专利名称：一种恩替卡韦的混合制粒方法
技术领域：
本发明涉及一种恩替卡韦固体制剂工艺，具体而言，涉及到含恩替卡韦的片剂、胶囊剂、颗粒剂固体制剂的物料混合制粒方法。
背景技术：
恩替卡韦鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时，为抗乙肝病毒的一线药物。
II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5mg恩替卡韦能有效抑制HBV-DNA复制，疗效优于拉米夫定。III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日Img恩替卡韦能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗I年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗I年时的耐药发生率为5.8%恩替卡韦的口服剂型以固体制剂为主，多为片剂和胶囊，因其日剂量较小，成人日服0.5mg即能有效抑制乙肝病毒复制。通常恩替卡韦口服固体制剂单片或单粒胶囊的重量为IOOmg以上，过小则不利生产、保存和服用。中国药典2010篇规定对固体制剂中每片(个)主药成分少于25mg或少于25%的要进行含量均匀度考察，以每片或每粒IOOmg计恩替卡韦仅占总量的0.5%，比例非常小，对制剂的含量均匀性要求更高。目常固体制剂技术中对低组分成分的混合通常采用等量递增方法进行混合，如中国申请的CN101069687公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，其中恩替卡韦所占比例低，采用常规的等量递增方法进行混合制备，操作复杂，因人为操作的原因含量均匀度不能很有效的保证。中国专利申请200810084462.0 (公开号CN101244044)公开了另一种恩替卡韦分散片，采用了将恩替卡韦在水醇-粘合剂混合溶液中溶解后再进行制粒等后续操作得到分散片的方法，此方法含量均匀度能有效保证，但恩替卡韦溶解于水-醇溶液过程中，受体积和醇浓度影响较大，如溶液体积大，溶解快，但做为粘合剂体积过大、软材过湿不利于制粒，而用更优选的体积和浓度的的水-醇溶液进行溶解，常规搅拌溶解时间会比较长，不利于规范化生产。因此提供一种方便操作、对最后制剂的含量均匀性能有效控制的恩替卡韦固体制剂的混合制粒技术是有必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有恩替卡韦混合制粒方法所存在的不足而提供一种简单易行，可规模化生产的恩替卡韦的混合制粒方法。本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现:恩替卡韦的混合制粒方法，具体包括如下步骤:I)、将水加热至40 80°C，将恩替卡韦加入其中，搅拌使快速溶解得第一溶液，再将粘合剂加入到第一溶液中，同法溶解搅拌使快速溶解得第二溶液，整个过程在40 80°C保温条件下进行；或将乙醇溶液加热至40 60°C，将恩替卡韦加入其中，搅拌使快速溶解得第三溶液，再将粘合剂加入到第三溶液中，同法溶解搅拌使快速溶解得第四溶液，整个过程在40 60°C保温条件下进行；
2)将步骤I)的第二溶液或第四溶液与填充剂混合进行制粒、干燥，得到颗粒。
在本发明的一个优选实施例中，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素，用量为颗粒处方总量的2-5%。
在本发明的一个优选实施例中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种混合。
所述搅拌选自人工搅拌、搅拌桨搅拌、磁力搅拌中的一种或两种混合。
在本发明的一个优选实施例中，所述步聚I)中，水或乙醇溶液的量与恩替卡韦的重量比为60-200:1。
在本发明的一个优选实施例中，所述步聚I)中，水与恩替卡韦的重量比为60-120:1。
在本发明的一个优选实施例中，所述步聚I)中，乙醇溶液与恩替卡韦的重量比为120-180:1。
在本发明的一个优选实施例中，所述步聚I)中，水加热至60-80°C后将恩替卡韦加入其中。
在本发明的一个优选实施例中，所述步聚I)中，乙醇溶液加热至40_50°C后将恩替卡韦加入其中。
在本发明的一个优选实施例中，所述步聚I)中，乙醇溶液质量百分比浓度为45-55% ；
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤2)中，填充剂加入量为颗粒处方总量的45-98%ο
在本发明的一个优选实施例中，所述颗粒中恩替卡韦的重量百分比为0.1-1.0%。
本发明根据恩替卡韦的理化性质，恩替卡韦在热水、热的水醇溶液中能较快溶解，且溶解良好，通过这种方法，将恩替卡韦均匀的分散到辅料中制成颗粒，为后续的制剂工艺提供一种很好的方法来保障最后的制剂(片剂、胶囊剂和颗粒剂)含量均匀。
本发明的恩替卡韦混合制粒技术将难溶性药物的常用的等量递增方法改变为常规的湿法制粒工艺，简单易行，可规模化生产。
具体实施方式
实施例1
组成:
恩替卡韦0.5g； 羟丙基甲基纤维素6g; 微晶纤维素186g; 硬脂酸镁Ig; 交联聚维酮6g;
制备方法:将水加热至40°C，称取60g，在40°C保温条件下加入恩替卡韦，人工用玻璃棒搅拌完全溶解后加入羟丙基甲基纤维素，溶解备用，将微晶纤维素混匀后加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分2-6%，再加入硬脂酸镁和交联聚维酮，混合测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦2.57mg/g，按含量压制每片含0.5mg的恩替卡韦片剂。实施例2组成:
恩替卡韦0.Sg；
羟丙基甲基纤维素 6fe乳糖192g;硬脂酸镁Ig;制备方法:将水加热至50°C，称取50g，在50°C保温条件下加入恩替卡韦，人工用玻璃棒搅拌完全溶解后加入羟丙基甲基纤维素，溶解备用，将乳糖混匀后加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分2-6%，再加入硬脂酸镁，混合测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦2.58mg/g，按含量填充为每粒含0.5mg的恩替卡韦胶囊。实施例3组成: 恩替卡韦0.Sg；
羟丙基甲基纤维素 6g;
乳糖192g;
硬脂酸镁Ig;制备方法:将水加热至60°C，称取50g，在60°C保温条件下加入恩替卡韦，人工用玻璃棒搅拌完全溶解后加入羟丙基甲基纤维素，溶解备用，将乳糖加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分2-6%，再加入硬脂酸镁，混合测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦
2.54mg/g，按含量填充为每粒含0.5mg的恩替卡韦胶囊。实施例4组成:恩替卡韦Ig; 羟丙基甲基纤维素 6g;乳糖188g; 硬脂酸镁Ig; 羧甲基淀粉钠4g;
制备方法:
将水加热至70°C，称取80g，在70°C保温条件下加入恩替卡韦，人工用玻璃棒搅拌完全溶解后加入羟丙基甲基纤维素，溶解备用，将乳糖加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分2-6%，再加入硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合，测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦4.98mg/g，按含量压制成每片含Img的恩替卡韦片剂。
实施例5
组成:
恩替卡韦Ig; 聚乙烯吡咯烷酮 8g;甘露醇190g;硬脂酸镁1β
制备方法:
将水加热至80°C，称取60g，在80°C保温条件下加入恩替卡韦，人工用玻璃棒搅拌溶解后加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解备用，将甘露醇混匀后加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分为2-4%，再加入硬脂酸镁，混合测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦5.12mg/g,按含量填充为每粒含Img的恩替卡韦胶囊。
实施例6
组成:
恩替卡韦Ig; 羟丙基甲基纤 维素 IOg;微晶纤维素188g;硬脂酸镁Ig;
制备方法:
配制质量百分比浓度为55%乙醇溶液，加热至60°C，称取120g，在40°C保温条件下加入恩替卡韦，人工搅拌溶解后加入羟丙基甲基纤维素，溶解备用，将微晶纤维素混匀后加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分为2-4%，再加入硬脂酸镁，混合测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦5.02mg/g，按含量填充为每粒含Img的恩替卡韦胶囊。
实施例7
组成:
恩替卡韦0.5g； 聚乙烯吡咯烷酮IOg; 乳糖188g; 硬脂酸镁Ig;制备方法:配制质量百分比浓度为50%乙 醇溶液，加热至50°C，称取90g，在50°C保温条件下加入恩替卡韦，人工搅拌溶解后加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解备用，将填充剂混匀后加入以上溶液制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分为2-4%，再加入硬脂酸镁，混合测定含量。所测颗粒含量为:每克颗粒含恩替卡韦5.02mg/g，按含量填充为每粒含Img的恩替卡韦胶囊。实施例8组成
恩替卡韦20g; 聚乙烯吡咯烷酮 220g;
乳糖7650g；
硬脂酸镁40g; 交联聚维酮7(吨制备方法:将水加热至60°C，称取2000g，在60°C保温条件下加入恩替卡韦，磁力搅拌溶解后加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解备用，将以上溶液加入乳糖中制得湿颗粒，65°C以下干燥至水分为2-5%，再加入硬脂酸镁和交联聚维酮，混合机混合5分钟后在混合机内均匀分布的六个不同点取颗粒测定含量。含量均在2.52-2.57mg/g范围内，取含量平均值压制为每片含
0.5mg的恩替卡韦片剂。六个取样点颗粒含量为
权利要求
1.恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)、将水加热至40 80°C，将恩替卡韦加入其中，搅拌使快速溶解得第一溶液，再将粘合剂加入到第一溶液中，同法溶解搅拌使快速溶解得第二溶液，整个过程在40 80°C保温条件下进行；或将乙醇溶液加热至40 60°C，将恩替卡韦加入其中，搅拌使快速溶解得第三溶液，再将粘合剂加入到第三溶液中，同法溶解搅拌使快速溶解得第四溶液，整个过程在40 60°C保温条件下进行； 2)将步骤I)的第二溶液或第四溶液与填充剂混合进行制粒、干燥，得到颗粒。
2.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素，颗粒处方总量的2-5%。
3.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种混合。
4.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述搅拌选自人工搅拌、搅拌桨搅拌、磁力搅拌中的一种或两种混合。
5.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步聚I)中，水或乙醇溶液的量与恩替卡韦的重量比为60-200:1。
6.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步聚I)中，水与恩替卡韦的重量比为60-120:1。
7.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步聚I)中，乙醇溶液与恩替卡韦的重量比为120-180:1。
8.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步聚I)中，水加热至60-80°C后将恩替卡韦加入其中。
9.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步聚I)中，乙醇溶液加热至40-60°C后将恩替卡韦加入其中。
10.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步聚I)中，乙醇溶液质量百分比浓度为45-55%。
11.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述步骤2)中，填充剂加入量为颗粒处方总量的45-98%。
12.如权利要求1所述的恩替卡韦的混合制粒方法，其特征在于，所述颗粒中恩替卡韦的重量百分比为0.1-1.0% 。
全文摘要
本发明公开的恩替卡韦的混合制粒方法，具体包括如下步骤1)将水加热至40～80℃,将恩替卡韦加入其中，搅拌使快速溶解得第一溶液，再将粘合剂加入到第一溶液中，同法溶解搅拌使快速溶解得第二溶液，整个过程在40～80℃保温条件下进行；或将乙醇溶液加热至40～60℃,将恩替卡韦加入其中，搅拌使快速溶解得第三溶液，再将粘合剂加入到第三溶液中，同法溶解搅拌使快速溶解得第四溶液，整个过程在40～60℃保温条件下进行；2)将步骤1)的第二溶液或第四溶液与填充剂混合进行制粒、干燥，得到颗粒。本发明的恩替卡韦混合制粒技术将难溶性药物的常用的等量递增方法改变为常规的湿法制粒工艺，简单易行，可规模化生产。
文档编号A61P31/20GK103181903SQ201210563810
公开日2013年7月3日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者叶湘武, 付爱玲, 林跃 申请人:上海景峰制药股份有限公司