专利名称：阿西美辛三层控释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型控释药品制剂及其制备方法，特别是涉及一种阿西美辛三层控释片，属医药 技术领域。
背景技术：
阿西美辛(Acemetacin),化学名称为I- (4_氯苯甲酰基)_5_甲氧基_2_甲基-IH-吲哚-3-乙羧酸甲基酯，为非甾体抗炎药，可通过抑制前列腺素的合成而产生抗炎、镇痛、解热作用。目前临床上阿西美辛主要用于治疗1、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎；2、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎；3、腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤；4、急性痛风；5、痛经、牙痛和术后疼痛等。口服阿西美辛后，血液中主要以吲哚美辛和微量阿西美辛存在。阿西美辛吸收半衰期O. 86h，消除半衰期2. 92h，达峰浓度为I. 49 μ g/mL。经尿排泄的代谢物达99%以上，排泄的主要代谢物是叼丨哚美辛、去对氯苯甲酰基阿西美辛及去对氯苯甲酰基吲哚美辛。由于阿西美辛血浆半衰期较短，几个小时后活性化合物被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降至治疗窗一下，因此需要增加药物用量，但随之增加了患者发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、便潜血、消化道溃疡、头痛、头晕、嗜睡/疲劳、耳鸣等不良症状的几率，给患者带来了不便。目前临床上使用的阿西美辛制剂有普通胶囊和缓释胶囊，没有片剂，更没有控释制剂，而片剂更利于药物的贮存和使用，控释制剂则提供更平稳的释药效果。因此，本领域内迫切需要一种能够恒速释放阿西美辛的控释片剂。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种能恒速释放药物的控释片剂，以达到稳定血药浓度的目的，并提供了一种较为简单的制备工艺。本发明的目的是提供一种新型的阿西美辛控释片剂一阿西美辛三层控释片，可以实现药物的零级释放和简化制备工艺。考虑到阿西美辛是难溶性活性成分，故先将其制备成固体分散体。本发明的具体技术方案如下—种阿西美辛三层控释片，它由含阿西美辛的中间层和控制药物释放的上下两层构成，且上下两层组分构成一致。在药物释放初期，只有含药中间层的侧面可以释放药物，而上下阻滞层对药物初始释放速率进行限制；随着侧面释药速率的减少，上下层的阻滞材料由于水化膨胀，药物可以从上下两层逐渐扩散出来，弥补中间层侧面释放速率的减少，最终使药物在整个释药过程保持相对恒速的释放。所述上下层由羟丙基甲基纤维素、甘露醇和硬脂酸镁组成，其特征在于，各组分含量按重量计的百分比如下羟丙基甲基纤维素30% 70%甘露醇30% 70%
硬脂酸镁适量所述的中间层的阿西美辛活性成分以固体分散体存在，另外还有羟丙基甲基纤维素、甘露醇和硬脂酸镁，其特征在于，各组分含量按重量计的百分比如下
阿西美辛固体分散体60%
羟丙基甲基纤维素10% 20%
甘露醇20%~30%
硬脂酸镁适量本发明把难溶性活性成分阿西美辛加入固体分散相中得到固体分散体，可以显著地增加药物的溶解度和润湿性。本发明中的阿西美辛固体分散体所用载体可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮K30等常用固体分散体载体材料，优选为聚乙烯吡咯烷酮K30。本发明阿西美辛固体分散体按该固体分散体的重量计优选含有25% 50%的阿西美辛，50% 75%的聚乙烯吡咯烷酮K30。优选的固体分散体制备方法为溶剂法。一种阿西美辛固体分散体的制备方法将固定比例的阿西美辛和聚乙烯吡咯烷酮K30在40°C下磁力搅拌共溶于适量乙醇中，将其转入旋转蒸发仪中30°C蒸发掉乙醇，连同烧瓶将固体分散体放入真空干燥箱中，30°C干燥24h，将固体分散体取出，研碎过80目筛后备用。一种阿西美辛三层控释片的制备方法，它采用以下步骤制备
a、分别制备中间层和上下层粉末混合物，将处方量的各类组分过80目筛后混合，振摇IOmin混勻。b、称取处方量的上下层和中间层，将处方量的下层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的中间层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的上层置于冲模内，压制成片。本发明针对现有的阿西美辛制剂中没有片剂和控释制剂，且制备方法复杂，体外无法达到恒速释放的技术难题，通过对常用的骨架凝胶片进行剂型改革和设计，解决了上述的问题。本发明通过调节上下层和中间层的羟丙基甲基纤维素的含量，可以调节释药速度和释药时间。实验表明，本发明与缓释胶囊相比在体外能够达到更平稳的释放，且制备工艺相对简单。
具体实施例方式下面结合实例对本发明更详细地进行解释和说明，应当理解，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。实施例1-4 制备100片阿西美辛三层控释片中间层组成实施例I234
阿西美辛固体分散体18g18g18g18g
羟丙基甲基纤维素3g4g4g5g
甘露醇9g8g8g7g
硬脂酸镁0. Ig 0. Ig 0. Ig 0. Ig上下层组成
实施例I234
羟丙基甲基纤维素6g8gIOg12g
甘露醇14g12gIOg8g
硬脂酸镁0.2g 0.2g 0.2g 0.2g制备方法分别将中间层和上下层的药物粉末过80目筛后混匀，振摇IOmin混匀。称取处方量的上层置于冲模中，预压；然后称取处方量的中间层置于冲模中，再次预压 ’最后称取处方量的上层置于冲模中，压制成片。以实施例I为例进行说明按上述处方称取各组分，分别将中间层和上下层过80目筛，置一密闭容器中振摇IOmin混匀，称取IOOmg下层置于冲模中，预压；然后再称取300mg中间层置于冲模中，预压；最后称取IOOmg上层置于冲模中压制成片。以下提供一个对比实例市售缓释胶囊与自制三层控释片在相同释放介质中的释放百分数随时间的变化。根据《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法第二法对本发明制剂与缓释胶囊的体外溶出度进行考察对比；溶出试验是在37°C下、以制剂在900mLO. 05M,pH值为6. 8的磷酸盐缓冲液中进行,使用高效液相色谱法进行检测。释放度参数如下(下面提及的百分数是重量百分数)
本发明制剂缓释胶囊
I小时后释放约4%释放约7%
2小时后释放约8%释放约20%
4小时后释放约17%释放约35%
8小时后释放约38%释放约60%
12小时后释放约60%释放约85%
24小时后释放约94%释放约93%结果表明，本发明阿西美辛三层控释片的释放效果相对于缓释胶囊，有更好的控制释药过程。
权利要求
1.一种阿西美辛三层控释片，其特征在于它由含有阿西美辛的中间层和上下两层阻滞层所构成，所述上下两层构成相同；其中，中间层由阿西美辛固体分散体、羟丙基甲基纤维素、甘露醇及硬脂酸镁构成，上下层由羟丙基甲基纤维素、甘露醇及硬脂酸镁构成。
2.根据权利要求I所述的阿西美辛三层控释片，其特征在于中间层中阿西美辛固体分散体占重量比为60%，羟丙基甲基纤维素占重量比为10% 20%，甘露醇占重量比为20% 30%，硬脂酸镁占重量比为1%。
3.根据权利要求I所述的阿西美辛三层控释片，其特征在于上下层中羟丙基甲基纤维素占重量比为30% 70%,甘露醇占重量比为30% 70%,硬脂酸镁占重量比为1%。
4.根据权利要求I所述的阿西美辛三层控释片，其特征在于中间层的阿西美辛活性成分以阿西美辛固体分散体形式存在。
5.根据权利要求I和4所述的阿西美辛三层控释片，其特征在于中间层所含的阿西美辛固体分散体中阿西美辛与载体的比例选择I : I I : 3，载体可选择聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000等常用固体分散体载体，优选为聚乙烯吡咯烷酮K30。
6.一种如权利要求1、2、3、4、或5所述的阿西美辛三层控释片的制备方法，其特征在于，它采用如下步骤 a、将所述处方量的阿西美辛与聚乙烯吡咯烷酮K30共溶于适量乙醇中，旋转蒸发掉溶齐U，然后将其放入30°C真空干燥箱中干燥24h，取出研碎过80目筛备用； b、分别制备上下层和中间层混合粉末，将处方量的各组分过80目筛后混匀，振摇IOmin混勻； C、称取处方量的上下层和中间层，将处方量的下层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的中间层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的上层置于冲模内，压制成片。
全文摘要
本发明公开了一种阿西美辛三层控释片及其制备方法，属医药技术领域。该制剂由含阿西美辛固体分散体的中间层和上下阻滞层构成，所述的上下两层阻滞层组分构成相同，均由羟丙基甲基纤维素、甘露醇和硬脂酸镁构成，其中，羟丙基甲基纤维素含量占阻滞层总重量的百分比为30％～60％；中间层除含有阿西美辛固体分散体外，还含有羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。实验表明，该制剂在900mL pH值为6.8的缓冲介质中能实现24h内药物的零级释放，有效克服了现有阿西美辛制剂血浆半衰期短、血药浓度波动大的缺陷，为阿西美辛新型控释制剂的开发提供了一种可供选择的剂型。
文档编号A61K9/24GK102961354SQ201210564008
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日
发明者吴正红, 李向波, 祁小乐, 张子崴, 蔡雪妮, 闻晓光, 王姝 申请人:中国药科大学, 泰州越洋医药开发有限公司