专利名称：用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法
技术领域：
本发明涉及药物的生产工艺，特别涉及一种用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法。
背景技术：
美洲大蠊(Periplaneta americana)是蜚蠊科中体积最大的昆虫,成虫体长29 35毫米，红褐色，翅长于腹部末端。触角很长，前胸背板中间有较大的蝶形褐色斑纹，斑纹的后缘有完整的黄色带纹，原产于南美洲，食性广泛、喜食糖和淀粉、污染食物。美洲大蠊是传统的中药材，以成虫入药。性寒味咸，有毒，有辛辣味、有散瘀、消积、解毒、利水、消肿等功能。现代研究发现，美洲大蠊表皮含有巩膜质、甲壳质、溴、锌、镍、猛、·钾、钙、钛、氯、硫、硅、铝、镁等元素，肌肉水解13种氨基酸，身体贮藏微生素BI、B2、烟酸和抗坏血酸等，淋巴含海藻糖、海藻糖酶、糖蛋白、肌醇、原儿茶酸葡萄甙等，全体含麦角硫因、龙虾肌碱、胡芦巴碱、甘氨酸、甜菜碱、肛碱、三甲胺、腺嘌呤等。目前，美洲大蠊在治疗乙型肝炎上很少见到报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法，应用本方法进行生产，可以使美洲大蠊提取物中对乙型肝炎有效的成份很好地保留，以提高乙型肝炎的治愈率，本发明采用以下技术实现上述目的
美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎药物的生产方法，其特征在于包括以下步骤
A、混合取以下重量份原料，治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物细粉500份，加辅料500份，加硬脂酸镁I 2份混合均匀，得药粉1000份；或加浓度50 80%酒精10 20份制软材，10 16目筛网制粒，50 60°C常压干燥3 5小时，至颗粒水分5 8%，取出颗粒放冷至室温，加入硬脂酸镁I 2份，整粒得颗粒1000份；
B、制药将步骤A所得产物填充入硬胶囊中或压片薄膜包衣，即得用美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎的胶囊剂或薄膜包衣片剂。所述治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步骤
a、灭活粉碎美洲大蠊鲜虫采用80°C 90°C的热水杀死，控温在60°C±5°C范围内烘干，粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉；
b、提取将步骤a所得美洲大蠊粗粉在75 80°C温度下进行3 5次回流提取，第一次提取时，加粗粉重量5 8倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为4 6小时；第二次以后每次加粗粉重量3 6倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为3 5小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，过滤得乙醇提取液；
C、一级浓缩将步骤b所得乙醇提取液在真空度-O.05 -O. 06MPa、温度50 60°C的条件下减压浓缩，至比重为I. 05 I. 15时，得乙醇浓缩液；
d、脱脂吸附将步骤c所得乙醇浓缩液加入乙醇浓缩液重量7 10倍量的蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌10 60分钟，搅拌速度为20 60转/分，然后保温静置I 5小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入乙醇浓缩液O. 5 I. O倍量药用活性炭在40 60°C温度下搅拌30 60分钟，使其充分吸附；
e、洗脱将步骤d所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用药用活性炭10 30倍量蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用药用活性炭30 60倍量的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液；
f、二级浓缩将步骤e所得洗脱滤液在温度50 60°C、真空度-O.05 -O. 06MPa条件下减压浓缩，浓缩至比重为I. 20 I. 30时，得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
g、干燥粉碎将步骤f所得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C温度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的条件下真空干燥，粉碎为细粉，即得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品。·所述辅料500份由以下重量份原料组成淀粉200份、微晶纤维素300份或淀粉250份、微晶纤维素170 200份、二氧化娃50 80份或微晶纤维素420 450份、二氧化硅50 80份或淀粉420 450份、丙烯酸树脂50 80份。所述步骤b可以按照以下方法进行生产用浓度为90% 95%的乙醇回流提取4次美洲大蠊粗粉第一次提取时，加粗粉重量6倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为5小时；第二次加粗粉重量4倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为4小时；第三次加粗粉重量4倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为4小时。提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C，提取完成后，合并三次提取液，过滤得乙醇提取液；
所述步骤d可以按照以下方法进行生产将步骤c所得乙醇浓缩液加入乙醇浓缩液重量8倍量的蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌40分钟，搅拌速度为40转/分，然后保温静置3小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入滤液O. 8倍量药用活性炭在50°C温度下搅拌45分钟，使其充分吸附；
所述步骤e可以按照以下方法进行生产将步骤d所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用20倍量蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用步骤d所得滤液50倍量浓度20%、PH值
2.23的醋酸乙醇液洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液；
所述步骤e中所用洗脱剂为浓度10% 20%、PH值2. O 3. O的醋酸乙醇液或浓度10% 20%醋酸的水饱和正丁醇溶液或苯酚浓度为10% 20%的苯酚乙醇液。所述步骤e中50倍量洗脱剂洗脱后，可收集前30倍洗脱液进行浓缩干燥得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品，而后20倍洗脱液可收集贮存作为下批洗脱剂套用，从而减少洗脱液浓缩体积，降低能耗，降低生产成本。本发明具有以下有益效果
本发明所述方法致力于由纯中药应用向特定疾病、特定有效成份应用方向发展，所采用的工艺路线可使美洲大蠊中对治疗乙型肝炎用的特定有效成份聚集，从而提高单纯美洲大蠊提取物对治疗乙型肝炎的治疗效果。具体技术具有的有益效果如下
I、采用本发明所述方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物，可以有效控制对乙型肝炎产生抑制效果的有效成份的水解，提高乙型肝炎治愈率，对乙肝有效的成份提取率可达3% 5%。2、采用本发明所述方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，可以有效控制药物本身气味，方便患者服用。3、采用本发明所述方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，可以大大降低因药物中中药浸膏含量过高/辅料过少引起的贮存过程结块变硬可能性，改善药物物理性质，提高药物溶出速率，进而提升药物疗效。4、可以避免最终提取物含有蛋白质，从而减少药物中的有害过敏源。5、采用蒸馏水进行除脂，相比于石油醚和氯仿脱脂，不仅成本更低，而且安全性更闻。6、采用本发明所述方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，胶囊O. 3g/粒或片剂O. 6g/片的产品中结合氨基酸含量可达45mg 80mg/粒(胶囊),或90 160 mg/·片(片剂)。7,50倍量洗脱剂洗脱后，可收集前30倍洗脱液进行浓缩干燥得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品，而后20倍洗脱液可收集贮存作为下批洗脱剂套用，从而减少洗脱液浓缩体积，降低能耗，降低生产成本。8、采用本发明所述方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，对慢性乙肝患者HBeAg转阴率可达40 70%，HBV-DNA转阴率可达35 60% ;对乙肝病毒携带者HBeAg转阴率可达20 40%，HBV-DNA转阴率可达30 50%。总有效率可达80 95%。
具体实施例方式实施例I
提取物制备治疗乙型肝炎药物的生产方法，包括以下步骤
A、混合取治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物细粉500份，加淀粉200份、微晶纤维素300份，加硬脂酸镁2份混合均匀，得药粉；
B、制药将步骤A所得产物按每粒O.3g规格填充入硬胶囊中，即得用美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎的胶囊剂。治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步骤
A、灭活粉碎美洲大蠊鲜虫采用80°C的热水杀死，控温在60°C±5°C范围内烘干，粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉；
B、提取将步骤A所得美洲大蠊粗粉IOOKg投入提取罐内，在75 80°C温度下进行3次回流提取，第一次提取时，加500Kg浓度95%的乙醇，提取时间为4小时；第二次以后每次加300Kg浓度95%的乙醇，提取时间为3小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C ；提取完成后，合并提取液，过滤得乙醇提取液；
C、一级浓缩将步骤B所得乙醇提取液放入单效浓缩器在真空度-O.05 -O. 06MPa、温度50 60°C的条件下减压浓缩，至比重为I. 07时，得乙醇浓缩液；
D、脱脂吸附将步骤C所得乙醇浓缩液移入脱脂罐内，加入184.SKg蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌10分钟，搅拌速度为60转/分，然后保温静置I小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入13. 2Kg药用活性炭在40°C温度下搅拌30分钟，使其充分吸附；
E、洗脱将步骤D所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用264Kg蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用792Kg的浓度20%、pH值2. 23的醋酸乙醇液洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液；
F、二级浓缩将步骤E所得洗脱滤液放入单效浓缩器在温度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa条件下减压浓缩，浓缩至比重为I. 23时，得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎将步骤F所得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C温度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的条件下真空干燥，粉碎为细粉，即得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品3. 9Kg。经检验，每粒胶囊中含美洲大蠊提取物以结合氨基酸计为67mg。采用本方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，对乙肝有效的成份提取率可达3. 9%。其中，对慢性乙肝患者HBeAg转阴率可达57. 1%，HBV-DNA转阴率可达52. 6% ；对乙肝病毒携带者HBeAg转阴率可达37. 0%，HBV-DNA转阴率可达43. 3%，总有效率可达91. 9%。实施例2·
美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎药物的生产方法，包括以下步骤
A、混合取治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物细粉500份，加淀粉250份、微晶纤维素180份二氧化硅7份，加硬脂酸镁I份混合均匀，得药粉；
B、制药将步骤A所得产物按每粒O.3g规格填充入硬胶囊中，即得用美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎的胶囊剂。经检验，每粒胶囊中含美洲大蠊提取物以结合氨基酸计为61mg。治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步骤
A、灭活粉碎美洲大蠊鲜虫采用85°C的热水杀死，控温在60°C±5°C范围内烘干，取IOOKg粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉；
B、提取将步骤A所得美洲大蠊粗IOOKg粉投入提取罐内，在75 80°C温度下进行4次回流提取，第一次提取时，加粗粉重量6倍量浓度92%的乙醇，提取时间为5小时；第二次以后每次加粗粉重量4倍量浓度92%的乙醇，提取时间为4小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，过滤得乙醇提取液；
C、一级浓缩将步骤B所得乙醇提取液放入单效浓缩器在真空度-O.05 -O. 06MPa、温度50 60°C的条件下减压浓缩，至比重为I. 05 I. 15 ;
D、脱脂吸附将步骤C所得乙醇浓缩液移入脱脂罐内，加入乙醇浓缩液重量8倍量的蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌40分钟，搅拌速度为40转/分，然后保温静置3小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入乙醇浓缩液O. 8倍量药用活性炭在50°C温度下搅拌40分钟，使其充分吸附；
E、洗脱将步骤D所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用乙醇浓缩液20倍量蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用乙醇浓缩液50倍量的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液；
F、二级浓缩将步骤E所得洗脱滤液放入单效浓缩器在温度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa条件下减压浓缩，浓缩至比重为I. 20 I. 30时，得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎将步骤F所得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C温度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的条件下真空干燥，粉碎为细粉，即得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品4. 6Kg。采用本方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，对乙肝有效的成份提取率可达4. 6%。其中，对慢性乙肝患者HBeAg转阴率可达59. 6%，HBV-DNA转阴率可达47. 2% ；对乙肝病毒携带者HBeAg转阴率可达31. 6%，HBV-DNA转阴率可达39. 0%，总有效率可达89. 4%。实施例3
美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎药物的生产方法，包括以下步骤
A、混合取治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物细粉500份，加微晶纤维素430份、二氧化硅70份，加浓度50%酒精10份制软材，16目筛网制粒，50 60°C常压干燥3 5小时，至颗粒水分5 8%，取出颗粒放冷至室温，加入硬脂酸镁I份，整粒得颗粒。B、制药将步骤A所得产物按每片O. 6g规格压片压片薄膜包衣，即得用美洲大蠊·提取物制备治疗乙型肝炎的薄膜包衣片剂；
治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步骤
A、灭活粉碎美洲大蠊鲜虫采用85°C的热水杀死，控温在60°C±5°C范围内烘干，粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉；
B、提取将步骤A所得美洲大蠊粗粉IOOKg投入提取罐内，在75 80°C温度下进行4次回流提取，第一次提取时，加粗粉重量6倍量浓度92%的乙醇，提取时间为5小时；第二次以后每次加粗粉重量4倍量浓度92%的乙醇，提取时间为4小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，过滤得乙醇提取液；
C、一级浓缩将步骤B所得乙醇提取液放入单效浓缩器在真空度-O.05 -O. 06MPa、温度50 60°C的条件下减压浓缩，至比重为I. 05 I. 15，得乙醇浓缩液；
D、脱脂吸附将步骤C所得乙醇浓缩液移入脱脂罐内，加入乙醇浓缩液重量8倍量的蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌40分钟，搅拌速度为40转/分，然后保温静置3小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入乙醇浓缩液O. 8倍量药用活性炭在50°C温度下搅拌40分钟，使其充分吸附；
E、洗脱将步骤D所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用乙醇浓缩液20倍量蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用乙醇浓缩液50倍量的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液；
F、二级浓缩将步骤E所得洗脱滤液放入单效浓缩器在温度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa条件下减压浓缩，浓缩至比重为I. 20 I. 30时，得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎将步骤F所得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C温度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的条件下真空干燥，粉碎为细粉，即得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品4. 4Kg。采用本方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，对乙肝有效的成份提取率可达4. 4%。其中，对慢性乙肝患者HBeAg转阴率可达62. 6%，HBV-DNA转阴率可达41. 1% ;对乙肝病毒携带者HBeAg转阴率可达28. 7%，HBV-DNA转阴率可达46. 2%，总有效率可达94. 8%ο实施例4美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎药物的生产方法，包括以下步骤
A、混合取治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物细粉500份，加淀粉440份、丙烯酸树脂60份，加浓度80%酒精20份制软材，10目筛网制粒，50 60°C常压干燥3 5小时，至颗粒水分5 8%，取出颗粒放冷至室温，加入硬脂酸镁2份，整粒得颗粒。B、制药将步骤A所得产物按每片O. 6g规格压片薄膜包衣，即得用美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎的薄膜包衣片剂。经检验，每片含美洲大蠊提取物以结合氨基酸计为142mg。肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步骤
A、灭活粉碎美洲大蠊鲜虫采用90°C的热水杀死，控温在60°C±5°C范围内烘干，取IOOKg粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉；· B、提取将步骤A所得美洲大蠊粗粉IOOKg投入提取罐内，在75 80°C温度下进行5次回流提取，第一次提取时，加800Kg浓度90%的乙醇，提取时间为6小时；第二次以后每次加600Kg浓度90%的乙醇，提取时间为5小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C ；提取完成后，合并提取液，过滤得乙醇提取液；
C、一级浓缩将步骤B所得乙醇提取液放入单效浓缩器在真空度-O.05 -O. 06MPa、温度50 60°C的条件下减压浓缩，至比重为I. 12时，得乙醇浓缩液；
D、脱脂吸附将步骤C所得乙醇浓缩液移入脱脂罐内，加入297Kg蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌60分钟，搅拌速度为20转/分，然后保温静置5小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入29. 7 Kg药用活性炭在60°C温度下搅拌60分钟，使其充分吸附；
E、洗脱将步骤D所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用891Kg蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用1782Kg浓度20%醋酸的水饱和正丁醇溶液洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液；
F、二级浓缩将步骤E所得洗脱滤液放入单效浓缩器在温度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa条件下减压浓缩，浓缩至比重为I. 24时，得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎将步骤F所得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C温度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的条件下真空干燥，粉碎为细粉，即得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品4. 7Kg。采用本方法制备治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物药物，对乙肝有效的成份提取率可达4. 7%。其中，对慢性乙肝患者HBeAg转阴率可达58. 4%，HBV-DNA转阴率可达44. 3% ；对乙肝病毒携带者HBeAg转阴率可达35. 4%，HBV-DNA转阴率可达42. 7%，总有效率可达87. 1%。实施例5
治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物制备的药物及治疗病例
63例慢性乙型肝炎及乙肝病毒携带者，证属肝郁脾虚兼血瘀，随机分为甲组32例(男23例、女9例，平均年龄34岁，19例轻度、6例中度、7例携带者)，乙组31例(男23例、女8例，平均年龄34岁，24例轻度、4例中度、3例携带者)。甲组口服给药上述胶囊，每次2粒，每日两次；乙组口服给药拉米夫定片，每次2片，每日3次。两组均给药90天。检查体温、呼吸、脉率、血压、血常规、大小便常规及隐血、总胆红素、直接胆红素、ALT、TTT、BUN、CRN、A/G、血K+Na+、Cl-等项目。(I)对HBV感染标志物阴转影响
对于慢性乙肝患者，甲组25例，HBeAg转阴8例(转阴率32. 0%)，治疗前后差异有非常显著性(P < 0.01)，HBV-DNA转阴8例(转阴率32. 0%)，治疗前后差异有非常显著性(P<0.01)。乙组28例，HBeAg转阴2例(转阴率7. 1%)，治疗前后差异无显著性(P >0.05)，HBV-DNA转阴7例(转阴率25. 0%)，治疗前后差异有显著性(P < O. 05)。提示甲组对HBeAg、HBV-DNA转阴有效，乙组仅对HBeAg转阴有效。两组间比较HBeAg转阴率差异有显著性(P< O. 05), HBV-DNA转阴率差异无显著性(P >0.05)。提示甲组对HBeAg转阴疗效优于乙组，对HBV-DNA转阴疗效有优于乙组的趋势。对于乙肝病毒携带者，甲组7例，HBeAg转阴2例(转阴率28. 6%)，治疗前后差异无显著性(P > O. 05),HBV-DNA转阴I例(转阴率14. 3%)，治疗前后差异无显著性(P > O. 05)。乙组3例，HBeAg转阴O例(转阴率O )，治疗前后差异无显著性(P > O. 05 )，HBV-DNA转阴O例·(转阴率0)，治疗前后差异无显著性(P > O. 05)，但两组间比较差异无显著性(P > O. 05)，提示两组对乙肝病毒携带者HBV感染标志物阴转疗效欠佳。(2)对肝功能的影响
在复常影响方面，TBiL指标，甲组治前异常16例，治后复常8例，复常率50. 0% ;乙组治前异常15例，治后复常8例，复常率53. 3%，治疗前后组内组间比较差异均无显著性(P >O. 05)，提示甲乙两组治疗TBiL复常疗效欠佳。ALT指标，甲组治前异常20例，治后复常6例，复常率30. 0% ;乙组治前异常25例，治后复常9例，复常率36. 0%,治疗前后组内组间差异均无显著性(P > O. 05)，提示甲乙两组治疗ALT复常疗效欠佳。AST指标，甲组治前异常16例，治后复常5例，复常率31. 3% ；乙组治前异常21例，治后复常6例，复常率28. 57%，治疗前后组内组间差异均无显著性(P > O. 05)，提示甲乙两组治疗AST复常疗效欠佳。A/G指标，甲组治前异常10例，治后复常2例，复常率20. 0% ;乙组治前异常16例，治后复常5例，复常率31. 3%，治疗前后组内组间比较差异均无显著性(P > O. 05)，提示甲乙两组治疗A/G复常疗效欠佳。SP指标，甲组治前异常6例,治后复常3例,复常率50. 0% ;乙组治前异常11例，治后复常6例，复常率54. 55%,治疗前后组内组间比较差异均无显著性(P > O. 05),提示甲乙两组治疗SP复常疗效欠佳。提示两组对肝功能的复常影响基本一致。在肝功能疗效方面，乙组ALT治疗前后差异有非常显著性(P < O. 01)提示乙组降低ALT有效，但两组间比较，差异无显著性，提示两组对肝功能疗效相近。(3)中医证候疗效
在中医证候疗效上，甲组29例，临床控制7例，显效12例，有效6例，无效4例，总有效率86. 2%，总显效率65. 5% ；乙组28例，临床控制I例，显效8例，有效5例，无效14例，总有效率50. 0%，总显效率32. 1%，两组间差异总有效率有非常显著性(P < O. 01)，总显效率有显著性(P < O. 05)，提示甲组对中医证候疗效优于乙组。在中医疾病疗效上，甲组32例，痊愈O例，有效6例，无效26例，总有效率18. 8% ；乙组35例，痊愈O例，有效2例，无效29例，总有效率6. 5%，两组间差异无显著性(P >O. 05)，提示两组对疾病疗效相近，但甲组有优于乙组的趋势。在改善症状程度上，甲组胁肋疼痛、腹胀、恶心嗳气、食欲不振治疗前后差异有显著性(P < O. 05)或非常显著性(P < O. 01)，提示甲组能改善胁肋疼痛、腹胀、恶心嗳气、食欲不振；两组对食欲不振治疗前后组间差异非常显著性(P < 0.01)，对其他症状改善组间比较差异无显著性(P > O. 05)，提示甲组对食欲不振改善优于乙组，对胁肋疼痛、腹胀、恶心嗳气疗效甲组有优于乙组的趋势。(4)舌、脉象情况
舌象，甲组正常4例，治前异常而治后正常21例、治后异常7例；乙组正常5例，治前异常而治后正常11例、治后异常15例。脉象，甲组正常5例，治前异常而治后正常19例，治后异常8例；乙组正常5例，治前异常而治后正常11例，治后异常15例。·
(5)对凝血酶原活动度的影响
两组凝血酶原治疗前后比较差异均无显著性(P > O. 05)，两组间亦无差异显著性，提示两组对凝血酶原影响较小。(6)体征变化情况
两组内及两组间治疗前后心率、收缩压、舒张压、肝脾B超比较差异均无显著性(P >
O.05)。(7)安全性观察
血常规，甲组正常31例，治前异常而治后异常I例、乙组正常31例；尿常规，甲组正常29例，治前异常而治后正常3例、乙组正常31例；ECG,甲组正常25例，治前异常而治后正常3例，治后异常4例、乙组正常27例，治前异常而治后异常4例；粪常规、BUN、Cr两组各35例治疗前后全正常。提示该药服用安全。(8)不良反应观测
63例病人服药观察期间，未出现任何毒副作用。
权利要求
1.用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法，其特征在于包括以下步骤 A、混合取以下重量份原料，治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物细粉500份，加辅料500份，加硬脂酸镁I 2份混合均匀，得药粉1000份；或加浓度50 80%酒精10 20份制软材，10 16目筛网制粒，50 60°C常压干燥3 5小时，至颗粒水分5 8%，取出颗粒放冷至室温，加入硬脂酸镁I 2份，整粒得颗粒1000份； B、制药将步骤A所得产物填充入硬胶囊中或压片薄膜包衣，即得用美洲大蠊提取物制备治疗乙型肝炎的胶囊剂或薄膜包衣片剂。
2.根据权利要求I所述的用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法，其特征在于，所述治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步骤 a、灭活粉碎美洲大蠊鲜虫采用80°C 90°C的热水杀死，控温在60°C±5°C范围内烘干含水量<粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉； b、提取将步骤a所得美洲大蠊粗粉在75 80°C温度下进行3 5次回流提取，第一次提取时，加粗粉重量5 8倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为4 6小时；第二次以后每次加粗粉重量3 6倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为3 5小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，过滤得乙醇提取液； C、一级浓缩将步骤b所得乙醇提取液在真空度-O.05 -O. 06MPa、温度50 60°C的条件下减压浓缩，至比重为I. 05 I. 15时，得乙醇浓缩液； d、脱脂吸附将步骤c所得乙醇浓缩液加入乙醇浓缩液重量7 10倍量的蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌10 60分钟，搅拌速度为20 60转/分，然后保温静置I 5小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入乙醇浓缩液O.5 I. O倍量药用活性炭在40 60°C温度下搅拌30 60分钟，使其充分吸附； e、洗脱将步骤d所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用药用活性炭10 30倍量蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用药用活性炭30 60倍量的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液； f、二级浓缩将步骤e所得洗脱滤液在温度50 60°C、真空度-O.05 -O. 06MPa条件下减压浓缩，浓缩至比重为I. 20 I. 30时，得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏； g、干燥粉碎将步骤f所得治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C温度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的条件下真空干燥含水量彡，粉碎为细粉，即得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品。
3.根据权利要求I所述的用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法，其特征在于，所述辅料500份由以下重量份原料组成淀粉200份、微晶纤维素300份或淀粉250份、微晶纤维素170 200份、二氧化硅50 80份或微晶纤维素420 450份、二氧化硅50 80份或淀粉420 450份、丙烯酸树脂50 80份。
4.根据权利要求1-3项任意一项所述的治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步骤b可以按照以下方法进行生产用浓度为90% 95%的乙醇回流提取4次美洲大蠊粗粉第一次提取时，加粗粉重量6倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为5小时；第二次加粗粉重量4倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为4小时；第三次加粗粉重量4倍量浓度90% 95%的乙醇，提取时间为4小时；提取过程中，乙醇温度均保持在75 80°C，提取完成后，合并三次提取液，过滤得乙醇提取液。
5.根据权利要求1-3项任意一项所述的治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步骤d可以按照以下方法进行生产将步骤c所得乙醇浓缩液加入乙醇浓缩液重量8倍量的蒸馏水，边搅拌边升温至80 90°C后，搅拌40分钟，搅拌速度为40转/分，然后保温静置3小时使油水分层；收集下层水液，经滤纸过滤后，在所得滤液中加入滤液O. 8倍量药用活性炭在50°C温度下搅拌45分钟，使其充分吸附。
6.根据权利要求1-3项任意一项所述的治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步骤e可以按照以下方法进行生产将步骤d所得含活性炭药液装入层析柱中，放出药液，先用20倍量蒸馏水洗涤，水洗液弃去；再用步骤D所得滤液50倍量浓度20%、PH值2. 23的醋酸乙醇液洗脱，收集洗脱液，经滤纸过滤，得洗脱滤液。
7.根据权利要求1-3项任意一项所述的治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步骤e中所用洗脱剂为浓度10% 20%、PH值2. O 3. O的醋酸乙醇液或浓度10% 20%醋酸的水饱和正丁醇溶液或苯酚浓度为10% 20%的苯酚乙醇液。
8.根据权利要求1-3项任意一项所述的治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步骤e中50倍量洗脱剂洗脱后，可收集前30倍洗脱液进行浓缩干燥得到用于治疗乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品，而后20倍洗脱液可收集贮存作为下批洗脱剂套用。
全文摘要
本发明提供一种用美洲大蠊提取物生产治疗乙型肝炎药物的生产方法，包括步骤A、混合；B、制药。治疗乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括步骤a、灭活粉碎；b、提取；c、一级浓缩；d、脱脂吸附；e、洗脱；f、二级浓缩；g、干燥粉碎。采用本方法制备的药物，可以有效控制对乙型肝炎产生抑制效果的有效成份的水解，提高乙型肝炎治愈率，对乙肝有效的成份提取率可达 3%~5%，且对慢性乙肝患者和乙肝病毒携带者HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率的总有效率可达80～95%。本方法改善了药物物理性质，提升药物疗效；有效控制药物本身气味，方便患者服用；同时有效减少药物中的有害过敏源；成本低且安全性高。
文档编号A61K9/30GK102885856SQ20121044659
公开日2013年1月23日 申请日期2012年11月10日 优先权日2012年11月10日
发明者何道峰, 郝振平 申请人:昆明赛诺制药有限公司