专利名称：新型阿莫西林克拉维酸组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素药物，尤其涉及一种新型阿莫西林克拉维酸组合物。
背景技术：
克拉维酸与阿莫西林联合形成的阿莫西林克拉维酸属于β -内酰胺类复合抗生素，最初由葛兰素史克制药公司研究开发，于1984年8月6日获FDA批准上市，连续多年位列于世界畅销药排名中，居世界抗感染药首位，已被中国药典收载。其可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β_内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶菌株有效。本品还对不产内酰胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。目前，国内上市的剂型有注射剂、片剂、胶囊、咀嚼片、颗粒剂和混悬剂等等，其中注射剂是主要的剂型，占有一半的市场份额。阿莫西林与克拉维酸的配比有2:1、4:1、5:1、7:1、10:1等，注射剂只有5:1配比，口服制剂配比众多，其中7:1的临床效果最好。
注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方制剂含有的两种活性成分中，阿莫西林分子不稳定，易发生降解，且水溶性差，注射剂中多用其钠盐；克拉维酸仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β_内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，具有强力而广谱的抑制β_内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰氏阴性菌所产生的酶也有作用， 因此为一有效的β_内酰胺酶抑制药，但克拉维酸水溶性不好，注射剂中常用其钾盐，而且克拉维酸也存在一定不稳定性问题，其吸湿性强，遇水极易分解，易氧化，制剂在保质期内易变色。这主要是由于受pH、温度、湿度、氧化等因素影响，其β_内酰胺结构易开环，导致整个分子被破坏，含量下降，有关物增加。两者合用后，克拉维酸钾可保护阿莫西林不会被 β -内酰胺酶水解，提高阿莫西林的抗菌·活性，降低耐药性，因而临床应用较广泛。但是两种原料的混粉极具吸湿性，导致流动性差，不易混合均匀，在制剂工艺中要控制加工时环境相对湿度< 33%，以保证加工顺利。目前上市口服制剂产品主要采取添加抗氧剂、紧密压片、包衣处理及隔绝空气密封包装等方法解决稳定性问题，效果并不显著。注射剂处方单一，工艺简单，也不易控制其稳定性。
另外在临床使用中发现，上市品普遍存在溶解、稀释时变色和沉淀等不稳定性问题。应密闭在阴凉干燥处((20°C )保存，并且在溶解、稀释和输注过程中也尽可能在阴凉处并避光。在pH值6. 5以下的溶液中可能出现沉淀，使用O. 9%氯化钠注射液(NS) (pH 值6. 5 7. O)为溶媒较为稳定。NS配伍液浓度越高分解越快。因此在用NS (pH值6. 5 7. O)溶解后，应立即稀释至1. 2g/100mL,30min内完成静脉滴注，整个输液过程最好控制在 2h内(20°C以下暗处)，这给医患带来了极大地不便，因此急迫需要通过改良工艺或开发新型制剂来改善以上临床使用及实际生产中所出现的问题。
中国专利CN101647779公开了一种通过重结晶来纯化原料混粉的方法，从而提供了一种7:1配比的注射级原料及制剂，提高了稳定性。但是粉针剂用溶媒溶解之后及输注过程中，阿莫西林钠在水中还是存在不稳定性问题，使得临床应用中尚存在安全性隐患，并没有完全从本质上解决问题。
阿莫西林钠和克拉维酸钾的常规生产在混合设备中进行(如多向混合机)，由于克拉维酸钾容易分解，应在充氮的条件下进行混合。中国专利CN1850074公开了一种采用二氧化碳超临界技术制备阿莫西林钠和克拉维酸钾药物混合物的方法，该方案在一定程度上提高了药物混合物的均一性和流动性，但未从根本上改善阿莫西林钠的不稳定性，在后期储存运输过程中，药物还是容易变质。
中国专利CN1698604公开了一种β -环糊精/阿莫西林包合物与克拉维酸钾的药物组合物，是将阿莫西林先用β -环糊精进行包合，而后再与克拉维酸钾混合为药物组合物，从而可以提高阿莫西林的稳定性。但所用辅料环糊精非肠道给药可能造成肾脏损害、引起溶血及注射部位坏死等毒副反应，而无法满足静脉给药的需求。而其衍生物羟丙基_β -环糊精的安全性相对较高，但也不应作为一种常规辅料应用于注射剂中，国家仅限其用于某些危重疾病。所以该方案不适合广泛应用于注射剂。
中国专利CN101804051和CN101890007分别公开了一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物的脂质体注射剂和微球注射剂，可在一定程度上改观普通注射剂稳定性差的问题。这些新型的注射制剂(脂质体注射剂、微球注射剂)，与传统的注射给药相比具有一定优越性，但也存在着包封率低、易粘连聚集、易破裂、突释效应、可能引起免疫反应等问题。 另外，这些新剂型在国内放大生产的成熟度尚不够，对制备工艺条件要求很苛刻，生产难度大，工艺重现性差，生产成本高，这无形中增大了患者的经济负担，因而也并不是理想的选择。
聚乙二醇(PEG)，以其良好的水溶性、无毒、良好的生物相容性等其他高分子无法比拟的优点，使其成为一种重要的生物修饰材料，是被美国FDA 批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。在增强各种药物(蛋白质、抗肿瘤药和抗生素等)的疗效和扩大临床应用范围方面具有非常诱人的发展前景。
葡萄糖醛酸是糖生物代谢的中间体，是人体本体物质，无毒害，不会产生副作用。 肝细胞以葡萄糖醛酸与肝脏内的胆红素、代谢废物、药物、毒素结合后经肾脏排泄体外，因而具有保护肝脏及解毒作用。发明内容
为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新型阿莫西林克拉维酸组合物，在提高了药物水溶性和流动性的同时，还确保了药物具有良好的稳定性，并在此基础上降低了给药量。
为实现上述目的，本发明的新型阿莫西林克拉维酸组合物，其包括阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯，所述的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯分子结构式分别为
权利要求
1.一种新型阿莫西林克拉维酸组合物，其特征在于其包括阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯，所述的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯的分子结构式分别为
2.根据权利要求1所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物，其特征在于按活性成分为阿莫西林和克拉维酸的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯的配比为8 32:1。
3.根据权利要求2所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物，其特征在于按活性成分为阿莫西林和克拉维酸的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯的配比为16 20:1。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物，其特征在于 所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物为片剂、普通粉针剂或冻干粉针剂。
5.根据权利要求4所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物，其特征在于所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物为冻干粉针剂，其中添加了支架剂-甘露醇。
6.根据权利要求5所述的新型阿莫西林克拉维酸组合物，其特征在于所述的甘露醇与阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和克拉维酸-葡萄糖醛酸酯的总量之比为O. 043 O.125:1。
全文摘要
本发明公开了一种新型阿莫西林克拉维酸组合物，对阿莫西林进行聚乙二醇化，在提高药物水溶性的同时，保证了其具有良好的稳定性；克拉维酸通过采用葡萄糖醛酸进行修饰，改善了原有吸湿性强的特性，避免了由于吸湿性强而引起的流动性差、与阿莫西林混合不均匀、易变色和变质降解等问题；因而将两种活性成分分别进行分子修饰后，不但改善了药物的理化性质，还大大提高了稳定性，保证了进入体内后的有效含量，解决了已上市的普通制剂产品在配置成输液后含量大幅下降、有关物增加等问题，从根本上解决了该新型组合物在生产、储存、配制和输注过程中的质量稳定性问题，还大大减少了克拉维酸的用量。
文档编号A61K31/7056GK103040858SQ20121058586
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月27日 优先权日2012年12月27日
发明者马慧丽, 王 忠, 王荣端, 董朝蓬, 申翠美 申请人:石药集团中诺药业(石家庄)有限公司