专利名称：一种治疗宫颈癌的16-妊娠双烯醇酮阴道栓剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，更具体涉及一种治疗宫颈癌的16-妊娠双烯醇酮阴道栓齐U，同时还涉及16-妊娠双烯醇酮阴道栓的制备方法。
背景技术：
宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，与乳腺癌并行。世界范围内，每年宫颈癌新发病例约46.6万例，其中约有20多万例死亡，仅次于乳腺癌。在发展中国家，宫颈癌则属于常见多发的妇科肿瘤，排行榜首。据2011年材料报道，估计，我国每年宫颈癌新发病例约为13.2万，约有3万妇女死于宫颈癌，其死亡率占总癌症死亡率的第一位。 且其发病率与死亡率呈逐年上升趋势。而我国为促进妇女“两癌”的早防早治，降低死亡率，2009年卫生部和全国妇联共同开展了农村妇女“两癌”检查项目。2009-2011年，中央财政共投入3.5亿元用于该项目。通过“两癌”检查，促进了妇女“两癌”的早诊早治。宫颈癌，又称子宫颈癌，系指发生在宫颈阴道部或宫颈管的恶性肿瘤。宫颈癌早期没有任何症状，随着病情进展，患者可出现异常阴道流血。此时进行妇科检查，会发现子宫颈表面光滑或呈糜烂状、质硬、触之易出血。随后，常伴有阴道出血增多，白带增多，发黄，恶臭，下身持续性肿痛。到了晚期，由于癌肿的浸润、转移，可出现相应部位乃至全身的症状，如尿频、尿急，肛门坠胀、秘结，下肢肿痛、坐骨神经痛，肾盂积水，肾功能衰竭、尿毒症等，最终致全身衰竭。宫颈癌的发病原因尚不清楚，国内外大量资料证实，早婚、早育、多产及性生活紊乱的妇女有较高的患病率。目前也有认为包皮垢中的胆固醇经细菌作用后可转变为致癌物质，也是导致宫颈癌的重要诱因。目前，对于宫颈癌的治疗，主要是手术和放射治疗。近年来抗癌化学药物的迅猛发展，过去认为对宫颈癌无效的化疗，现已成为辅助治疗的常用方法，尤其在晚期或复发者。现在，市售的主要抗癌化学药物有一类顺钼、卡钼、紫杉醇；二类5_氟尿嘧啶、异环磷酰胺、托泊替康、吉西他滨等。紫杉醇、5-氟尿嘧啶、托泊替康和氟尿嘧啶都为周期性特异性药物，紫杉醇能特异性将细胞阻滞于G2期和M期；抗代谢药5-氟尿嘧啶和吉西他滨对S期细胞作用显著，主要为干扰细胞DNA合成；托泊替康为拓扑异构酶I抑制剂，在S期干扰DNA合成。顺钼、卡钼和异环磷酰胺为周期非特异性抗肿瘤药，前两者为类烷化剂药物，后者为烷化剂药物，对增殖细胞各期，以及Gtl期细胞都有杀伤作用，导致DNA损伤。16-妊娠双稀醇丽(16-dehydropregnenolone, 16-DHP),化学名3 0-轻基-孕甾-5，16- 二烯-20-酮，分子式为C21H2tlO2,分子量为314. 46，结构式如下最先发现16- DHP的是Gustafsson等人，他们首次在婴儿排泄物中鉴定出了 16-DHP。随后又有人从胎盘、尿液、胆囊、胎便、羊水中也鉴定出了 16-DHP。Yoshiharu Kobayashi等从胎儿和早产新生儿血清中鉴定出了 16-DHP。A.K.D. Pertiwi等在研究体外大鼠睾丸中孕烯醇酮的代谢物时经生物转化发现了 16-DHP。Ling Yang-zhi等研究发现16-DHP是一种活性较强的17 a -轻化酶及15 a -还原酶抑制剂(IC5tl= 21和31 nM )，能有效抑制睾丸和肾上腺中的睾酮和其他雄激素的合成初始步骤以及将睾酮转化成活性更强的二氢睾酮，从而有助于治疗前列腺疾病，如前列腺肥大与前列腺癌。国外，目前对于16-DHP研究最多的国外机构属印度的Central Drug ResearchInstitute。该机构下，Devendra Kumar等人研究发现16-DHP是一种新的法尼酯X受体拮抗剂，具有显著地降血脂活性。S.K. Singh等人采用HPLC-UV法进行了 16-DHP在大鼠体内的药代动力学研究，测定了大鼠血浆、尿液、胆汁和粪便中的16-DHP含量，发现口服给药后尿液和胆汁中16-DHP的含量可以忽略，而相当一部分(30%)则以原形形式排泄到粪·便中，这与同类别的其他药物相一致。Satyendra Suryawanshi等人建立了 HPLC/ESI-MS/MS法同时定量测定家兔血浆中16-DHP及其5种主要代谢物的含量。后来，他又进行了16-DHP在大鼠体内的临床前药动学、剂量关系、性别差异和蛋白结合率研究。结果显示，大鼠口服给药后，16-DHP主要转化为代谢物5-妊烯-3 P -醇-16，17-环氧-20-酮，血浆蛋白结合率高(雄性16. 26 ±0.5 %;雌性14. 35 ± 0. 35 %)，生物利用度低(2. 93 %)，并呈现出剂量依赖性药动学特征和性别差异。另有专利报道，16-DHP在正常人和高血脂患者体内有显著的降血脂作用。且没有激素样作用。现在，16-DHP被开发为一种联合洛伐他汀的抗高血脂症的口服制剂，2012年5月已进入三期临床。国内，孙立新等人从抗肿瘤中药白英中首次提取得到了 16-DHP，并证明其对人宫颈癌细胞Hela细胞具有中等强度的抑制作用。随后采用HPLC法测定了中药白英中的16-DHP的含量。En-Long Ma等人通过激活ATM - Chk2诱导Hela细胞阻滞于G1期并凋亡研究了 16-DHP的抗肿瘤作用机制。结果提示16-DHP是通过诱导ATM - Chk2 - p53激活介导G1阻滞和线粒体细胞凋亡来抑制Hela细胞生长的。16-妊娠双烯醇酮是一种脂溶性强的甾体类化合物，在水中几乎不溶。在体外对人宫颈癌Hela细胞具有中等强度的抑制作用，且初步研究了其抗肿瘤作用机制。但体内试验表明，其口服和注射给药的生物利用度低，半衰期短，有严重的首过效应，在体内转化成亲水性强的化合物而被迅速代谢。如何研制16-妊娠双烯醇酮剂型，发挥其在抗宫颈癌方面的作用，是一个非常有意义的课题。
发明内容
本发明的目的之一，提供一种辅助治疗宫颈癌的16-妊娠双烯醇酮阴道栓剂。
本发明的目的之二，提供一种以16-妊娠双烯醇酮为药效成分制备的阴道栓剂的制备方法。为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案
16-妊娠双烯醇酮(3 P -羟基-孕甾-5，16- 二烯-20-酮)的结构式如下
权利要求
1.一种治疗宫颈癌的16-妊娠双烯醇酮阴道栓剂，其特征是药效成分为16-妊娠双烯醇酮，结构式如下
2.如权利要求I所述的栓剂，其特征是处方由有效剂量的16-DHP和栓剂基质组成。
3.如权利要求I或2所述的栓剂，其特征是处方各成分的重量百分比如下
4.如权利要求3所述16-DHP阴道栓剂，其特征是填充剂包括可可豆酯、半合成或全合成脂肪酸甘油酯、甘油、明胶、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯-40、泊洛沙姆、卡波姆、单硬脂酸酯(S-40)的一种或多种。
5.如权利要求3所述16-DHP阴道栓剂，其特征是稳定剂或增溶剂包括甘露醇、乙醇、吐温80、β-环糊精或尿素、泊洛沙姆中的一种或多种。
6.如权利要求I所述的栓剂的制备方法，其特征如下 称取处方量的16-DHP和基质成分； (b)将16-DHP和基质混合均匀，按制备工艺制得阴道栓。
7.16-DHP阴道栓剂的制备方法，其制备方法如下 将处方量的基质成分于60-80 °C水浴加热并搅拌至完全熔融； (b)将处方量的16-DHP用适量溶剂完全溶解； (c)将熔融好的基质缓慢加入到溶解完全的16-DHP中，混合均匀； (d)待温度降至40-551后，趁热浇注于事先涂抹好润滑剂的栓模中； (e)在4°C固化，待完全凝固后，削去溢出部分，脱模，即得； (f)成品检验，密封包装，于阴凉处保存。
全文摘要
本发明公开了一种治疗宫颈癌的16-妊娠双烯醇酮(英文简称:16-DHP)阴道栓剂及其制备方法。该阴道栓以16-DHP作为药效成分，每粒栓剂含质量分数0.5%-10%的16-DHP，并含质量分数为85%-99.5%的填充剂和质量分数为0%-5%的稳定剂或增溶剂。制备工艺如下称取处方量的16-DHP和基质成分，按热熔法制备，密封包装，于阴凉处保存。本品配方合理，制备工艺简单，成本低，产品质量稳定。
文档编号A61P15/00GK102949333SQ201210499310
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者孙立新, 毕开顺, 李清, 曹莉 申请人:沈阳药科大学, 沈阳药科大学(本溪)医药科技有限公司