具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物的制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物，结构如通式A所示。本发明还公开了这些α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法及其在治疗糖尿病方面的用途。
【专利说明】具有Cl -葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物的制备方法及用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有α -葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物，本发明还公开了这些α -葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法及其在治疗糖尿病方面的用途。
【背景技术】
[0002]目前糖尿病已经成为仅次于心脑血管疾病和癌症的第三大危害人类生命健康的疾病。而超过90%的糖尿病患者属于II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病。对于该类患者，阻止或延缓葡萄糖的生成以及加速葡萄糖的代谢均是有效的治疗手段。作为人体血液中葡萄糖的主要来源，淀粉(多糖)以及麦芽糖、蔗糖(二糖)在α-葡萄糖苷酶的作用下经过多级或单级水解最终成为单糖(如葡萄糖、果糖)，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环。因此通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性，可以有效的降低餐后血糖浓度。目前成功上市并广泛应用于临床的该类药物有:阿卡波糖、伏格列波糖以及米格列醇。(Asano，N.，Glycobiology, 2003,13,93.)
[0003]我们研究发现，从五层龙根茎部提取分离得到的系列锍糖类化合物对α -葡萄糖苷酶抑制活性高于临床运用的阿卡波糖、伏格列波糖。为进一步进行结构修饰，寻找获得对α -葡萄糖苷酶抑制活性更高的新型化合物分子；进一步完善这类活性天然产物构效关系的研究；逐步深入探索小分子和α-葡萄糖苷酶相互作用的机理打下基础。
【发明内容】
[0004]为寻找制备方便，并具有更佳降糖活性的新药候选化合物，本发明找到了对天然产物及其类似物的先进廉价的合成方法，从而提供了一系列具有通式(A)结构特性的衍生物。
[0005]本发明要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有α-葡萄糖苷酶抑制活性以及优良降糖活性的化合物，并进一步提供该类化合物的合成方法。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过阻断α-葡萄糖苷酶来治疗的其它疾病或病症药物方面的用途。
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案:
[0007]通式(A)所示具有α -葡萄糖苷酶抑制活性锍糖类衍生物:
[0008]
【权利要求】
1.通式(A)所示具有α-葡萄糖苷酶抑制活性锍糖类衍生物:
2.本发明的部分化合物为: 氣化_1，4-双脱氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2, 4- _-羟基-3, 5-0-亚甲基戍基]表琉鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(I) 氣化_1，4-双脱氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0-苯亚甲基戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIa) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基 _3, 5-0- (2-硝基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIb) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (2-氣苯亚甲基)戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIc) 氣化-1，4_ 双脱氧-1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (2-氣苯亚甲基)戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IId) 氯化-1,4-双脱氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基 _3，5-0- (2-甲氧基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(He) 氯化-1,4-双脱氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基-3，5-0- (2-甲基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIf) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (2- 二氣甲基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(Hg) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基 _3, 5-0- (3-硝基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIh) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3-氣苯亚甲基)戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIi) 氣化-1，4_ 双脱氧-1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3-氣苯亚甲基)戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIj) 氯化-1,4-双脱氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基 _3，5-0- (3-甲氧基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIk)氯化-1,4-双脱氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基-3，5-0- (2-甲基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIl) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3- 二氣甲基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIm) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基 _3, 5-0- (4-硝基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIn) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (4-氣苯亚甲基)戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(Ho) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (4-氣苯亚甲基)戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIp) 氯化-1,4-双脱氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基 _3，5-0- (4-甲氧基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIq) 氯化-1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基-3，5-0- (4-甲基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIr) 氯化-1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基_3，5-0- (4-三氟甲基苯亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(Hs) 氣化_1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0-4-吡淀亚甲基戍基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIa) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- _-羟基-3, 5-0-4- (2-硝基批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIb)
氣化 _1，4-双脱氧-1,4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0-4- (2-氣批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIc) 氣化 _1，4_ 双脱氧 _1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0-4- (2-氣批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIId) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- _-羟基-3, 5-0-4- (2-甲氧基批淀亚甲基)戊基]表锍鎗盐}_D-阿拉伯糖醇(IIIe) 氯化-1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基-3，5-0-4- (2-甲基吡啶亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIf)
氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基 _3, 5-0-4- (2- 二氣甲基批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}_D-阿拉伯糖醇(IIIg) 氣化 _1，4-双脱氧-1,4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3-硝基批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIh) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3-氣批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}_D-阿拉伯糖醇(IIIi) 氣化 _1，4_ 双脱氧-1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3-氣批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIj) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3-甲氧基批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIk) 氯化-1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羟基-3，5-0- (2-甲基吡啶亚甲基)戊基]表锍鎗盐}_D-阿拉伯糖醇(IIIl) 氣化 _1，4-双脱氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羟基-3, 5-0- (3- 二氣甲基批P定亚甲基)戊基]表锍鎗盐}-D-阿拉伯糖醇(IIIm)。
3.本发明包括一种用于治疗哺乳动物，用于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗糖尿病以及通过阻断α-葡萄糖苷酶来治疗其它疾病或病症的有效量的通式(A)的化合物和可药用载体。
4.本发明还包括通式(A)的化合物在制备治疗糖尿病以及通过阻断α-葡萄糖苷酶来治疗其它病症的药物 中的应用。
【文档编号】A61K31/381GK103848825SQ201210505804
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月3日 优先权日:2012年12月3日
【发明者】谢唯佳 申请人:中国药科大学