于，所述具有式(I)结构的聚合物中羧基与顺钼中Pt的摩尔比为8 16 :1。
4.一种顺钼配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 将顺钼与具有式(I )结构的聚合物混合，发生配合反应，得到顺钼配合物；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(I)结构的聚合物中羧基与顺钼中Pt的摩尔比为5 20 :1。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(I)结构的聚合物中羧基与顺钼中Pt的摩尔比为8 16 :1。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述配合反应为在水性介质中进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水性介质选自双蒸水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液和体液中的任意一种或几种。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(I)结构的聚合物按照以下方法制备 A)将具有式(II)结构的单体和式(III)结构的单体与引发剂混合，进行无规共聚反应，得到具有式(IV)结构的聚合物，所述引发剂具有式(V)结构； B)将具有式(IV)结构的聚合物进行脱保护，得到具有式(I)结构的聚合物；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自正丁胺、正己胺和正辛胺中的任意一种或几种。
全文摘要
本发明以顺铂和具有式(Ⅰ)结构的聚合物为原料，制备得到顺铂配合物。其中，具有式(Ⅰ)结构的聚合物分子内含有聚(L-谷氨酸-co-L-赖氨酸)链段，使得制备的顺铂配合物具有良好的生物相容性，可降解；同时，其聚(L-谷氨酸-co-L-赖氨酸)链段还可保护顺铂配合物在水性介质中，免受血液循环系统的影响，使其具有良好的稳定性；并且本发明提供的顺铂配合物，其支链末端含有氨基，因而具有良好的溶解性。另外，本发明制备的顺铂配合物含有羧基，其具有良好的pH值敏感性，在较低的pH值环境中，羧基趋于去质子化，有利于促进药物的释放，提高药物的疗效。
文档编号A61K33/24GK102895669SQ20121043062
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月1日 优先权日2012年11月1日
发明者汤朝晖, 黄月, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所