专利名称：黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中用途。
背景技术：
肿瘤是危害人们生命和健康的主要疾病之一。为提高肿瘤病人的生存率，肿瘤的早期诊断尤为重要。放射性核素肿瘤显像对肿瘤早期诊断有临床应用价值，对于良恶性肿瘤鉴别，复发和残留组织的检测及转移灶的探查有独特的优势。目前采用的肿瘤显像剂有一、67Ga 67Ga的物理半衰期为78h，生物半衰期2 3周，发射以下能量的Y射线93keV(40%), 184keV (24%), 296keV (22%)和 388keV (7%)。67Ga 在血中的半清除时间约为 12h。胃肠道是注药24h后的主要排泄途径，小部分经肝和胆道清除。在延迟显像前应给轻泻药，以清除结肠放射性。67Ga必须无载体，因大量的载体镓会改变67Ga在体内的生物分布，导致骨骼放射性增加。、1311-*1231-MIBG :MIBG类似去甲肾上腺素和呱乙啶，用于肾 上腺髓质和富交感神经的组织显像，可用1231或1311标记，如用1231-MIBG，注射量比1311-MIBG大7倍，这样24hl23I的光子流量比1311高10倍，48h则高3倍。123I159keV的光子能量易在Y相机上获得高的空间分辨率，然而2种示踪剂对神经母细胞瘤的诊断效果无明显差异。三、201H :20111主要积聚在肿瘤活细胞内，在含炎性细胞的结缔组织内也有少量积聚，而坏死组织则不浓聚201T1。201H在肿瘤内的浓聚是多因素的，包括血流、肿瘤活性、钠-钾ATP酶系统、非能量依赖性转运系统、钙离子通道系统和细胞膜通透性等。201H的摄取不受类固醇、化疗或放疗的影响，但放疗和化疗可抑制67Ga的积聚。治疗前测定肿瘤对201T1的亲和力是判断治疗反应的重要因素。201H肿瘤显像的最佳时间是注药后20 60min，淋巴瘤则为注药后3h，因此时201H病灶与本底比值较高。一般剂量为111 148MBq。正常情况下201H分布在侧脑室脉络丛、泪腺、甲状腺、心肌、肝、脾、肾、肠等，肌肉摄取均匀，骨髓无放射性，愈合伤口处有少量放射性摄取。201H的清除较慢，生物半衰期10d。201T1诊断肿瘤的灵敏度为100%，组织细胞增多症、良性骨肿瘤、应力性骨折和炎症患者可出现假阳性。四、99Tcm-MIB1:99Tcm用于闪烁显像与201T1比较有许多优点，99Tcm-MIBI已显示出对多种肿瘤有诊断价值。(丁虹，等，常用肿瘤显像剂及其临床应用，《中华核医学杂志》，1999年19卷I期)。五、18F-FDG已用于肿瘤的分期、疗效判断及预后评估，但18F-FDG不具有肿瘤特异性，炎症、感染性疾病也可摄取18F-FDG15目前，为了提高PET/CT对肿瘤诊断的特异性，非18F-FDG肿瘤靶向正电子核素标记化合物的研发正在紧锣密鼓地进行中。黄连素是一种传统口服抗菌药物，据近年的研究报告，黄连素通过与腺嘌呤核苷酸的易位发生相互作用，诱导线粒体功能障碍，抑制肿瘤细胞的生长。黄连素可以抑制多种肿瘤细胞，包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。虽然已有大量体外细胞实验证实黄连素具有抗肿瘤活性，尚无任何科学研究能证实其在活体动物内仍具有肿瘤靶向性及其分布、代谢特征。目前，黄连素抗肿瘤研究还处于起步阶段，尚无18F标记黄连素用于肿瘤靶向分子显像的相关研究报导。
发明内容
本发明的技术方案是提供了黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。本发明的另一技术方案是提供了 18F标记黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。本发明提供 了黄连素或其衍 生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。其中，18F标记黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。其中，所述的肿瘤为鳞状上皮细胞癌。所述的18F标记的黄连素衍生物的结构式为
权利要求
1.黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。
2.18F标记的黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述肿瘤为鳞状上皮细胞癌。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述18F标记的黄连素衍生物的结构式为
5.—种18F标记黄连素前体化合物，其结构式为
6.根据权利要求5所述的18F标记黄连素前体化合物，其特征在于所述离去基团为-OTs 或-OTf。
7.—种18F标记的黄连素衍生物，其结构式为
8.根据权利要求7所述的18F标记的黄连素衍生物，其特征在于所述化合物结构式为
9.一种合成权利要求7所述18F标记黄连素衍生物的方法，其特征在于所述化合物的合成方法包括如下步骤 a、取式I化合物，与R-O-(CH2) n-0-R在碱性环境中生成前体化合物；
10.一种合成权利要求8所述18F标记黄连素衍生物的方法，其特征在于所述化合物的合成方法包括如下步骤 a、利用全合成的单取代黄连素盐酸盐(I)作为底物进行衍生化，与对甲基苯磺酰基保护的1，3-丙二醇(Propane-1, 3-ditosylate, 2)在碱性环境中对接生成用于正电子标记的前体化合物(3)；
全文摘要
本发明提供了黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。本发明还提供了18F标记黄连素或其衍生物在制备肿瘤诊断显像剂中的用途。本发明还提供了一种18F标记黄连素前体化合物。本发明还提供了一种18F标记黄连素衍生物以及该衍生物的合成方法。本发明对黄连素的结构特性进行剖析，对其进行衍生化，在不改变黄连素关键活性基团结构基础上，制备出能够进行18F标记的黄连素衍生物，并完成18F核素标记。建立兔VX2肌肉肿瘤模型，进一步研究放射性核素18F标记黄连素衍生物在活体肿瘤动物模型体内的分布、代谢与显像特性，首次初步实现18F标记黄连素衍生物活体荷瘤动物的肿瘤靶向分子显像，为进一步开发广谱肿瘤靶向放射性新药奠基。
文档编号A61K101/02GK102989017SQ20121056451
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月24日 优先权日2011年12月23日
发明者范成中, 吴小艾, 梅小莉, 梁正路, 李云春, 何菱, 肖恒怡 申请人:四川大学华西医院