专利名称：一种含有扎托布洛芬的药物组合物及其胶囊制备方法
技术领域：
本发明属于药品领域，特别是涉及ー种用含有扎托布洛芬的药物组合物及其胶囊制备方法。
背景技术：
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有I亿以上，且人数在不断増加。临床表现为关节的红、 肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。关节炎与环境尤其是感染的关系不可忽视。链球菌感染后关节炎、反应性关节炎、感染性关节炎均与感染有直接关系。病原菌感染亦可能为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的诱发因素之一。链球菌是导致关节炎的主要病原菌之一。其他与关节炎发病可能有关的微生物还包括EB病毒、巨细胞病毒(CMV)、细小病毒B19、痢疾杆菌、克雷白杆菌、结核杆菌及某些支原体、衣原体等。潮湿的环境有助于某些病原菌生长，与关节炎的发病有一定关系。因此，平时应注意卫生，保持居室通风和空气良好，防潮、保暖，避免病原菌尤其是链球菌传播，加强体格锻炼，提高抗病能力，防范于未然。近年发现，吸烟与类风湿关节炎的发病有显著相关性。吸烟人群罹患类风湿关节炎的机率明显升高，且吸烟会影响类风湿关节炎患者的治疗效果。因此戒烟成为类风湿关节炎的预防措施之一。除此之外，其他环境因素如紫外线、某些化学物质的接触，有可能会导致某些易感人群产生异常的免疫反应，导致不同关节炎的发生。选择治疗药物时主要注意以下几点1)关节炎的种类、症状的特点；2)患者年龄、是否伴发其他疾病、是否并用其他药物、是否妊娠；3)药物的功效、耐受性、安全性、剂量、依从性；4)药物的价格及患者的承担能力。类风湿关节炎的治疗药物主要包括非留类抗炎药物(NSAIDs)、糖皮质激素(Gs)、改善病情慢作用抗风湿药物(DMARDs)、植物药、生物制剂等。非留类抗炎药物为ー线抗风湿药物，能迅速缓解关节症状，但不能阻止疾病进展，需酌情联用其他药物合用。Gs是最强的抗炎药物，如果正确使用，能迅速缓解患者炎症，控制病情，但不能滥用，适用于存在关节外表现、过渡治疗及局部应用。2010年中华风湿病学杂志类风湿关节炎治疗指南提出类风湿关节炎使用Gs的原则为短期、小剂量、联合维生素D3和钙剂、关节腔注射。对于类风湿关节炎患者，早期、联合、个体化方案使用DMARDs能早期控制病变，明显减缓病情进展，改善预后。此类药物主要包括甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SASP)、来氟米特(LEF)、硫酸羟氯喹(HCQ)等。但DMARDs对缓解疼痛的作用差，且起效需要一定时间，因此关节炎急性期应联合NSAIDs或Gs。A组B型溶血性链球菌感染可引起风湿热的关节炎表现，急性期使用青霉素是控制链球菌感染的最有效的药物，急性风湿热患者长期使用长效抗生素以预防远期风湿性心脏炎的发生，成人预防不得短于5年，儿童至少维持到18岁。结核性关节炎、真菌性关节炎需在积极有效抗结核或抗真菌药物的基础上结合上述治疗，但病毒性关节炎无需进行抗病毒治疗。反应性关节炎与微生物感染亦有夫，但大多数患者的病程呈自限性，多在3-5个月消退，部分患者的病程长达I年，是否需要抗感染治疗，目前意见不一。植物药能辅助治疗关节炎，但目前尚无研究证实其在延缓骨破坏方面的确切疗效。生物制剂的出现是风湿病相关关节炎患者的福音，可显著改善患者预后。但使用之前需严格地筛查其适应症及禁忌症，权衡利弊。強直性脊柱炎的治疗也以NSAIDs及DMARDs (SASP、MTX)为主，生物制剂尤其是肿瘤坏死因子(TNF)-a拮抗剂效果最佳，尤其对于对DMARDs反应不好的中轴关节受累患者。骨关节炎的治疗除了对症止痛(对こ酰氨基酚、NSAIDs)タト，还可在关节局部应用透明质酸。氨基葡萄糖类药物及双醋瑞因在骨关节炎的治疗中可以延缓疾病进展，建议长期应用。痛风性关节炎的治疗包括急性期的抗炎止痛(NSAIDs首选)，及缓解期的降尿酸治疗。应根据患者肾功能情况、有无肾结石等选择具体用药。降尿酸药物主要包括抑制尿酸生成类(别嘌呤醇)及促进尿酸排泄类(苯溴马隆)。通常以后者为首选。扎托布洛芬是ー种具有消炎、镇痛、解热作用的非留体抗炎药，它主要是通过抑制前列腺素合成、阻断炎症介质而起作用，用于治疗疼痛和类风湿性关节炎等骨骼肌肉系统病变。具有强效消炎、镇痛、解热作用，本品镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，对亚急性和慢性炎症也同样有效，其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。与 C0X-2抑制剂相比，本品更具价格优势，也更安全。近年来C0X-2抑制剂带来的安全性问题使医生和患者对该类药产生质疑；同吋，C0X-2抑制剂的价格往往比较昂贵，所以其主要市场增长出现在发达国家，国内患者大多无力长期负担昂贵的医药费，因此，对于国内大多数患者来说，他们更青睐疗效好、副作用低的传统NSAID。疗效和安全性优于传统非留体抗炎药本品具有较强的消炎、镇痛、解热作用，对亚急性和慢性炎症也同样有效，与传统抗炎药相比能明显减少胃肠道副作用，其疗效和安全性优于目前销售额占前三位的双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布等。本发明所述产品在稳定性好，起效快，易保存，便于运输。
发明内容
本发明的目的g在提供ー种含有扎托布洛芬的药物组合物及其胶囊制备方法，它能克服目前市场已有产品的缺点，并具有效果好，安全性高、质量稳定可控、易保存，便于运输。本发明的技术方案是提供ー种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为扎托布洛芬20-35%、稀释剂20-70%、粘合剂5-30%和助流剂1_15%。所述的ー种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征是它的制备方法是通过以下步骤实现
a)按下述重量百分比称取原料扎托布洛芬20-35%、稀释剂20-70%、粘合剂5-30%和助流剂1-15% ；
b)将步骤a)上述配方量的扎托布洛芬、稀释剂和粘合剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的扎托布洛芬、稀释剂混合均匀，制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量的助流剂，混合均匀；
f)胶囊填充，包装即可。
所述的稀释剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的ー种或两种以上混合物。所述的粘合剂为聚こ烯吡咯烷酮、蔗糖、こ醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的ー种或两种以上混合物
本发明的优点是扎托布洛芬与传统抗炎药相比能明显减少胃肠道副作用，其疗效和安全性优于目前销售额占前三位的双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布等；本剂型可以掩盖药物的不良臭味和减少药物的刺激性；与剂片、丸剂等相比，制备时不需加粘合剂，在胃肠液中分散快、吸收好、生物利用度高；可提高药物的稳定性，胶囊壳可保护药物免受湿气和空气中。医学I教育网收集整理氧气和光的作用；可弥补其他剂型的不足，如含油量高或液态的药物难以制成丸、片时，可制成胶囊剂辅料配比合理，临床使用安全有效，质量稳定可控，吸收
迅速，便于贮藏、运输、携帯。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进ー步说明，但是不作为对本发明的限制。本实施例中没有详细叙述的部分是采用现有技术，和行业标准或公知手段。实施例I
用于治疗关节炎的胶囊是采用以下步骤制成的 a)配方(规格8Omg)
扎托布洛芬8 Ig
无水葡萄糖84g
淀粉IlOg
硬脂酸镁15g
7%pvpこ醇溶液IOg
制成1000粒,姆粒0. 3g。b)将步骤a) 81g扎托布洛芬、84g无水葡萄糖、120g淀粉，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的扎托布洛芬、无水葡萄糖、淀粉，混合均匀，加入7%pvpこ醇溶液IOg软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入15g硬脂酸镁，混合均匀；
f)胶囊填充，包装即可。实施例2
用于治疗关节炎的胶囊是采用以下步骤制成的
a)配方(规格8Omg)
扎托布洛芬8 Ig
微晶纤维素130g
鹿糖54g
硬脂酸镁15g浓度为65%こ醇溶液20g
制成1000粒,姆粒0. 3g。b)将步骤a) 81g扎托布洛芬、150g微晶纤维素、54g蔗糖，过20-100目筛；
c)将步骤b)扎托布洛芬、微晶纤维素、蔗糖混合均匀，加入浓度为65%こ醇制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入15g硬脂酸镁，混合均匀； f)胶囊填充，包装即可。实施例3
用于治疗关节炎的胶囊是采用以下步骤制成的 a)配方(规格8Omg)
扎托布洛芬8 Ig
淀粉60g
微晶纤维素124g
硬脂酸镁15g
浓度为10%淀粉浆20g
制成1000粒,姆粒0. 3g。b)将步骤a) 81g扎托布洛芬、60g淀粉、144g微晶纤维素，过20-100目筛；
c)将步骤b)扎托布洛芬、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入浓度为10%淀粉浆制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入15g硬脂酸镁，混合均匀；
f)胶囊填充，包装即可。实施例4
ー种含有扎托布洛芬的药物组合物，其胶囊的制备方法是采用以下步骤制成的
a)按下述重量百分比称取原料扎托布洛芬20%、稀释剂70%、粘合剂5%、助流剂5%；
b)将步骤a)上述配方量的扎托布洛芬、稀释剂和粘合剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的扎托布洛芬、稀释剂混合均匀，制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量的助流剂，混合均匀；
f)胶囊填充，包装即可。所述的稀释剂为淀粉，粘合剂为羧甲基纤维素钠，助流剂为硬脂酸镁。实施例5
同实施例4基本相同，不同之处是按下述重量百分比称取原料扎托布洛芬35%、稀释剂20%、粘合剂30%、助流剂15% ；
所述的稀释剂为微晶纤维素、粘合剂为聚こ烯吡咯烷酮、助流剂为硬脂酸镁。实施例6
同实施例4基本相同，不同之处是按下述重量百分比称取原料扎托布洛芬35%、稀释剂54%、粘合剂10%、助流剂1%
所述的稀释剂为微晶纤维素，粘合剂为こ醇和蔗糖按重量百分比I :1的混合物，助流剂为硬脂酸镁。
上述实施例中所述的稀释剂可以是乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的ー种或两种以上混合物。所述的粘合剂可以是聚こ烯吡咯烷酮、蔗糖、こ醇、水、羧甲基纤维素钠中的ー种或两种以上混合物。所述的助流剂可以是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的ー种或两种以上混合物。下面是本发明实施例治疗含扎托布洛芬药物组合胶囊的动物实验及治疗关节炎临床观察
一、实施例对骨关节炎兔膝软骨MMP-I、MMP_3和TIMP-I表达的研究 I材料和方法
I.I实验动物健康新西兰大白兔30只，雌雄不限，体重2. 0-2. 5kg，由南京市农科院动物词养中心提供。I. 2主要试剂及药品实施例胶囊，规格80mg，0. 3g/粒；多聚甲醛，EDTA购于南京建成生物制品有公司；Trizol rergent、RT-PCR试剂盒购于日本TaKaRa公司。·I. 3实验分组健康新西兰大白兔30只，按随机原则分为5组，假手术组、ACLT 4周组、ACLT8周组、实施例2周组、实施例4周组,姆组6只。I. 4动物模型制备采用前交叉韧带切断法(ACLT)造模。2%戊巴比妥钠以30m8/k8耳缘静脉汁射麻酔。右膝部用脱毛剂去毛，用0. 5%的碘伏消毒。在膝内侧做2cm纵形切ロ，依次切开皮肤、皮下组织及筋膜，打开关节囊，将髌骨向外侧脱位，暴露前交叉韧带。切断前交叉韧带，并切除断端广2_，防止术后粘连，行前抽屉试验证实造模成功。冲洗关节腔后依次缝合伤ロ，无菌敷料包扎。术后3人肌注青霉素，40万単位/d。分笼饲养，术后注意观察兔的饮食等情况假手术组仅做皮肤切ロ，不切断前交叉韧带。定期驱赶兔子，30mim/次。1.5给药与取材实施例组术后按照人兔体表而积換算公式算出兔人体表而积比率为0. 08，再按照实施例人日用量0. 24g，换算出兔日用量为0. 06，用天平称好后制成小胶囊，毎日定时用血管钳喂服。在术后第4，8周于耳缘静脉空气栓塞处死动物，切取右膝关节股骨踝及胫骨平台部分
关竹软骨，标本置于_80°C冰箱保存备用。1.6大体观察空气栓塞处死动物后，10倍手术显微镜下观察股骨踝面的病理变化、按以下标准评分0分关节面平整；I分关节面粗糙，有小的裂隙且色泽灰暗；2分关节面糜烂，软骨缺损深达软骨表中层；3分关节面溃疡形成，缺损深达软骨深层4分软骨剥脱，软骨下骨质外露。1.7 HE染色观察矢状位切取股骨内踝内侧3mm厚的带有软骨下骨质的软骨标本，4%多聚甲醛固定24h，こニ胺四こ酸(EDTA)脱钙6周后，常规石蜡包埋，行组织切片HE染色。1.8反转录聚合酶链反应RT-PCR检测关节软骨MMP-1、MMP-3，TMP-I表达、引物序列MMP-I (片段大小为205bp):正义链5’ -GGTATGATGAATATAAACG-3’，反义链5’-CTGCAGITGAACCAGCT-3’ ； MMP-3 (片段大小为 400bp):正义链 5’ -GGC CATCTCTTCCTTCAG-3’，反义链 5’ -GTCACTITCITTGCAITTGG-3’ ; TIMP-I (片段大小为 260bp):正义
链 5’ -TACACCCCCGCCATGG-3’，反义链 5’ -GTCCACAAGCAATGAGTG-3’ ; GAPDH(片段大小为 118bp):正义链 5’ -ATGITTGTGATGGGCGTGAA-3’，反义链5’ -CGAAGTGGTCGTGGATGA-3’，RT-PCR反应每50-100mg软骨组织中加入ImLTrizol提取RNA，总步骤參照Takara试剂盒。反应条件95°C 变性 45s,按 MMP-I : 500 °C，MMP-3 , TIMP-I : 550 °C，GAPDH:60°C 的温度退火45s, 720°C延伸45s。MMP-UMMP-3,TIMP-1行35个循环，GAPDH行30个循环。扩增产物在I. 5%琼脂糖凝胶上电泳。紫外透射仪下观察扩增产物特异条帯。1.9统计学方法使用SPSS 17.0统计分析软件进行统计分析，并对各组之间进行比较。计量数据资料采用方差分析，样本均数间的两两比较用LSD检验，表示，P〈0. 05为差异有统计学意义。2实验结果
2.1大体观察10倍手术显微镜下大体观察假手术组关节面平整，色泽光亮；ACLT组关节软骨病变主要出现在胫骨平台内侧及股骨内侧踝，以关节糜烂粗糙为主，8周组有部分骨赘形成；实施例组软骨大体评分低于同期ACLT组，差异有统计学意义(P〈0.05 )。2. 2 HE染色分析光镜观察，ACLT组表现为软骨层变薄，软骨基质呈纤维状改变，有深至软骨下骨的裂隙，大量簇聚软骨细胞失去正常软骨细胞的大小和排列，潮线消失；苏木精-伊红染色不均匀，细胞啫染性下降。实施例组表现为软骨表层略不平整，裂隙较小，中深层有少量簇聚的软骨细胞，某些标本潮线断裂或出现双重潮线和失染现象。2.3实施例对兔膝关节软骨MMP-I , MMP-3，TMP-I表达水平的影响用反转录-聚合酶链反应监测关节软骨中MMP-1，MMP-3及TIMP-I的表达、假手术组MMP_1，MMP-3,TIMP-I的表达较低；ACLT组较假手术组表达增高，且随着造模时间的延长表达逐渐升高(P<0. 05);实施例组较ACLT组表达低，组间比较差异有统计学意义(P〈0. 05 )。本实验结果显示，ACLT模型组中MMP-1，MMP-3，TMP-I的表达水平明显高于假手术组。ACLT 8周组MMP-1，MMP-3表达水平较ACLT 4周组增高，而TIMP-I的表达水平反而降低、实施例各组MMP-I，MMP-3表达水平较同期ACLT组明显降低，而TIMP-I的表达水平与假手术组无明显差异。本实验研究表明，实施例防治兔膝骨关节炎的作用机制可能为其能抑制骨关节炎兔膝软骨中MMP-1 ,MMP-3的表达。ニ、实施例1-6与其他药物治疗高血脂临床比较观察 I资料与方法
I.I 一般资料
选择自愿接受治疗的类风湿性关节炎患者180例，平均年龄58岁，均符合美国风湿病协会1987年修订的RA标准。随机分为治疗组I、治疗组2、治疗组3、治疗组4、治疗组5、治疗组6、治疗组7、治疗组8、对照组，每组20例；各组患者年龄症状构成无显著差异。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治疗方法
治疗组基础治疗一致，对照组不服药。治疗组1-6用本发明实施例1-6的药物，毎日三次，一次3粒，30日为ー疗程。治疗组7用阿司匹林片(美药集団)ロ服，2粒/次，3次/d ;治疗组8用炎痛喜康片(安徽红业医药有限公司)，ロ服，2粒/次，一天I次。I. 3观察指标与检测方法
主要症状及体征，包括关节疼痛、压痛、肿胀和活动障碍指数，晨僵时间，服药后不适反应；实验室指标包括血沉、C反应蛋白、类风湿因子、免疫球蛋白、肝肾功能、血常规、尿常规、关节肿胀数(个)、关节压痛数(个)、关节晨僵时间(h)、关节疼痛数(个)等。每周随访I次。I. 4疗效标准
參照卫生部颁发的《新药临床研究指导原则》制定。(I)显效主要症状、体征整体改善率>75%，血沉及C反应蛋白正常或明显改善或接近正常。(2)进步主要症状、体征整体改善率> 50%，血沉及C反应蛋白有改善。(3)有效主要症状、体征整体改善率> 30%，血沉及C反应 蛋白有改善或无改善。(4)无效主要症状、体征整体改善率〈30%，血沉及C反应蛋白无改善。2 结果
权利要求
1.一种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为扎托布洛芬20-35%、稀释剂20-70%、粘合剂5-30%和助流剂1_15%。
2.根据权利要求I所述的一种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征是它的制备方法是通过以下步骤实现 a)按下述重量百分比称取原料扎托布洛芬20-35%、稀释剂20-70%、粘合剂5-30%和助流剂1-15% ； b)将步骤a)上述配方量的扎托布洛芬、稀释剂和粘合剂，过20-100目筛； c)将步骤b)中过筛后的扎托布洛芬、稀释剂混合均匀，制软材； d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥； e)10-60目筛整粒，加入上述配方量的助流剂，混合均匀； f)胶囊填充，包装即可。
3.根据权利要求I或2所述的一种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征是所述的稀释剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。
4.根据权利要求I或2所述的一种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征是所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。
5.根据权利要求I或2所述的一种含有扎托布洛芬的药物组合物，其特征是所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物。
全文摘要
本发明公开一种含有扎托布洛芬的药物组合物及其胶囊制备方法。本发明含扎托布洛芬的药物组合具有治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后以及拔牙后的抗炎镇痛。采用科学合理的生产工艺加工而成，本产品功能明确，质量可控，服用安全。本发明的药物组合的制备方法简单，常规设备便可制备完成。
文档编号A61P19/02GK102949374SQ201210482170
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月25日 优先权日2012年11月25日
发明者唐永红, 钱博 申请人:西安泰科迈医药科技有限公司