专利名称：一种聚合物胶束药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种包载抗肿瘤药物和肿瘤多药耐药逆转剂的聚合物胶束组合物及其制备方法，该聚合物胶束组合物具有逆转肿瘤多药耐药的特点。
背景技术：
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，已经成为世界范围内导致人类死亡的首要疾病。目前，恶性肿瘤的临床治疗仍然以化疗为主，然而大部分抗肿瘤药物的水溶性极差，给其制剂的开发和临床使 用带来了极大的不便。例如，上市的紫杉烷类抗肿瘤药物的制剂中均加入了大量的表面活性剂增加药物的溶解度。紫杉醇注射剂泰素(Taxol)是将药物溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇(1:1)的混合溶媒中。多西紫杉醇注射剂泰索帝(Taxotere)是将药物溶解于表面活性剂吐温-80中(40 g / L)，然后分装，临床使用前再以13%乙醇水溶液稀释和5%葡萄糖溶液稀释。表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺，可导致严重过敏反应和骨髓抑制等副作用，甚至危及生命。为防止过敏反应，临床上使用紫杉醇注射液前必须注射皮质甾体激素和或抗组织胺类药物。即便如此，大量患者仍然存在不同程度的过敏反应。此外，聚氧乙烯蓖麻油可溶解输液器中的增塑剂二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起毒性反应，并可引起制剂在与稀释剂(如生理盐水)混合时紫杉醇析出沉淀。表面活性剂吐温-80具有溶血性且黏性大，注射后亦会产生明显的过敏反应。基于上述原因，抗肿瘤药物紫杉醇和多烯紫杉醇制剂的临床应用受到极大限制。此外，多数抗肿瘤药物对多种类型的复发肿瘤治疗表现不佳，呈现明显的多药耐药现象。肿瘤多药耐药的产生主要是由于肿瘤细胞ABC转运蛋白家族的过度表达(尤其是P-糖蛋白)，使得抗肿瘤药物被耐药肿瘤细胞外排，降低了肿瘤细胞内的药物浓度，导致临床治疗效果不佳。肿瘤化疗过程中产生的多药耐药现象已经成为肿瘤化疗失败的主要原因。因此，如何开发能够克服抗肿瘤药物的疏水性和肿瘤多药耐药性的制剂已经成为临床上急需解决的难题。聚合物胶束是近年发展起来的针对难溶性药物的载药系统，其具有核一壳状结构，其中核为疏水性部分，可作为难溶性药物的贮库，壳为亲水性部分，可使胶束结构稳定存在。此外，聚合物胶束的亲水外壳可使其在体内避免网状内皮系统(RES)和单核巨噬细胞系统(MPS)的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能。低粒径(一般小于IOOnm)的胶束可借助于增强的血管渗透和滞留效应(EPR效应)更容易在肿瘤部位富集，对肿瘤具有靶向作用。聚合物胶束作为难溶性药物的输送载体，在稳定性和靶向性上表现出明显的优势。与常用的表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油和吐温-80)相比，聚合物胶束应用生物相容性和生物可降解好的载体，安全性更高。中国专利CN 1214818C公开了一种两亲性聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物胶束，其中，疏水性聚酯嵌段选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸一乙醇酸)、聚(ε -己内酯)以及它们的混合物，亲水性嵌段是聚乙二醇及其衍生物，亲水嵌段与疏水嵌段的质量比大于1:1. 02。此类聚合物胶束可作为紫杉醇的载体，有效增加紫杉醇在水溶液中的溶解度，紫杉醇聚合物胶束中的含量低于30%，包载紫杉醇的共聚物胶束水溶液稳定性较差，72小时药物的泄露可达30%。中国专利CN 1296097C公开了一种结构类似的两亲性聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物胶束，其中，疏水性聚酯嵌段选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸一乙醇酸)，亲水性嵌段是聚乙二醇，与CN 1214818C专利公开的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物不同之处在于共聚物中亲水嵌段与疏水嵌段的质量比小于1:1。专利通过增加聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中疏水聚酯嵌段的分子量，试图获得相对稳定的胶束载药系统，但其稳定性依然不好。中国专利CN100589843C公开了一种混合聚合物胶束给药系统，该系统通过加入磷脂由和聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物组成混合胶束，增加聚合物胶束的稳定性。目前，研究者们采用各种聚合物胶束载体来提高疏水性抗肿瘤药物在水性介质中 的溶解度，并增加胶束给药系统的稳定性。但是，具备逆转肿瘤多药耐药的功能的聚乙二醇-聚酯类聚合物胶束给药系统尚未见报道。
发明内容
本专利意外的发现将聚乙二醇-聚酯类共聚物(或其衍生物)与肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克聚合物和抗肿瘤药物混合，可制备成包裹肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克和抗肿瘤药物的胶束给药系统，具有显著地逆转肿瘤多药耐药的功能。上述具备逆转肿瘤多药耐药功能的聚乙二醇-聚酯类胶束给药系统尚未见任何报道。本发明的目的是提供一类抗肿瘤药物的聚合物胶束组合物及制备方法，该组合物具有明显的逆转肿瘤多药耐药的功能，且稳定性好。本发明的聚合物胶束组合物由两种或两种以上的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(或其衍生物)、普朗尼克聚合物和抗肿瘤药物所组成，具有核一壳状结构，其中核为疏水性部分，可作为难溶性药物的贮库，壳为亲水性部分，可使胶束结构稳定存在，构成胶束亲水区包括但不限于聚乙二醇(PEG)、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其衍生物，构成胶束疏水区包括但不限于聚氧丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚(e-己内酯)及其衍生物。其中，聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物属于现有技术，包括但不局限于二嵌段共聚物和三嵌段共聚物。优选的两亲性聚乙二醇-聚酯共聚物是单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG-PDLLA)与聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLLLA-PEG-PDLLA)。嵌段共聚物结构如下
两嵌段型
权利要求
1.一种同时包载抗肿瘤药物和多药耐药逆转剂普朗尼克的聚合物胶束组合物，其特征在于组合物由两种或多种两亲性聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(或其衍生物)胶束载体、肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克和抗肿瘤药物组成。
2.根据权利要求1所述的聚合物胶束载体，其特征在于其中一种或多种两亲性聚合物为两嵌段或三嵌段聚乙二醇-聚酯共聚物(或其衍生物)或其混合物，其由亲水嵌段和疏水嵌段组成，亲水嵌段可选自于聚乙二醇或其衍生物；疏水嵌段可选自于生物降解聚酯聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚(e-己内酯)、聚(乳酸-e-己内酯)、聚(乙醇酸-e-己内酯)或其衍生物。
3.根据权利要求2所述的两亲性聚合物，其特征在于亲水嵌段聚乙二醇或其衍生物的分子量介于500-20000，优选为1000-5000 ;亲水嵌段与疏水嵌段聚酯的质量比介于 1/9-9/1,优选为 3/7-7/3。
4.根据权利要求1所述的肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克，其特征在于由一种或多种具有逆转肿瘤多药耐药功能的普朗尼克或其衍生物组成。
5.根据权利要求1所述的肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克，其特征在于其由亲水嵌段和疏水嵌段组成，亲水嵌段可选自于聚氧乙烯或其衍生物；疏水嵌段选自于聚氧丙烯。
6.根据权利要求1所述的聚合物胶束组合物，其特征在于组合物中一种或多种肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克或其衍生物的质量百分含量为O. 01%-50%，优选为O. 1%-30%。
7.根据权利要求1所述的聚合物胶束组合物，其特征在于组合物中抗肿瘤药物的质量百分含量为O. 01%-50%，优选为1%-30%。
8.根据权利要求1所述的聚合物胶束组合物，其特征在于通过以下方法制备，溶剂挥发法、冻干法、成膜复溶分散法、透析法和溶解法，优选溶剂挥发法、冻干法和成膜复溶分散法。
9.根据权利要求8所述的包载抗肿瘤药物的聚合物胶束组合物制备方法，其特征在于通过以下步骤制备(1)将药物和权利要求1中的聚合物混合物溶于有机溶剂中；(2)将水性溶液滴加至有机溶剂中，或是将有机溶剂滴加至水性溶液中；(3)挥去有机溶剂，得均匀澄清的胶束。
10.根据权利要求8所述的包载抗肿瘤药物的聚合物胶束组合物制备方法，其特征在于通过以下步骤制备(1)将药物和权利要求1中的聚合物混合物溶于溶剂中；(2)加入适量冻干保护剂，经过冷冻干燥去除水分，得干燥的包载疏水抗肿瘤药物的聚合物胶束；(3)将制得的冻干胶束按需要量加水性溶液，复原成胶束溶液。
11.根据权利要求10所述的包载抗肿瘤药物的聚合物胶束组合物制备方法，其特征在于冻干保护剂包括葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖、 木糖醇、麦芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精等，添加比例O. 001-70%，优选O.1-40%O
12.根据权利要求8所述的包载抗肿瘤药物的聚合物胶束组合物制备方法，其特征在于通过以下步骤制备(1)将药物和权利要求1中的聚合物混合物溶于有机溶剂中；(2)将以上混合物旋转挥干溶剂，得聚合物与药物混合薄膜；(3)加入适量水性溶液，复溶即得澄清的胶束溶液。
全文摘要
本发明涉及一种同时包载疏水抗肿瘤药物和多药耐药逆转剂普朗尼克的聚合物纳米胶束组合物及其制备方法，该聚合物纳米胶束组合物包含聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(或其衍生物)、肿瘤多药耐药逆转剂普朗尼克和抗肿瘤药物。本发明的功能化抗肿瘤药物纳米胶束能够有效逆转肿瘤的多药耐药现象，达到靶向高效治疗肿瘤的目的，比普通抗肿瘤药物聚合物胶束剂型有更大的优越性。
文档编号A61K47/34GK103006539SQ20121054215
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者乔明曦, 陈大为, 朱嘉, 程亮, 赵秀丽, 胡海洋 申请人:沈阳药科大学