用于从内部消融血管壁的系统、装置和方法

用于从内部消融血管壁的系统、装置和方法
【专利摘要】本发明涉及用于从内部消融血管壁的系统、装置和方法，更具体地涉及植入物装置并且涉及从内部消融一个或更多个肺静脉(PV)的壁，优选为透壁消融并且优选在前庭水平处。由此，一个或更多个植入物装置可以植入在血管中并且可以随后用外部供能设备加热。
【专利说明】用于从内部消融血管壁的系统、装置和方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及借助于消融治疗身体血管的【技术领域】，更具体地涉及治疗心脏病况例如心房纤维性颤动(AF)。特别地，本发明涉及用于从内部消融血管壁的系统、装置和方法，更具体地涉及植入物装置并且涉及从内部消融一个或更多个肺静脉(PV)的壁，优选透壁消融并且优选在前庭水平处。
【背景技术】
[0002]本发明涉及一个或更多个植入物装置和激励装置的系统，使用所述系统的植入物装置和方法以及一种或更多种用于治疗动脉和静脉结构的装置。
[0003]本发明还涉及植入物装置，植入物装置和外部激励设备的系统，以及用于将一个或更多个植入物装置定位在血管中，并且随后加热这些植入物装置，优选同时地，从而将热从植入物装置传递到血管内壁的方法。
[0004]所述系统、装置和方法可以例如用于治疗房性心律失常，更具体地是心房纤维性颤动(AF)，更具体地是阵发性、持续性或永久性的。更具体地，本发明描述一种方法，该方法允许在心脏，更具体地在心房，更具体地在左和右心房，更具体地在肺静脉(PV)的前庭或口中重复形成损害。由此，一般的概念是将一个或更多个植入物装置植入到肺静脉或其它血管中，所述植入物装置在被认为消融是必要的位置处与血管内壁接触以便具有肺静脉隔离(PVI)。与现有技术相反，消融不立即执行，而是可以用外部供能设备将一个或更多个植入物装置加热达到指定温度，所述外部供能设备与植入物装置在空间上分开，即不接触，并能够将能量远程提供到植入物装置用于将植入物装置的消融区的温度增加达到消融温度。在优选实施方案中，植入物装置包括可以显示磁滞的材料制成的区域并且外部供能设备能够在植入物装置的位置处建立随时间变化的磁场，由此通过磁滞现象加热植入物。植入物装置可以达到的最大温度受限于使用的磁性材料的居里或奈耳(Ν?θ?)温度，超过所述温度则磁滞效应消失。此居里或奈耳温度可以精确地改造到必要的消融温度，例如，通过改变所使用的磁性合金的组成。在另一个实施方案中，可以使用非磁性材料，并且然后绝缘材料可用来提供足够的温度控制手段。在一个实施方案中，植入物装置的加热是通过焦耳加热或直接加热，或任何其它加热系统进行的。
[0005]因此，根据本发明的植入物装置可以在右侧和左侧的心脏内部、肺静脉内部使用，但是如果必要，也可以在心脏外的动脉和静脉结构中使用。
[0006]事实上，根据本发明的系统、装置和方法也可以用于执行通过整个肾动脉的消融，执行肾动脉周围的神经系统的消融，执行肾交感神经的消融，更具体地执行肾动脉周围的血管外膜中肾交感神经的消融，执行肾传入和/或传出神经的消融。
[0007]所述装置可以用在肾动脉中，在所述情况下，装置、系统和方法可以用于治疗动脉高血压、去甲肾上腺素溢出、心力衰竭、高血压相关的靶器官损伤等。
[0008]所述装置可以用在肾动脉中，在所述情况下，所述装置、系统和方法可用于治疗动脉高血压，更具体地，但不限于，轻度、中度和/或重度高血压，隐匿性高血压(maskedhypertension)、白大衣性高血压(white coat hypertension)、反杓型高血压(reversedipping hypertension)、非杓型高血压(non-dipping hypertension)、杓型高血压末梢神经肾上腺素倉泛高血压(dipping hypertension end neuroadrenergic hypertension) ?
[0009]本文中描述的装置、系统和方法也可用于人或动物尸体中或人体或动物体的模型中，例如用于练习或教育目的，从而植入物装置的加热将消融标记留在血管内壁上，其可以用来校验植入物装置是否正确定位且发生足够的消融。
[0010]本文件着重于描述所述装置在右侧和左侧的心脏内、以及肺静脉内的应用。
[0011]本领域技术人员将能够解释所述装置、系统和方法，并且如果要用于其它领域将能够为它们提供特定的特征、部件或步骤。
[0012]人类幸福受随时间而改变的许多疾病威胁。医学技术不断需要创新并适应这些变化。尽管持续不断的治疗性改善，心脏疾病仍然是西方社会中死亡和住院的最重要原因。
[0013]心房纤维 性颤动，通常简称为AF，是心脏的心律失常，其造成不规则电活动，随后是无序的和无效的收缩。
[0014]经历AF的患者患有心悸、疲劳、生活质量严重下降、心力衰竭恶化、脑卒中、增加的死亡率和许多其它症状。
[0015]AF的患病率和发病率是逐渐增加的，从而导致AF达到流行性的比例。
[0016]到目前为止，用于AF的抗心律失常药物治疗的特征在于两个主要发现:无效和/或无法忍受的副作用。
[0017]预防或治愈AF的当前可用的而且经常使用的药物可以分为两组。
[0018]第一组包括由所谓的I类药物、β -阻滞剂、决奈达隆和索他洛尔组成。
[0019]这些药物具有相当低的效力，范围在20-40%之间。启动和持续这些药物需要密切监测患者，因为这些药物本身可以容易地诱发危及生命的心律失常。
[0020]第二组仅由一种药物组成，即胺碘酮，这是治疗AF的最有效力的可用药物。
[0021]它的功效范围可高达65%。然而，可能的副作用列表实际上是无限的:严重的甲状腺问题、严重的肺疾病、不可逆转的皮肤着色、视力缺陷、可能的致癌性等。
[0022]最近，当教授Haissaguerre博士的波尔多组发现肺静脉，经常称为PV’ S，是AF的触发器的位置时，发现了新的用于房颤的有创治疗模态。
[0023]在接下来的几年中，围绕肺静脉开发了多种技术作为用于治疗AF的药物治疗的备选方案。
[0024]该技术称为肺静脉隔离，常缩写为PVI。
[0025]目的是电隔离肺静脉中的触发器，确保肺静脉和左心房之间不保持单一的电连接。
[0026]足够快地，发现即使围绕肺静脉的线中例如Imm的小间隙可能导致肺静脉的电重新连接和因此导致操作失败并再次发生AF。
[0027]电生理学，治疗心脏心律失常的领域，特征在于使用高技术设备进行心脏内的诊断和治疗干预。
[0028]如今可以借助于经皮干预而成功地治疗几乎每一种心律失常。无论如何，以安全和有效方式治愈患AF的患者仍然是电生理学中的大困难。
[0029]存在两种类型的可以实现PVI的操作。[0030]第一组由逐点围绕肺静脉而构建的技术和装置组成，确保无任何间隙地形成连续线。
[0031]在大多数情况下，使用利用其肺静脉可视化左心房的非X线透视技术和能够递送射频(RF)或低温能量的导管的组合。
[0032]然而，在第一组操作的情况下，并不总是保证在具有任何间隙的情况下形成连续的线。这可能发生，因为将消融尖端压在壁上的压力、从消融尖端传递到壁的能量的量、血管壁上的消融点的尺寸等是不完全受控的。在一些情况下，大约Imm的间隙可能已经太宽了而不能确保PVI操作的成功结果。在这些情况下，对患者重复具有伴随的危险、不适、成本等的整个操作通常被认为是必不可少的。[0033]另一组由被制造以在四个肺静脉的每一个中连续以“一个单发射”方式进行PVI的装置组成。
[0034]已经设想了完全各式各样的导管或鞘:递送低温能量、激光能量、高强度聚焦超声波、热能的球囊导管，递送脉冲波RF能量的环形导管，递送RF能量的篮状导管等。
[0035]PVI已经从实验性治疗成长为可以可能治愈AF的现有技术干预。
[0036]在最理想的情况下，阵发性AF的急性成功率可以达到90%，并发症率约为6%。PVI的最常见并发症是由于左心房被消融导管穿孔所致的心脏压塞。
[0037]通常这可以通过在排空血液情况下进行心包经皮穿刺而处理，如果证明这是不够的，则需要借助于开胸术的外科手术。
[0038]最可怕的通常是致命性的并发症是发生在食道和左心房之间的瘘。
[0039]在过去的10年中，AF患者中的导管消融技术已经从集中在肺静脉和它们与左心房(还经常缩写为LA)的接合的初始方法演变到对于主要地但非排他地关于LA心肌及其神经-植物神经支配的更广泛干预。
[0040]现在认识到，大多数导管和外科消融方式的基石是将肺静脉与LA电隔离。
[0041]尽管当前世界上使用的多种导管技术之间的更多或更少的实质差异，结果似乎是均匀地相似，成功率在50%到90%的范围内，取决于患者及其AF类型(持久的、长期存在持续的、短期存在持续的或阵发性的AF)。
[0042]经常地，第二 AF消融操作对于改善操作结果是必要的。
[0043]执行PVI的操作时间在过去几年中已经发展了很多。最初，逐点PVI可以经常需要多于6小时。
[0044]新成像技术将这些费力的操作缩短到约4至6小时。
[0045]“单发射”操作同样稍微较短，但一般仍需要两至三小时的操作时间。
[0046]执行这些操作需要的X射线透视时间同样减少,但整体范围在20-40分钟之间。
[0047]由于对于患者的主要不适和在全部操作期间患者保持静止的需要，在世界范围内的多个中心，在全身麻醉下进行PVI。
[0048]其它中心使用“清醒性镇静”，这意指用几种不同药物使患者镇静，但没有为患者插管且通气的意向。
[0049]使患者镇静的需要可以导致不同的有害副作用。
[0050]首先，全身麻醉总是为患者带来一定的死亡风险。另一方面，良好的“清醒性镇静”难以实现。[0051]药物给药剂量不足(under-dosing)导致患者不适和非要求的患者运动。
[0052]药物过量给药可能需要在操作期间切换到全身麻醉，这还远不清楚且在许多情况下甚至可能是危险的。
[0053]本发明的意图是设想对于患者更可接受的、更少耗时的、更安全的且至少同样有效地执行PVI的技术。
[0054]美国专利6，632，223公开了用于治疗心房纤维性颤动的系统，所述系统包括支架和能够将支架递送在治疗部位附近的导管。所述支架是自膨式的且一旦递送则膨胀抵靠在肺静脉内壁上。可以通过连接到支架的导管中的电导线通过发送电流加热所述支架。由此加热的支架可以消融肺静脉壁的环形阻塞病变。在将导管物理连接到支架时发生消融。因此，在消融以后，支架可与导管分离并保留就位，例如防止狭窄。该专利没有公开用外部供能设备加热支架的可能性，即在支架没有物理连接到导管时加热支架的可能性。同样，它没有公开使用对于支架的至少一部分显示磁滞的材料的可能性。由此，不容易控制支架的消融温度，实际上，应当非常密切监控递送到支架的能量，因为它取决于多种因素，如支架的电阻、通过导线传送的电流量和类型、这些导线的电阻、支架和血管壁之间的热接触的品质。
[0055]美国专利申请2005/0027306公开了用于递送自膨式支架的插管装置。所述装置具有内轴和可相对于内轴移动的外轴。将自膨式支架接收在邻近其远端的内轴上。锥形尖端位于内轴远端上并且它形成从递送装置到通过其延伸的导丝的平滑过渡。手柄允许医师单手展开支架。支架可以具有其用于递送支架的处于第一径向构型的区段，或支架可以具有多个处于第一径向构型的多个区段和多个在第二径向位置的第二区段。
[0056]美国专利申请2005/0101946公开了通过消融肺静脉用于治疗AF的另一种方法和系统，使用具有谐振电路的支架。支架可植入在消融部位并且其后用外部供能装置特别是用具有支架谐振电路的谐振频率的电磁场活化。该申请没有公开使用对于支架的至少一部分显示磁滞的材料和使用磁滞效 应用于活化支架的可能性。由此，以这种方式也不容易控制支架的消融温度。递送到支架的能量应非常密切地监控，因为它取决于多种因素并且支架的温度不是受控的，如支架的电阻和支架的谐振电路、在支架位置处的RF场的大小、支架和血管壁之间的热接触的品质。
[0057]欧洲专利申请EPl 036 574公开了使用外部供能设备将植入支架加热到高达特定温度的装置和方法。该支架可以通过磁滞效应加热。然而，在此专利申请中，温度由外部控制系统控制，所述外部控制系统例如经由红外线照相机测量支架的温度，并且相应地改变用外部供能设备提供的能量。在此，没有明确披露该系统用于消融。此外，温度由外部反馈系统而不是例如由支架的材料性能控制。此外，欧洲专利申请EPl 036 574没有公开支架或植入物可以对向血管内壁的至少基本上完全圆周的带。
[0058]在本领域对于用于从内部消融血管壁周围的基本上完全圆周的带的改进装置、系统和方法仍然存在需要。本发明的目的是至少解决上述问题中的一些，如确保从内部消融血管壁周围的基本上完全圆周的带，消融本身可以用外部设备触发并且如果必要这是多次的，消融温度在良好控制下并且不取决于治疗中不太受控的要素或取决于复杂的监控系统
坐寸ο
[0059]发明概述[0060]本发明提供一个或更多个植入物装置和激励装置的系统，使用所述系统的植入物装置和方法以及一种或更多种用于治疗动脉和静脉结构的装置。本发明还涉及植入物装置，植入物装置和外部激励设备的系统，以及用于将一个或更多个植入物装置定位在血管中，并且随后加热这些植入物装置，优选同时地，从而将热量从植入物装置传递到血管内壁的方法。
[0061]在第一方面中，本发明提供了用于从内部消融血管壁的至少一部分的系统，所述系统由下列构成:
[0062]-自膨式植入物装置，适合于在所述血管内植入并展开；其中所述植入物包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区适合于与所述血管表面接触并且所述消融区对向至少基本上完全圆周的带并且在对植入物施加能量时有效消融所述血管内的信号阻滞路径；
[0063]-外部供能设备，它与植入物装置空间上分开并且能够将能量提供给植入物装置用于将植入物装置的消融区的温度增加到高达消融温度。
[0064]在优选实施方案中，该系统包括多于一个的植入物装置，其每一个都适合于在一个或多个血管内植入并展开。这些植入物装置各自可以适合于在一个或更多个肺静脉内植入和展开。
[0065]在特别优选的实施方案中，所述系统的一个或多个植入物装置包括具有第一直径的近侧部和具有小于第一直径的第二直径并且足以使所述植入物安置在一个或更多个血管内的远侧部。
[0066]在优选的实施方案中，所述系统的一个或多个植入物装置的至少一部分是由至少一种显示磁滞的材料制成的，如铁磁性、亚铁磁性或反铁磁性的材料。此外，外部供能装置可在一个或多个植入物装置的位置处建立随时间变化的磁场。在更优选的实施方案中，该随时间变化的磁场是由电线圈建立的，通过所述电线圈传送随时间变化的电流。
[0067]在另一个实施方案中,所述系统还包括:
[0068]-鞘，所述鞘适合于将一个或更多个植入物装置运输和递送到一个或更多个血管中的所需位置或其附近；
[0069]-导丝，所述导丝适合于将具有一个或更多个植入物的鞘相继引导到一个或更多个血管中的所需位置。
[0070]在第二方面中，本发明提供自膨式植入物装置，其适合于在血管内植入并展开；所述植入物包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区适合于与血管表面接触并且所述消融区对向至少基本上完全圆周的带并且在将能量施加到植入物时有效消融血管内的信号阻滞路径；其中所述消融区包括至少一种显示磁滞的材料，如铁磁性、亚铁磁性或反铁磁性的材料。
[0071]在类似的方面中，本发明提供，优选自膨式植入物装置，其适合于在血管内植入并展开，所述植入物包括沿其长度的至少一部分的消融区，消融区适合于与血管表面接触并且适合于对向至少基本上完全圆周的带或螺旋形的带并且在将能量施加到植入物装置时所述消融区有效消融血管内的信号阻滞路径，其中优选地，所述消融区包括至少一种显示磁滞的材料，如铁磁性、亚铁磁性或反铁磁性的材料。
[0072]在优选的实施方案中，植入物装置适合于在肺静脉内植入和展开。在更优选的实施方案中，所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肺静脉表面接触并且适合于对向至少基本上完全圆周的带以确保PVI。
[0073]在优选的实施方案中，植入物装置包括适合于肾动脉的形状。在更优选的实施方案中，所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肾动脉表面接触并且适合于对向至少基本上螺旋形的带，例如，用于通过消融治疗肾性高血压和随之阻断肾交感神经信号。
[0074]在特别优选的实施方案中，植入物装置的部分是由多于一种的显示磁滞并且具有不同的居里或奈耳温度的材料制成的。
[0075]在更优选的实施方案中，植入物装置适合长期植入。在另一个优选实施方案中，植入物装置是可生物再吸收的植入物装置或在一次或更多次消融以后例如通过蒸发而消失的植入物。此外，植入物装置可以包括具有第一直径的近侧部和具有小于第一直径的第二直径并且足以使所述植入物装置安置在血管内的远侧部。植入物装置还可以包括在或接近所述植入物装置的近侧部或远侧部的锚定装置，所述锚定装置适合于使所述装置保持在相比于血管内壁的相同位置或其附近。
[0076]在优选实施方案中，当所述植入物装置植入时可以与患者血液进行接触的所述植入物装置的一部分与植入物装置的其余部分热绝缘以便在植入物装置的激励期间不加热或过度加热血液。该部分可包括近腔(adluminal)涂层或具有高绝缘特性的层。
[0077]在优选的实施方案中，所述植入物包括热活化涂层，所述热活化涂层包括35°C和37°C之间的活化温度以使体温将触发活化。在备选优选的实施方案中，所述植入物包括热活化涂层，其包括高于45°C的活化温度以使仅在用所述外部供能设备加热所述消融区时触发活化。
[0078]在优选的实施方案中，`植入物装置包括:具有特定居里温度的材料的芯区，其由具有适合于植入物装置用途的热和/或弹性性质的其它材料包绕。
[0079]在一个实施方案中，所述植入物包括能够产生局限性坏死损害和/或神经毒性的物质。
[0080]在优选实施方案中，植入物装置包括填充有一种或多种物质的腔并且在加热植入物时腔开放。在更优选的实施方案中，这些物质在释放到患者的身体或血管壁中以前混合，例如以递送双组分神经毒素。在另一个优选实施方案中，这些物质选自下列物质中的一种或多种或是下列物质中的一种或多种的组合物:
[0081]-乙醇；
[0082]-河豚毒素和蟾毒素；
[0083]-莫鲁竭毒素(maurotoxin)、竭毒素(agitoxin)、卡律竭毒素(charybdotoxin)、玛格斑蝎毒素(margatoxin)、斯罗毒素(slotoxin)、希拉毒素(scyllatoxin)或赫福毒素(hefutoxin)；
[0084]-1丐抑蛋白(calciseptine)、太卡毒素(taicatoxin)、|丐阻蛋白(calcicludine)或 PhTx3 ；
[0085]-肉毒杆菌毒素(botulinumtoxide)；
[0086]-细胞松弛素D、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、紫杉醇；
[0087]-谷氨酸；
[0088]-异喹啉；[0089]-N-甲基-(R)-猪毛菜酚；
[0090]-β-咔啉衍生物。
[0091]在另一方面中，本发明提供包括一个、两个、三个、四个或更多个植入物装置，诸如
5、6、7、8、9或10或更多个根据本发明的植入物装置的系统。优选地，该系统包括外部供能设备，其与所述植入物装置空间上分开并且能够将能量提供给所述植入物装置用于将植入物装置的消融区的温度增加到高达消融温度，和/或适合于将一个或更多个植入物装置运输并递送到一个或更多个血管中的所需位置或其附近的鞘，和/或适合于将具有一个或更多个植入物的鞘相继引导到一个或更多个血管中的所需位置的导丝。在优选实施方案中，该系统包括一个、两个、三个或四个根据本发明的植入物装置，每一个都适合于相应的肺静脉，和/或一个或两个根据本发明的植入物装置，每一个都适合于相应的肾动脉。
[0092]在又一个方面中，本发明提供用于通过经由从内部消融一个或更多个肺静脉壁上基本上完全圆周的带的肺静脉隔离治疗患有心房纤维性颤动的患者的方法，该方法包括以下步骤: [0093]-通过鞘和导丝将一个或更多个植入物装置植入在一个或更多个肺静脉中，所述植入物装置各自包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区适合于与所述肺静脉表面接触并且所述消融区对向至少基本上完全圆周的带并且在将能量施加到所述植入物装置时有效消融所述肺静脉内的信号阻滞路径；
[0094]-收回鞘和导丝；
[0095]-随后用与植入物装置是空间上分开的外部供能设备加热一个或更多个植入物装置的消融区。
[0096]在类似的方面中，本发明提供用于加热适合于在一个、两个或更多个血管中植入的一个、两个或更多个植入物装置的方法，所述方法包括以下步骤:
[0097]-借助于鞘和导丝将所述植入物装置随后定位在所述血管中，所述植入物装置各自包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区对向至少基本上完全圆周的带或基本上螺旋形的带，所述植入物装置有效用于在将能量施加到所述植入物装置时消融所述血管内的信号阻滞路径；
[0098]-收回鞘和导丝；
[0099]-用与所述植入物装置空间上分开的外部供能设备加热所述植入物装置的消融区，
[0100]其特征在于，所述加热发生在所述鞘和导丝被收回以后并且所述植入物装置的所述加热是同时发生的。
[0101]在该方法的优选实施方案中，在用外部供能设备加热一个或更多个植入物装置的消融区以前，观察恢复周期。此外，该恢复周期可以足够长以使一个或更多个植入物装置整合到血管壁中或被内皮化。
[0102]在该方法的特别优选的实施方案中，用与所述植入物装置空间上分开的外部供能设备加热一个或更多个植入物装置的消融区的步骤进行得多于一次，例如以适当间隔的时间间隔，无论何时认为它是必要的，等等。
[0103]在该方法的更优选实施方案中，使用如本文档中描述的一个或更多个植入物装置。[0104]在该方法的还更优选的实施方案中，使用如本文档中描述的系统。
【专利附图】

【附图说明】
[0105]图1至5和9至11示意性地表示根据本发明的用于治疗动脉和静脉结构的植入物的不同实施方案。
[0106]图6至图8示意性地表示根据本发明的植入物的一部分的细节。
[0107]图12示意性地表示具有导丝和植入物装置的鞘的实施方案。
[0108]图13示意性地表示可以进行导管插入术以便将一个或更多个植入物递送在肺静脉中的方式。
[0109]图14示意性地表示外部供能装置的实施方案，因为它可以用于治疗患者。
[0110]图15示意性地表示在肺静脉处就位的植入物的实施方案。
[0111]图16显不铁磁体的磁滞回线:H是磁场强度、M是样品的磁矩、Hc为矫顽磁场、Mr是剩磁矩、Ms是饱和磁矩。非限制性的磁滞回线是由虚线显示的。示意性地显示对于回线上的某些点样品的畴结构。
[0112]图17显示具有140°C的居里或奈耳温度的磁性材料的磁滞回线的典型温度依赖性。
[0113]图18显示具有沙漏形状的植入物的实施方案，从而接近中间区域，其中直径变小，一组加热环附着在植入物的沙漏形部分周围。
[0114]图19显示包括保险丝`的植入物的实施方案，以致在某些温度，可以产生的电路被中断。图19a显示保险丝的详细视图。
[0115]在不同的构造中，如图20中所示，金属植入物可以由记忆形状合金形成。在图20a和20b中分别显示了开关或保险丝的接通和断开位置的细节。
[0116]在图21中显示的又一个不同的构造和图21a中的细节中，植入物由两种不同材料组成。
[0117]具有在植入物周围形成的但是几乎排他地在近腔侧上的广泛涂层的植入物的实施方案图解在图22中。
【具体实施方式】
[0118]本发明涉及一个或更多个植入物装置和激励装置的系统，使用所述系统的植入物装置和方法以及一种或更多种用于治疗动脉和静脉结构的装置。本发明还涉及植入物装置，植入物装置和外部激励设备的系统，以及用于将一个或更多个植入物装置定位在血管中，并且随后将这些植入物装置加热，优选同时地，从而将热量从植入物装置传递到血管内壁的方法。
[0119]除非另有定义，在公开本发明中使用的全部术语，包括技术和科学术语，具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。通过进一步的指导，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
[0120]如这里所用，下列术语具有以下含义:
[0121]本文中使用的“一个”、“一种”，和“所述”指单数和复数指代物，除非上下文中另有
明确规定。例如，“隔室”是指一个或多于一个的隔室。[0122]如本文中使用的提及可测量值诸如参数、量、持续时间等的“约”是指包括距指定值的+/-20%以下，优选+/-10%以下，更优选+/-5%以下，甚至更优选+/-1 %以下，还更优选为+/-0.1%以下的变化，到目前为止，在公开的本发明中这样的变化是适宜实施的。然而，可以理解，修饰语“约”所指的值本身也是具体公开的。
[0123]如本文中使用的“包含(comprise)”、“包含(comprising) ”和“包含(comprises)”以及“包含(comprised of)，，与“包括(include) ”、“包括(including) ”、“包括(includes) ”或“含有(contain) ”、“含有(containing) ”、含有(contains)是同义的并且是包含端点的或开放式的术语，其规定存在后面跟随的例如，组分并且不排除或妨碍本领域中已知的或其中公开的另外的、未提及的组分、特征、要素、元件、步骤的存在。
[0124]由端点引用的数值范围包括所述范围内的全部数字和分数，以及引用的端点。
[0125]表述“重量(重量百分比)，这里和在整个说明书中，除非另有定义，是指基于制剂的总重量的各组分的相对重量。
[0126]本申请中的表述“植入物”和“植入物装置”是可互换使用的。在本上下文中所用的植入物装置是指人工管或管状装置，即具有圆周壁并且在顶部和底部至少部分开放的装置，其中所述圆周壁可能或可能没有开口或孔，所述管或管状装置意欲放置在患者身体血管内部例如静脉中，或放置在人或动物尸体或人或动物体模型的血管内部中。在本上下文中，术语“植入物”和“植入物装置”不一定意指所述装置放置在血管内部以保持该血管对于流体开放，虽然这可以是所述装置的效果之一。然而，植入物装置意指安置在相比于血管的固定位置并且不会由于通过血管的流体流动而移动。当使用术语“植入的”装置时，指的是植入物或植入物装置已经被植入。在实施方案中，植入物装置是支架装置，意指所述装置具有当植入时保持血管对于流体开放的期望效果。
[0127]在本申请中可互换使用术语“导管”和“鞘”。
[0128]本申请中使用的术语“导丝”用于当插入到身体中时可以可控引导的装置。在优选的实施方案中，它是导管，即引导导管。在另一个实施方案中，它是固体的并且不具有腔。
[0129]术语“居里温度”和“奈耳温度”是指超过所述温度则铁磁性、反铁磁性和亚铁磁性材料成为顺磁性的或反磁性的，并在下文中可以互换使用。
[0130]在第一方面中，本发明提供了用于从内部消融血管壁的至少一部分的系统，其包括
[0131]-自膨式植入物装置，适合于在所述血管内植入并展开；其中所述植入物包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区适合于与所述血管表面接触并且所述消融区对向至少基本上完全圆周的带并且在将能量施加到植入物时有效消融所述血管内的信号阻滞路径；
[0132]-外部供能设备，其与植入物装置在空间上分开并且能够将能量提供到植入物装置用于将植入物装置的消融区温度增加达到消融温度。
[0133]所述植入物装置是自膨式的，例如由形状记忆合金形成，并且被配置成抵靠例如肺静脉的内壁。植入物可以形成为环、螺旋、逐渐缠绕的螺旋或其它合适的形状。它可以在端部附近具有锚定装置如钩或倒钩，优选在前庭侧的近端附近，或在口侧的远端附近或者当植入在左心房附近的肺静脉中时更深地进入到血管中。植入物装置可以包括与血管壁的消融区接触的消融区。优选地，消融区包括围绕血管壁的基本上完全圆周的带。消融区可以包括围绕血管内壁的完全圆周的带，或消融区可以包括围绕血管壁的完全圆周的带并且这用于壁的全部厚度。“基本上”是指消融区是这样的，以使在消融区的一侧产生的全部电信号不到达另一侧，即消融信号阻滞路径。可以用外部设备通过电磁辐射，通过经由随时间变化的磁场的磁滞加热，通过直接和间接的感应和通过焦耳加热，通过声学、机械振动和化学能设备，通过热/化学或机械/化学释放系统将能量提供到植入物装置。
[0134]相比现有技术，本发明的优点之一是，一个或多个植入物装置可同时加热，即将能量递送到植入物是在同一时间发生的并且不需要按顺序进行。这样节省时间并增加了患者的舒适。通过内置的温度控制，例如通过在植入物中使用具有指定的居里温度的磁性材料，或通过在植入物中使用适当的绝缘材料，额外的能量递送将不会进一步增加植入物中的温度累积。
[0135]“外部”供能设备，指的是这些设备与植入物装置在空间上分开，即在供能设备和植入物装置之间不存在物理连接，或者更具体地，供能设备完全在患者身体以外并且在提供能量时患者皮肤可以保持完好。
[0136]根据治疗的需要指定消融区温度。根据需要的消融温度，通过使用构成植入物装置的材料的磁性和热性质，可以将植入物装置改造为在某些区域比其它区域更热。在实施方案中，植入物装置的部分可以与植入物装置的其它部分或与身体或身体流体的部分热隔离。
[0137]在优选实施方案中，系统包括多于一个的植入物装置，其中每一个都适合于在一个或更多个血管内植入和展开。这些植入物装置可以各自适合于在一个或更多个肺静脉中植入并展开。
[0138]在约60%的患者中，4个肺静脉分别流出进入到左心房中。然而，在其它患者中，2个肺静脉具有共同的流出并且在仍然其它的患者中，可以存在流出到左心房中的第五静脉。应当清楚，一个或更多个植入物装置可以适合于符合于全部这些静脉，对于较少发生的情况也如此。
[0139]在特别优选的实施方案中，系统的一个或更多个植入物装置包括具有第一直径的近侧部和具有小于所述第一直径的第二直径并且足以使所述植入物安置在一个或更多个血管内的远侧部。
[0140]主要对于右肺静脉，可以使用如上描述的植入物，因为这些肺静脉通常在其口中具有不同于其前庭中的直径。
[0141]在特别优选的实施例中，系统的一个或多个植入物装置包括具有第一直径的近侧部和具有大于或等于所述第一直径的第二直径并且足以使所述植入物安置于一个或多个血管内。
[0142]主要对于左肺静脉，可以使用如上所述的植入物，因为这些肺静脉通常在其口中具有与其前庭中相同的或类似的直径。在一些情况下，肺静脉的远侧部中的直径大于近侧部的直径。
[0143]显然，肺静脉连接到左心房的方式取决于患者。前庭和口的形状对于每个肺静脉和每个患者可以是不同的。然而，本领域技术人员应该清楚，具有较大直径的近侧部要被放置在前庭附近，而具有较小直径的远侧部放置在口附近或在肺静脉内部更深处。在植入物装置植入在另一种类型的血管中的情况下，应该清楚的是，植入物装置的形状可以被改动以便符合于特定的血管。
[0144]为了制造植入物的形状和尺寸，可以在从口进到前庭时用扫描技术如CT-扫描或MRI收集关于血管的变化直径的数据。从这些数据，可以得到例如用于患者的全部四个肺静脉的植入物的所需形状和尺寸。再者，该测量可以在不进行外科手术情况下进行，从而增加了患者的舒适和福利并减少医疗风险。在该测量以后，植入物可以是用户定制的以符合患者的一个或多个血管。
[0145]在一个优选实施方案中，所述系统的一个或多个植入物装置的至少一部分由至少一种显示磁滞的材料诸如铁磁性、亚铁磁性或反铁磁性的材料制成。此外，外部供能装置可以在一个或多个植入物装置的位置处建立随时间变化的磁场。在更优选的实施方案中，该随时间变化的磁场是用电线圈建立的，随时间变化的电流是通过所述电线圈传送的。[0146]磁滞产生在大量材料中。最已知的和最常用的是铁磁性、反铁磁性和亚铁磁性材料。这些具有高度非线性的磁性质，即，磁感应场不与材料内部施加的磁场成正比。然而，全部这些材料在称为居里或奈耳温度的特定温度以上失去其特异性的磁性质。该温度是材料特异的。在此温度以上，铁磁性、反铁磁性和亚铁磁性材料成为顺磁性或反磁性并且从而失去它们的非线性磁性质。铁磁性、反铁磁性和亚铁磁性材料的非线性的磁性质可以从施加随时间变化的磁场时观察到的磁滞推导出。
[0147]在磁性材料如铁磁体中观察到磁滞。铁磁体的主要特征是存在自发磁化。铁磁体通常不是均匀磁化，而是分为磁畴-均匀的自发磁化的区域，其磁化程度(每单位体积的磁矩)是相同的，虽然方向是不同的。在外部磁场作用下，以消耗其它磁畴为代价，沿所述场磁化的磁畴数量和尺寸增加。此外，某些磁畴的磁矩可以在场方向上旋转。作为结果，样品的磁矩增加。
[0148]铁磁性样品的磁矩M对于外部磁场强度H的依赖(磁化曲线)显示在图16中。在足够强的磁场中，将样品磁化到饱和(随着场进一步增加，M的值几乎保持不变-点A)。在这里，样品由一个磁畴组成，其具有沿场定向的饱和磁矩凡。当外部磁场的强度H减小时，样品的磁矩M将沿着曲线I下降，主要是因为磁畴的外观和生长，所述磁畴的磁矩针对所述场定向。磁畴的生长是由于磁畴壁的移动。该移动受样品中多种缺陷(如杂质或不均匀性)的存在所阻碍，所述缺陷在一些点强化了磁畴壁；需要非常强的磁场以替代它们。因此，当场H下降到零，保留了所谓的剩磁矩MJ点B)。可以仅在相反方向上的充分强的场中将样品完全消磁，所述场称为矫顽场(矫顽力)HC(点C)。当逆定向的磁场进一步增加时，样品再次沿着所述场磁化到饱和(点D)。逆磁化(从点D到点A)沿着曲线II产生。因此，当所述场经历周期性变化时，表征样品的磁矩变化的曲线形成磁滞回线。如果场H以磁化不达饱和这样的限度周期性变化，则产生非限制性磁滞回线(曲线III)。通过将场H的变化程度减小到零，则可以将样品完全消磁(可达到点O)。样品从点O的磁化沿曲线IV继续进行。
[0149]在磁滞中，磁矩M的不同值对应于外部磁场强度H的相同值。该非唯一性是由于样品在给定状态之前的状态的影响(即，由于样品的磁性史前史)引起的。
[0150]磁滞回线的形状和尺寸以及量H。在多种铁磁体中可在宽限度范围内。例如，在纯铁中，Hc=I奥斯特，并且在magnico合金(magnico alloy)中，1^=580奥斯特。磁滞回线强烈地受材料的加工影响，在此期间缺陷的数量变化。磁滞回线的面积等于样品在场变化的一个周期中的能量损失。这种能量也与样品中的铁磁材料的总体积成比例。该能量最终是用于加热样品。这种能量损失被称为磁滞损耗。在磁滞损耗是不合意的情况下(例如，在变压器铁心中和在电气机械的定子和转子中)，使用具有低H。和小磁滞回线面积的软磁性材料。另一方面，需要具有高Hc的硬磁性材料制造永磁体。
[0151]随着交变磁场的频率(每单位时间的逆磁化周期的数量)增加，将由涡流和磁粘滞性引起的其它损耗添加到磁滞损耗。在高频率下，磁滞回线的面积相应增加。相对于上述静态回线，这样一种回线有时称为动态回线。
[0152]铁磁体的许多其它性质，如电阻和机械变形，取决于磁矩。磁矩的变化也引起这些性质的变化，例如，分别观察到电磁迟滞和磁致伸缩迟滞。
[0153]磁滞回线取决于温度。图17显示具有140°C的居里或奈耳温度的磁性材料的磁滞回线的典型温度依赖性。注意，仅形状的温度依赖性是特征性的，并且在轴上没有给出单位，该图是为了说明目的。观察到，磁滞回线随温度而变化，变得更急剧且更细，并最终在居里或奈耳温度下消失。从这个温度开始，材料变成顺磁性的或反磁性的并且观察不到由于磁滞引起的加热损耗。这意味着，该材料不再加热了，至少不会由于磁滞效应而被加热，并保持在居里或奈耳温度。(在下文中，所述两个术语“居里”和“奈耳”温度可以互换使用。)应当注意，由于其它效应引起的加热，如直接或间接感应引起的加热仍然是可能的，但这些效应在目前的情况下是可忽略的，尤其是当用磁滞效应对比巨大的加热能力时。
[0154]现在本领域技术人员应当清楚，当植入物装置的消融区包括具有例如40°C的居里温度的材料时，当例如用本发明的系统的外部供能设备使植入物经受随时间变化的磁场时，植入物将被加热达到该温度并且不再高。如果消融温度需要是42°C或45°C，植入物中使用的磁性材料可以改变成使该温度为居里温度。这可以通过例如改变磁性材料合金的组成而进行。磁性材料的居里温度可以非常精确地改造。
[0155]在优选实施方案中，植入物装置中使用的磁性材料是以下材料的组合或合金:MnAs, Gd、具有薄Fe覆盖层的G`d、从1000°C缓慢冷却的具有约29.5原子％的Ni的N1-Fe合金、具有 30 原子％的 N1、Cr、CoCKZnFe2O4 的 Ni_Fe，是具有超过 10、20、25、30、35、40°C和/或低于75、70、65、60、55、50、45、40°C的居里或奈耳温度的任何磁性材料。
[0156]合金或复合材料的居里或奈耳温度可以高度依赖于制造这些材料的操作。特别地，退火操作可以是重要的。同样，改变居里温度的其它方法例如离子辐射可以用于提供所需材料。人们可以使用具有如标准参考著作如Landolt-B0rnstehi数据库中指定的所需居里或奈耳温度的任何磁性材料、合金、二元合金、三元合金或四元合金。
[0157]在另一个实施方案中，所述系统还包括:
[0158]-适合于将一个或多个植入物装置运输和递送到一个或多个血管中的所需位置或附近的鞘；
[0159]-适合于将具有一个或多个植入物的鞘相继引导到一个或多个血管中的所需位置的导丝。
[0160]该实施方案中的鞘包括能够递送如本文本中描述的一个或多个植入物装置的植入物递送系统。这种具有递送装置和导丝的鞘的实施方案显示在图12中。
[0161]在第二方面中，本发明提供了一种自膨式植入物装置，其适合于在血管内植入和展开；所述植入物包括沿其长度的至少一部分的消融区，消融区适合于与血管表面接触并且所述消融区对向至少基本上完全圆周的带并且在将能量施加到植入物时有效消融血管内的信号阻滞路径；其中所述消融区包括至少一种显示磁滞的材料，如铁磁性、亚铁磁性或反铁磁性的材料。 [0162]优选地，所述材料包括含铁流体，即悬浮在导热流质中的铁磁性、亚铁磁性和/或反铁磁性颗粒，其中所述材料优选包含在所述植入物装置内。在更优选的实施方案中，所述植入物装置包括一个或多个不漏流体的腔，所述腔包括所述导热流质中的所述铁磁性、亚铁磁性和/或反铁磁性颗粒。在还更优选的实施方案中，所述颗粒包括下列材料中的任一种或任一种组合:SrFe12019、Mea_2W、Mea_2Y 和 Mea_2Z，其中 2W 是 BaO:2Mea0:8Fe203, Ti 是2(Ba0 =MeaO:3Fe203)，并且2Z是3Ba0:2Mea0:12Fe203，并且其中Mea是二价阳离子，其中所述二价阳离子优选选自Mg、Co、Mn和Zn，和/或IMebO:1Fe2O3,其中MebO是选自N1、Co、Mn和Zn的过渡金属氧化物，和/或金属合金，如Laa8Sra2MnO3' Y3Fe5_xMx012，其中M为Al或Gd并且O < X < 2，和/或Pd、Co、N1、Fe、Cu、Al和Si的任意组合的金属合金，和/或Gd、Th、Dy、Ho、Er和Tm的任意组合与N1、Co和Fe的任意组合的金属合金和/或金属合金RMn2X,其中R为稀土，如La、Ce、Pr或Nb并且X或者是Ge或者是Si。特别优选的是以下合金的任一种或任意组合:含28%或29.6% Ni的NiCu，含6.15% Pd的NiPcU PdCo，含4% Ni的NiSi, (Ni, ZnO)Fe2O3, La。.8SrQ 2Mn0x、Y3Fe5_xAlx012 其中 1.0 ≤ x ≤ 1.7。该颗粒可以是任意尺寸，在最长维度上优选长于10纳米，更优选长于20纳米，并且在最长维度上小于500微米，优选小于100微米。在某些实施方案中，在最长维度上，所述颗粒小于I微米，优选小于200纳米。在其它实施方案中，在最长维度上，所述颗粒长于I微米，优选长于20微米。优选地，所述颗粒悬浮在其中的所述流质包括最佳的热传导性能。在优选实施方案中，所述流质包含大热容量。在另一个优选实施方案中，所述流质包含低热容量。用于所述颗粒的哪种磁性材料和使用哪种流质的确切属性、量和组合取决于所需的温度和热量用于，例如引起肺静脉内壁的全部圆周消融。在优选的实施方案中，所述磁性材料包括居里或奈耳温度为 37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55°〇或它们之间的任何值或它们的任意组合，优选所述居里或奈耳温度小于75°C，更优选小于70°C，甚至更优选小于65 °C，还更优选是小于62 °C，仍更优选小于59 °C，还更优选小于57 °C，还甚至更优选小于 55℃
[0163]在优选的实施方案中，植入物装置适合于在肺静脉或肾动脉内植入和展开。
[0164]在特别优选的实施方案中，植入物装置的部分是由显示磁滞并且多于一种的具有不同的居里或奈耳温度的材料制成的。
[0165]不同的温度在不同的位置导致不同的损害，取决于植入物装置的哪个消融区域包含哪种材料。通过将由具有不同居里温度的材料组成的植入物装置的多个部分热隔离，沿植入物装置的消融温度的渐变是可能的。此外，包含具有较高热容量的材料的部分将更缓慢加热升高，但之后将更长时间保持热量，等等。消融特性的改造可以通过利用植入物中使用的材料的磁性质和热性质将植入物改造而进行。
[0166]在更优选的实施方案中，植入物装置适合于长期植入。在另一个实施方案中，植入物装置是生物可再吸收的植入物装置或在一个或多个消融操作以后例如用蒸发而消失的植入物。在优选的实施方案中，植入物装置可以包括具有第一直径的近侧部和具有小于所述第一直径的第二直径并且足以使所述植入物装置安置在血管内的远侧部。植入物装置可以进一步包括在所述植入物装置的近侧部或远侧部处或附近的锚定设备，所述锚定设备适合于使所述装置保持在相比于血管内壁的相同位置处或其附近。锚定设备可以包括钩或倒刺或用于将植入物装置保持在所需位置的本领域中已知的其它任何物体。
[0167]在优选实施方案中，植入物装置包括可弹性压缩的主体，其包括可从外部触发的部分并且提供锚定设备。主体可以主要由金属丝制成并且可以，在膨胀的或释放的位置，提供变窄的管状形状和/或稍微扁平变窄的管状形状，即，在沿纵轴的最大位置处的横截面是椭圆形等，适合于放置在肺静脉的前庭内部。主体也可以包括在2和5个圆形金属丝之间的第一较大的圆形或椭圆形金属丝和另外的具有逐渐减小直径的圆形或椭圆形金属丝，定位并彼此保持一定距离，至少当主体处于释放的或非压缩的位置时。主体可以构造在编织金属丝外，其具有多个相互连接、交叉和/或层，其允许与心脏中，更具体地在心房中，更具体地在左和右心房中，更具体地在肺静脉的前庭或口中的血管壁大量连接。可以将主体设想为螺旋形金属丝，其直径沿其纵轴逐渐下降。植入物装置的绕组可以与桥接的直立金属丝部分相互连接，提供封闭环以确保一旦释放所述装置则全部和环形覆盖例如肺静脉的前庭/ 口。主体可以显示向外弯曲的纵向金属珠，并且其还显示它们之间的一些互连，以最终形成金属笼。植入物装置的特征可以在于，如果植入在肺静脉口处，可以在主体的圆形或椭圆形金属丝上测量的两个点之间的最大距离将在3至30mm的范围内，更具体地在5mm至20mm的范围内，甚至更具体地为9mm至13mm。植入物装置的特征可以在于，如果植入在前庭的部位处，可以在植入物装置的主体的圆形或椭圆形金属丝上测量的两个点之间的最大距离将在5至50mm范围内，更具体地从8mm至40mm,甚至更具体地为IOmm至30mm。植入物装置的主体可以主要由一种或多种金属合金制成。植入物装置的主体可以包括借助于能量场或选自电磁辐射、直接或间接感应、声能、机械振动、加热和/或改变植入物或其部分的其它特征的能量场的组合可从外部触发的部分。植入物装置中使用的一些材料可以是响应于远程施加的交变磁场而反应例如加热的类型。通过电磁辐射、通过经由随时间变化的磁场的磁滞加热、通过直接和间接的感应和通过焦耳加热、通过声学的、机械-振动的和化学的能量设备、通过热的/化学的或机械的/化学的释放系统，可以用外部设备将能量提供到植入物装置。主体可以包括由具有任选不同的铁磁性性质和/或吸收系数的不同的金属合金制 成的部分，特异地响应于交变的磁场。植入物装置的主体的多个部分可以设置有具有不同性质的一个或多个涂层。植入物装置的主体的一个或多个金属丝或其它部分由不同的层组成，所述层由不同的合金和/或其它材料制成。植入物装置的特征可以进一步在于，不同的涂层或层对于外部施加的能量场例如对外部施加的交变磁场表现不同的响应。可以将具有高隔离特性的近腔涂层或层提供到所述植入物装置。植入物装置的主体可以具有自膨胀特性，由于所使用的材料的弹性特性，由于主体的几何形状，并当它遇到等于需要改变左心房解剖结构的扩张压的约10至40，优选20至30，更优选22至28，甚至更优选约25毫米汞柱的反压力时，停止进一步的膨胀。植入物装置的特征可以在于，它提供毒性物质，所述毒性物质仅在引入到肺静脉/前庭中时释放，例如在施加外部能量场以后，所述毒性物质则产生局限性坏死的损害/神经毒性。这些毒素可以包括，但不限于，乙醇、河豚毒素(tetrodotoxin)和蟾毒素(batrachotoxin)、莫鲁竭毒素(maurotoxin)、竭毒素(agitoxin)、卡律竭毒素(charybdotoxin)、玛格斑竭毒素(margatoxin)、斯罗毒素(slotoxin)、希拉毒素(scyllatoxin)和赫福毒素(hefutoxin)、钙抑蛋白(calciseptine)、太卡毒素(taicatoxin)、|丐阻蛋白(calcicludine)和PhTx3、肉毒杆菌毒素(botulinum toxide)、细胞松她素D(cytochalasin D)、雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、依维莫司(everolimus)、紫杉醇、谷氨酸、异喹啉、N-甲基-(R)-猪毛菜酚(SalS0lin0l)、i3-咔啉衍生物。植入物装置可以设置有微孔，其中提供可以通过触发能量场释放的物质。植入物装置可设置有热活化涂层，其仅在温度超过35°C时活化以便体温将触发活化。植入物装置可以设置有热活化涂层，其仅在温度高于45°C时活化以便外部施加能量场将触发活化。植入物装置可以设置有锚定设备，所述锚定设备主要包括细长形状和/或膨胀力任选与使用金属丝的结构组合，容许部分插入或压入在心脏，更具体地为心房，更具体地为左和右心房，更具体地为肺静脉的前庭或口的壁上。这些锚定设备还可以包括钩或倒刺或类似物，任选设置在植入物的向外定向的部分上。
[0168]在优选的实施方案中，所述植入物装置包括填充有一种或多种物质并且当加热植入物时开放和/或当植入物获得体温时开放的腔，和/或其中所述植入物包括包含一种或多种物质的涂层。 [0169]在优选实施方案中，根据本发明的植入物装置包括最大圆周和最小圆周以及最大和最小圆周之间的比率，其中所述比率小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更优选小于7，还更优选小于6且大于1.1，优选大于1.5，更优选大于2，甚至更优选大于2.5，更优选大于3。在优选实施方案中，植入物装置包括沿着所述植入物纵向方向的可变圆周，所述圆周在至少20mm,优选至少25mm,更优选至少30mm,甚至更优选至少36mm,还更优选至少42mm,还更优选至少48mm和至多为375mm,更优选至多350mm,甚至更优选至多325mm,更优选至多300mm,还更优选至多275mm,还甚至更优选至多250mm之间变化。这样一种比率或尺寸可以是必要的，以确保血管内壁的基本上圆周的带将是对向的，特别是在所述血管的前庭内或附近，特别是如果血管是肺静脉。
[0170]在特别优选的实施方案中，当自膨式植入物装置处于膨胀状态时，所述圆周可以是植入物装置所适合的血管的原始直径的至多200%，优选至多190%，更优选至多180%，甚至更优选至多170%,还更优选至多160%,还更优选至多150%,所述血管例如是肺静脉或肺静脉的前庭，或肾动脉等。
[0171]在优选实施方案中，植入物装置包括外表面，其包括锯齿形或机织的或编织的材料、拉制管、偏心拉制管、空心支柱、充满液体的空心支柱或它们的任意组合。
[0172]在优选实施方案中，根据本发明的植入物装置包括基本上圆柱形的形状，其优选包括的直径为至少2mm,优选至少3mm,更优选至少4mm,甚至更优选至少5mm,还更优选至少6mm并且至多20mm,优选至多16mm,更优选至多13mm,甚至更优选至多IOmm,还更优选至多9mm。这样一种形状或尺寸可以是必要的以确保血管内壁的圆周或螺旋形的带将是对向的，特别是在所述血管的基本上圆柱形的部分中，特别是如果血管是肾动脉。
[0173]在优选实施方案中，根据本发明的植入物装置包括远侧部和近侧部，其中所述消融区位于距近侧部的植入物总长度的50 %内，优选40 %内，更优选30 %内。在优选实施方案中，根据本发明的植入物装置包括远侧部和近侧部，其中所述消融区位于距近侧部25mm内，优选20_内，更优选15mm内。如果植入物装置定位在肺静脉中，例如用于PVI，近侧部意欲定位在前庭附近，而远侧部意欲朝向口定位。因此，将植入物装置的消融区较靠近近侧部定位更有效在肺静脉的前庭中获得圆周消融。
[0174]在优选实施方案中，植入物装置包括远侧部和近侧部，并且包括锚定装置，所述锚定装置经由用于防止所述锚定装置过热的热绝缘连接而连接到所述植入物的消融区，优选其中所述锚定装置连接到远侧部。锚定装置可以包括与植入物装置的其余部分不同的材料。特别地，锚定装置可以因其尺寸、形状或材料而具有不同的热特征。锚定装置可以连接到植入物装置的远侧部以便在例如肺静脉的口中具有最佳锚定。热绝缘连接可以包括热绝缘材料，或者它的形状和尺寸可以增加热绝缘，例如大量薄带或金属丝，将锚定装置附接到消融区。
[0175]在优选实施方案中，用于治疗动脉和静脉的结构的系统包括根据上述实施方案中任一个的植入物装置和激励或供能装置，在设置有植入物装置以后，所述激励或供能装置优选设想成从患者的外部使用，其中所述激励用于改变植入物装置的特征以便治疗其中定位有植入物装置的动脉或静脉结构。用于治疗动脉和静脉的结构的激励装置可以设想成与根据本文本中描述的任何实施方案的植入物装置配合使用。
[0176]在优选实施方案中，当植入所述植入物装置时可以与患者血液进行接触的植入物装置的部分与植入物装置的其余部分热隔离，以便在植入物装置的激励期间不将血液加热或过度加热。这样的部分可以包括具有高隔离特征的近腔涂层或层。显然，为了患者有益和舒适，加热血液应当尽可能避免。
[0177]在另一个实施方案中，植入物装置包括具有特定居里温度的材料的芯区，其由具有适合于植入物装置用途的热和/或弹性性质的其它材料围绕。因此，人们可以设计通过植入物装置的温度分布曲线。应当清楚，意欲接触血管壁和通过消融形成损害的植入物的部分应当被主要加热，而与血管或血液接触并且不意欲形成损害的植入物的其它部分为了患者的福利应尽可能少地接收热量。
[0178]在又一个实施方案中，植入物装置包括填充有一种或多种物质并且当加热植入物时开放的腔。在优选实施方案中，将这些物质在释放到患者身体或血管壁中之前进行混合，例如以递送双组分神经毒素(neur`otixine)。在更优选的实施方案中，这些物质是选自下列物质中的一种或多种或是下列物质中的一种或多种的组合物:
[0179]-乙醇；
[0180]-河豚毒素和蟾毒素；
[0181]-莫鲁竭毒素(maurotoxin)、竭毒素(agitoxin)、卡律竭毒素(charybdotoxin)、玛格斑蝎毒素(margatoxin)、斯罗毒素(slotoxin)、希拉毒素(scyllatoxin)或赫福毒素(hefutoxin)；
[0182]-1丐抑蛋白(calciseptine)、太卡毒素(taicatoxin)、|丐阻蛋白(calcicludine)或 PhTx3 ；
[0183]-肉毒杆菌毒素(botulinumtoxide)；
[0184]-细胞松弛素D、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、紫杉醇；
[0185]-谷氨酸；
[0186]-异喹啉；
[0187]-N-甲基-(R)-猪毛菜酚；
[0188]咔啉衍生物。[0189]用这样的植入物，通过用例如外部供能设备加热植入物，可以将所需的物质在所需的时刻释放到血管壁或血液流中。此外，植入物和植入物中的腔可以设计成这样，使得例如双组分神经毒素(neurotixine)的两个组分在释放到身体中之前被混合。
[0190]在优选实施方案中，根据本发明的植入物装置包括一种或多种毒素沉积物，优选在所述装置的外表面上，所述沉积物被能够通过加热优选磁滞加热解体的金属层覆盖。
[0191]在进一步的方面中，本发明提供通过经由在一个或多个肺静脉内壁上消融基本上完全圆周的带的肺静脉隔离来治疗患有心房纤维性颤动的患者的方法，所述方法包括以下步骤:
[0192]-借助于鞘和导丝将一个或多个植入物装置植入在一个或多个肺静脉中，所述植入物装置各自包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区适合于与所述肺静脉表面接触并且所述消融区对向至少基本上完全圆周的带并且在对所述植入物装置施加能量时有效用于消融所述肺静脉内的信号阻滞路径；
[0193]-收回鞘和导丝；
[0194]-随后用外部供能设备加热所述一个或多个植入物装置的消融区，所述外部供能设备与所述植入物装置是空间上分开的。
[0195]应当强调的是，在上述方法中，植入物装置的加热发生在外科手术后。这提高了加热操作的容易性和患者的舒适性。
[0196]在类似的方面中，本发明提供了用于加热适合于植入在一个、两个或更多个血管中的一个、两个或更多个植入物装置的方法，该方法包括以下的步骤:
[0197]-借助于鞘和导丝将所述植入物装置随后定位在所述血管中，所述植入物装置各自包括沿它们的长度的至少一部分的消融区，所述消融区对向至少基本上完全圆周的带或基本上螺旋形的带，在将能量施加到所述植入物装置时所述植入物装置有效消融所述血管内的信号阻滞路径；
[0198]-收回鞘和导丝；
[0199]-用与所述植入物装置空间上分开的外部供能设备加热所述植入物装置的消融区，
[0200]其特征在于，所述加热发生在收回所述鞘和导丝以后并且同时发生所述植入物装置的所述加热。
[0201]在该方法的优选实施方案中，在用外部供能设备加热一个或多个植入物装置的消融区之前观察到恢复期。此外，该恢复期是足够长的以使身体组织在一个或多个植入物装置上长满。该恢复期也可以是足够长的以测试植入物装置是否良好就位并且基本不在血管内移动。
[0202]观察等待期的优势是多方面的:患者有时间从外科手术恢复，在等待期期间可以进行额外测试以检查植入物装置是否良好植入，身体组织可以长满植入物装置，从而提高植入物装置与血管内壁的接触并且由此提高了消融操作的效率等。
[0203]在该方法的特别优选的实施方案中，用与植入物装置空间上分开的外部供能设备加热一个或多个植入物装置的消融区的步骤是以适当间隔的时间间隔重复执行。
[0204]本方法具有的主要优点是，在多次消融操作是必要的情况下，不需要第二次外科手术，g卩，一个或多个植入物装置可以重复使用于第二次、第三次、...消融操作。[0205]在该方法的更优选实施方案中，如本文档中描述的一个或多个植入物装置正在使用。由此，可以通过改造它们的形状、尺寸、材料组成、磁性质和热性质等而改造植入物装置以便产生所需的效果。
[0206]在该方法的还更优选的实施方案中，使用如本文中描述的系统。在该情况下，可以用外部供能设备加热植入物装置并且可以达到植入物的消融区的高度控制的温度。
[0207]在优选实施方案中，至少一个植入物装置包括适合于肺静脉的形状。
[0208]在优选实施方案中，血管包括一个或多个肺静脉并且所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肺静脉表面接触并且对向至少基本上完全圆周的带用于在将能量施加到所述植入物装置时消融所述肺静脉内的信号阻滞路径。在更优选的实施方案中，植入物装置定位在肺静脉的前庭处或附近和/或植入物装置的消融区是这样定位使得它们在肺静脉的前庭处或附近对向基本上圆周的路径。
[0209]在优选的实施方案中，至少一个植入物装置包括适合于肾动脉的形状。
[0210]在优选实施方案中，所述血管包括一个或多个肾动脉并且所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肾动脉表面接触并且对向至少基本上螺旋形的带用于在将能量施加到所述植入物装置时消融所述肾动脉内的信号阻滞路径。
[0211]在该方法的实施方案中，使用三维扫描技术如CT或MRI扫描植入物要植入其中的患者血管以收集关于例如从口进行到前庭时血管的变化直径的数据。从这些数据，人们可以得到植入物的所需形状和尺寸，例如，对于患者的全部四个肺静脉。可以在没有外科手术的情况下进行该测量，从而增加患者的舒适和健康，并减少医疗风险。在该测量以后，可以定制植入物以符合患者的一个或多个血管。显然，与标准尺寸的植入物相比，定制的植入物增加任何医疗操作的成功率。
[0212]下面的测试描述根据本发明的实施方案在其应用到猪的治疗并且在猪的治疗中测试时的系统、装置和方法。
[0213]按照良好动物管理规范，将12只猪麻醉。在将右心房插管以后，并且经成功的经房间隔穿刺，将引导导管放在左心房中。在心脏病专家的次序自由的选择中，用引导导管连续操作四个肺静脉。在此之后，将0.014”导丝从远侧放置到选择的肺静脉中。然后将预选的(通过操作前的CT扫描引导)植入物装置定位到肺静脉的前庭/ 口中。在控制精确位置时-使用植入物装置上的5个不透射线的标记物-然后将自膨式植入物装置释放到前庭/ 口 /肺静脉中，以便在肺静脉的外部具有四个最近侧的标记物，并且仅第五个最远侧的标记物驻留在于肺静脉内部。对于四个不同的肺静脉口重复该操作，使得在操作结束时，全部4个植入物处于原位。然后终止操作，收回全部导管，实现止血，并且使动物苏醒。
[0214]平均两个星期后(14+/-5天)，将动物放在专用的磁场发生器内，使用预定的实验方案激活植入物装置。
[0215]植入激活后次日，将动物再次插管，再次将引导导管经房间隔放置到左心房中。将电生理学导管放置在左心房 内部，以便可以执行信号映射。将套索导管放置在肺静脉内部以便在刺激以后证明完全的入口阻滞。因此，进行传出起搏(exit pacing)，证明没有来自肺静脉的心房夺获(显示传出阻滞(exit block))，以便确认最终的(双向)完全隔离。
[0216]全部操作是成功的，47/48肺静脉(98% )中显示完全隔离。没有注意到副作用或并发症。[0217]病理解剖学在46/48例中显示出良好的贴壁。在43/48 (96% )例中存在透壁性损伤。
[0218]以下描述了根据本发明的实施方案的系统、装置和方法在猪的治疗中的另一个测试。
[0219]将利用二十只家猪，年龄约6个月并且体重约75公斤(165磅)。全部动物将在操作当天接受乙酰水杨酸325mg和氯吡格雷600mg的负荷剂量。在操作前进行脑的MRI。
[0220]用氯胺酮33mg/kg和咪达唑仑0.5mg/kg补充以5-mg/kg氯胺酮推注和0.25-mg/kg咪达唑仑推注诱导麻醉以进行插管。在插管以后，用异氟烷1-3%和芬太尼30-100mcg/kg/h保持麻醉。经皮获得股动脉入路用于血液动力学监测。施用利多卡因2-4mg/kg静脉(IV)推注，之后是50mcg/kg/min连续IV灌注用于预防性治疗心律失常。连续进行生命体征和ECG监测。
[0221]经皮实现双侧股静脉入路，并且两个9-FrSO-cm鞘管将在X射线透视引导下定位于心脏中。经静脉施用肝素以达到活化凝血时间> 250秒。引入8.5-Fr心脏内超声(ICE)导管以可视化解剖并且有助于房间隔穿刺。进行双侧房间隔穿刺，并且将ICE导管放置在LA中。通过9-Fr鞘管之一在交换金属丝上引入14-Fr可调弯引导鞘管。将引导鞘管相继推进到每个单独的肺静脉(PV)中。通过造影剂注射获取不同的PV的血管造影照片(如果必要，使用6F导管)。随后，用多极圆形电极导管记录PV电描记图。
[0222]使用PV血管造影照片为引导，将选择植入物的最适宜尺寸。理想地，将两个装置植入在每头猪中。选择装置尺寸以便超过PV的天然直径15-20%。
[0223]可调弯引导鞘管瞄准选择的PV的口并且由靶向的静脉制成新的血管造影照片。第二个专门设计的负载有装置和J-尖亲水0.016”不透射线的导丝的可调弯13-Fr鞘管在猪身体外部制备。将装置彻底冲洗以确保没有空气留在鞘管腔内部或装置内部。在已经验证了没有空气留在腔内部中以后，将13Fr鞘管、装置和导丝通过上述鞘管引入。将13Fr鞘管连接到加压的盐水输注并且连接到造影剂注射系统。将导丝深入推进到选定的PV。通过注射造影剂通过具有所述装置的鞘管而制成新的PV血管造影照片。将具有所述装置的鞘管推进到PV中，与选择的装置的长度一样远。制成另一血管造影照片，以验证装置的最佳位置。现在通过拉回13Fr鞘管而将所述装置缓慢释放到PV的腔中。在决定释放装置前的最后时刻，用血管造影术和用已经部分就位的装置自身的推拉检查所述位置。仅在已经验证所述装置处于最佳位置以后，将装置的释放系统激活，所述装置完全展开进入到静脉中并且将13Fr鞘管拉回并且在已经制成一个最终血管造影照片以后从身体除去。
[0224]在已经植入所需数量的装置以后，安装磁体以确保猪心脏处于靶区带中。通过14Fr鞘管，将专门设计的温度计邻近于所述装置放置。使用预定的设置(幅度、频率、持续时间)激活磁体。ICE导管持续监控左心房中微泡的产生。
[0225]在静脉消融完成以后，多极圆形电极导管返回到静脉并且将再次记录PV电描记图并将其与消融前的原始电描记图相比。进行从圆形电极导管的传出起搏以证明双向阻滞。在该阶段，将获取新的血管造影照片。
[0226]除去导管并用过量的巴比妥类药物处死10个急性的动物。使10只慢性动物恢复并每天给予其阿司匹林325mg和氯吡格雷75毫克，并且在操作以后30天后处死。执行死后正中胸骨切开术，并且从胸部除去肺和心脏。将肺小心地与心脏剥离，努力保持PV完整。LA将沿顶部打开并且粗略地检查。从LA剥离包含每个PV的组织块。然后将包含所述装置的静脉沿圆周切片用于组织病理学检查。将PV组织块固定在福尔马林中并且然后用苏木精和伊红、Movat五色(Movat’s pentachrome)和马松三色染料染色。
[0227]用进一步说明本发明而不是意欲也不应当将其解释为限制本发明的范围的下列非限制性实施例进一步描述本发明。
[0228]实施例
[0229]图1表示具有圆形横截面(图1B)和椭圆形横截面(图1C)的根据本发明的植入物I的优选实施方案。应当清楚，在显示植入物的实施方案的其它图中，横截面也可以是圆形或椭圆形，或基本上符合将要最佳地植入所述植入物的血管的任何其它形状。
[0230]表示的植入物I包括主体2，在这种情况下成形为变窄的管状笼并且由金属丝3等制成，适合于放置在肺静脉的前庭内部。
[0231]更具体地，在这种情况下，主体2设置有三个圆形金属丝，较大的第一圆形金属丝
4、中间的中等尺寸的第二圆形金属丝5和较小的第三圆形金属丝6。
[0232]主体2的外观虽然可以设置有多于或少于三个环，例如二至五个，更具体地三至四个，或甚至多于5个环。
[0233]在这种情况下，借助于三个直斜的但是直立的金属丝部分7，较大的第一圆形金属丝4与中间的中等尺寸的第二圆形金属丝5连接。
[0234]以类似方式，在这种情况下，同样借助于三个直斜的但是直立的金属丝部分8，中间的中等尺寸的第二圆形金属丝5`与较小的第三圆形金属丝6连接。
[0235]这里将金属丝部分8定位在相对于金属丝部分7的中间位置处。
[0236]结果是变窄的管状笼，其也可以描述为主要为锥形或漏斗形状的主体2，设置有三个圆形金属丝，它们彼此相距一定位置定位，至少当主体2处于释放的或非压缩的位置时。
[0237]总体而言，自膨胀主体2优选设置有符合静脉例如肺静脉的解剖结构的形状。
[0238]根据优选实施方案，圆形金属丝设置有主要是椭圆的形状，使得将主体2由渐缩直径的不同的椭圆环构造而成，理想地适合于肺静脉的解剖结构。
[0239]典型地，如果植入在心脏中，更具体地在心房中，更具体地在左和右心房中，更具体地在肺静脉的前庭或口中，主体2的这些环的直径范围将为3至30_，更具体地在5mm和20mm之间，甚至更具体地在9mm和13mm之间。
[0240]典型地，如果植入在前庭的部位处，主体2的这些环的范围将为5mm至50mm，更具体地为8mm至40mm,甚至更具体地为IOmm和30mm之间。
[0241]主体2因所使用的材料的弹性特性和因主体2的几何形状而具有自膨胀性质。
[0242]如果使用金属，则它可以是基于镍钛诺的，已知其具有优越的自膨胀性质。
[0243]自膨胀主体2设想为当它遇到等于需要改变左心房的解剖结构的扩张压的约I至15OmmHg,更具体地3至80mmHg,更具体地5至60mmHg,更具体地10至40mmHg的压力时停止膨胀。
[0244]备选地，自膨胀笼可以设想为存在相互连接的不同的圆形或椭圆形环。可以形成所述环以便产生螺旋形式。螺旋的不同环同样将相互连接，以便在加热时或从笼中释放物质时，用于重现电信号的开口没有保持开放。
[0245]在这种情况下，使用的材料具有响应于远程施加的交变磁场而反应例如加热的类型。
[0246]磁滞的原理引起笼的金属升温，取决于构成主体2的金属合金的吸收性质。
[0247]备选方案是电磁场发生器，其改变极性并因此在放置在所述场内部的材料中引起磁滞加热。该系统可以使用某些材料拥有的居里温度(某一种材料可以加热到的温度，在其上进一步的能量递送不再改变温度)，作为应当并且可以达到的目标温度。例如，ZnFe2O4是具有30和45摄氏度之间的居里温度的材料。
[0248]因此，在其结构中包含ZnFe2O4的金属合金笼可以精确地加热到45度，接近用于适当的消融目的所需的目标温度。
[0249]将能量递送到笼的另一种备选方案可以是直接感应，使用磁芯，再次利用磁滞加热，但是以更直接的方式。
[0250]将能量递送到笼的另一个备选方案可以是使用电磁辐射通过具有外部触发器的热化学品释放系统，其中化学品仅按照需求释放并且释放在适当的部位处。
[0251]显然，可以施加仍然备选的能量场，诸如电磁辐射，磁滞加热，达到居里温度，直接感应，热/化学品释放系统，机械/化学品释放系统，间接感应，焦耳加热，声能，机械振动，化学品释放系统。
[0252]备选地，主体2可以设置有毒性物质，其仅在引入到肺静脉/前庭时释放，例如在施加外部能量场以后，所述毒性物质然后产生局限性坏死的损害/神经毒性。
[0253]在图2中，表示根据本发明的植入物I的备选实施方案。
[0254]将主体构造在编织金属丝9之外，所述编织金属丝9具有多个互连、交叉点和层。该重复允许与心房血管壁或其它 壁的大量连接。
[0255]在图3中，将植入物I设想为螺旋形金属丝10，其直径沿其纵轴线逐渐减小。
[0256]在这种情况下，4个绕组10A-10D与桥接的直立金属丝部分8相互连接。
[0257]因此，该实施方案不同于图1中表示的实施方案，用单个或连续的螺旋形金属丝代替不同的圆形金属丝4-6。
[0258]桥接的直立金属丝部分8，除了对植入物I提供结构和强度，还提供闭环。
[0259]事实上，不同的绕组10A-10D仍然相互连接以确保一旦释放所述装置时心脏，更具体地是心房，更具体地是左和右心房，更具体地是肺静脉的前庭或口中的完全和圆形的损害。
[0260]在图4中，植入物显示向外弯曲的纵向金属珠11，并且其仍然显示它们之间的相互连接以最终形成金属笼。
[0261]根据本发明的植入物I可以包括由任选具有不同的铁磁性质和/或吸收系数的不同的金属合金制成的部分，特异性响应于交变磁场。
[0262]备选地，植入物I的基本结构可以由一种和相同的材料制成，其可以设置有具有不同性质的涂层部分。
[0263]图5中所示的实施方案显示设想为螺旋形状金属丝10的植入物，其直径沿其纵轴逐渐减小，但是其中，与图3中表示的实施方案相反，在该情况下，5个绕组10A-10E借助于桥接直立金属丝12相互连接，所述桥接直立金属丝12从最大绕组IOA向上直达最小绕组10E。
[0264]植入物I的最大绕组IOA是用具有自膨胀性质的金属合金构造的，并覆盖有具有最小铁磁性质的金属层100。
[0265]下一个绕组IOB是由相同的自膨胀合金构造的，覆盖有在磁滞现象期间具有更高能量吸收速率的材料层，并且因此利用改变的磁场将揭示不同的热加热性质200。
[0266]距最大绕组IOA最远侧的绕组IOD和10E，将要定位于远离心脏的一部分肺静脉中，其设置有材料层，所述材料在磁滞现象400期间仍然具有更高的能量吸收速率。
[0267]根据植入物I的另一个实施方案，图6中示意性地表示了它的一部分，构造植入物I的主体2的金属丝由不同的层组成，在这种情况下，是由不同的合金15、16和17制成的三层。
[0268]这些不同的合金相互接触，并根据要施加的不同磁场，它们将表现出不同的性质。
[0269]显然，备选地或与上述或其它特征组合，一层或多层可以具有高的热隔离特性，以便在需要的地方直接加热，并且隔离多个部分以避免对血液或组织的不需要的加热。
[0270]根据植入物I的另一个实施方案，所述植入物I的一部分示意性地表示在图7中，主体2在远腔侧13设置有微孔18 (与近腔侧14对比)，其中提供物质。
[0271]例如，这样的物质可以是选自下列物质中的一种或多种或是下列物质中的一种或多种的组合物:
[0272]-乙醇；
[0273]-河豚毒素和蟾毒素；
[0274]-莫鲁竭毒素(maurotoxin)、竭毒素(agitoxin)、卡律竭毒素(charybdotoxin)、玛格斑蝎毒素(margatoxin)、斯罗毒素(slotoxin)、希拉毒素(scyllatoxin)或赫福毒素(hefutoxin)；
[0275]-1丐抑蛋白(calciseptine)、太卡毒素(taicatoxin)、|丐阻蛋白(calcicludine)或 PhTx3 ；
[0276]-肉毒杆菌毒素(botulinumtoxide)；
[0277]-细胞松弛素D、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、紫杉醇；
[0278]-谷氨酸；
[0279]-异喹啉；
[0280]-N-甲基-(R)-猪毛菜酚；
[0281]咔啉衍生物。
[0282]当主体盘绕在一起时，关闭微孔18，例如在引导导管系统中提供之前，并且当释放到其目的部位时，在膨胀时，这些微孔18开放，从而可以释放笼的金属臂内部的物质。
[0283]根据植入物I的另一个实施方案，图8中示意性地表示了它的一部分，主体2由热活化涂层19覆盖，其仅在温度高于35°C时活化，使得体温将触发活化。
[0284]备选地，可以设置热活化涂层19，其仅在温度高于45°C时活化，使得外部施加能量场将触发活化。
[0285]备选地，绝缘材料44可以设置在植入物的与优选没有被加热的身体部分诸如血管壁的一些部分或血液进行接触的部分处。以此，被加热的植入物部分与例如血液热绝缘。
[0286]例如，能量场可以是远程施加的交变磁场，由于磁滞效应而加热植入物I的主体2。
[0287]在所述活化温度，涂层19被吸收，并且将存在于涂层20下方的活性成分释放到血管壁中。
[0288]需注意，提供细长形状和/或膨胀力可以被认为是植入物I的锚定设备。
[0289]备选地，钩或倒刺等29可以如图11中设置在植入物I的向外定向的部分上，一旦它放置就位则为植入物I提供确保的锚定。
[0290]根据又一个实施方案，配合到前庭中的外部环或其它笼结构，或全部笼可以装备有增加笼不动性的可靠性的结构，以确定植入物的固定位置，以减少植入物在植入后的移动可能性。
[0291]放置植入物的方法是简单的并且可以如以下所述进行。
[0292]根据已知的实践，将具有导丝31的导管30向上引入直到植入物I要被留下的位置。这示意性地显示在图12和13中。
[0293]在将植入物I保留就位的同时将导管拉回使得植入物I膨胀。
[0294]当植入物I的形状和/或弹性特性合适地适于配合并任选对着动脉或静脉结构挤压时，例如在肺静脉中，植入物I以安全和自锚固方式留下。
[0295]在完全拉回导管后，植入物I完全释放。
[0296]备选地，可以应用众所周知的球囊扩张。
[0297]在施加外部能量场之前可以等待适当的时期，以便触发植入物I的可触发部分。
[0298]可以考虑通过简单地施加适当的能量场的各种连续处理，而不需要执行更新的有创手术，这是根据本发明的植入物和系统的主要优点。
[0299]此外，在植入物I设置有多种亚结构，每个都具有其自身对于外部施加的能量场的响应的情况下，可以考虑多种处理，例如，用递增的强度。
[0300]例如，每个部分可以用远程施加的交变磁场触发，其特征在于具有特定频率。
[0301]显然，当提到损害时，这些可以涉及向上延伸直至外壁的透壁损害，并且所述损害可以是连续的，而不是离散的或组成的部分损害。实际上，当本文本中公开的本发明用于通过PVI治疗AF时，优选地是，损害是连续的并且由此在血管壁周围形成基本上圆周的带，从而将肺静脉与左心房电隔离。
[0302]本发明决不限于通过实施例方式描述并且表示在附图中的实施方案；相反，根据本发明的用于治疗动脉和静脉结构的这样一种植入物以及植入物和激励装置的系统可制成各种形状和尺寸，同时仍保持在本发明的范围之内。
[0303]图9显示圆形编织植入物21，其中一个圆周区域22包括具有特定居里温度的合金并且其中第二圆周区域23包括具有另一个特定居里温度的合金。
[0304]图10显示漏斗形编织植入物24，其中一个圆周区域25包括具有特定居里温度的合金，其中第二圆周区域26包括具有另一个特定居里温度的合金，并且其中第三圆周区域27包括具有又一个特定居里温度的合金。
[0305]图11显示漏斗形编织植入物28，其具有小倒刺形式的锚定装置29。
[0306]图13显示可以如何引导导管30通过插入静脉34，通过右心房36，通过至左心房35的孔到达肺静脉37。详细地，指示肺静脉的口 38和前庭39。
[0307]图14表示外部供能设备42的实施方案，因为它可以用于在消融操作43期间治疗患者。
[0308]图15显示就位的植入物40和肺静脉的前庭中横截面41中的消融区。[0309]图18显示植入物的另一个实施方案，其具有沙漏形状45，从而接近中间区域，在那里直径变小，一组加热环46连接在植入物的沙漏形部分周围。将加热环以热绝缘方式连接到沙漏形部分，以致当加热所述加热环时很少的热传递到血流。此外，加热环意欲与该血流完全分开，因为沙漏形部分可以由不漏血液的组织覆盖并且可以夹到植入物端部47和48处或附近的血管中。
[0310]图19显示包含保险丝的植入物的实施方案，以致在特定温度，更具体地，在达到实现最佳消融的温度，在40和80摄氏度之间，更具体地在45和60摄氏度之间，可以产生的电路中断。这来自这样的现象，即当将植入物，更具体地是金属植入物，更具体地是镍钛诺植入物被引入到交变磁场中时，产生电流通过金属植入物本身，从而由其本身产生加速的加热(感应和焦耳加热)。该现象导致极快速地加热植入物，其可以通过中断可以流经植入物的电流而停止。电流的这种停止可以由安装在金属植入物内的保险丝引起，并且，例如，其可以存在电阻，当它被加热到高于特定温度时断开。在这种情况下，保险丝会停止进一步升温高于45-60度，更具体地50-55度的温度。图19a显示保险丝的详细视图。
[0311]在不同的构造中，如图20中所示，金属植入物可以由记忆形状合金构造，以致在加热所述装置时，不同的金属部件采取另一构造，从而中断可以通过植入物流动的电流。图20a和20b中分别显示开关或保险丝的接通和断开位置的细节。这种不同的，即开放的构造潜在地由金属的原始形式组成，以致它可以回复到它的“记忆形状”。这称为“形状记忆金属”。
[0312]在如图21中显示的仍然不同的构造和图21a中的细节中，植入物由两种不同材料组成，其中在加热时，两种不同金属之间的结合中断，以便阻止电流通过植入物流动。
[0313]本申请的另一个增加是，加热需要是单向的。血液需要与加热隔离，由于两个原因:第一，血液不应该被加热，因为血液中的蛋白质可以变性和形成凝块，和第二，因为血液是巨大的散热器，其可从植入物散去太多的热量，它将需要太多的能量以使植入物的消融区达到所需温度。因此，在植入物周围形成广泛的涂层，但几乎唯一地在图22中图解的近腔侧(ADLUMINAL)，以致当加热植`入物时，没有热量朝向血流耗散。
[0314]应当是，本发明并不限于前面描述的任何实现形式，并且在不重新评价所附的权利要求的情况下可以向提出的制造实施例添加一些修改。例如，已经关于肺静脉描述了本发明，但显然，本发明可以应用到例如其它血管。
【权利要求】
1.一种用于加热适合于植入在一个、两个或更多个血管中的一个、两个或更多个植入物装置的方法，所述方法包括以下步骤: -借助于鞘和导丝将所述植入物装置随后定位在所述血管中，所述植入物装置各自包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区对向至少基本上完全圆周的带或基本上螺旋形的带，在对所述植入物装置施加能量时，所述植入物装置有效用于消融所述血管内的信号阻滞路径； -收回所述鞘和所述导丝； -用外部供能设备加热所述植入物装置的消融区，所述外部供能设备与所述植入物装置是空间上分开的， 其特征在于，所述加热发生在收回所述鞘和导丝以后并且同时发生所述植入物装置的所述加热。
2.根据权利要求1的方法，其中所述植入物装置中的每一个的至少部分是由至少一种显示磁滞的材料诸如铁磁性材料、亚铁磁性材料或反铁磁性材料制成的。
3.根据权利要求2的方法，其中所述植入物装置包含含铁流体。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中用外部供能设备产生加热，所述外部供能设备在所述植入物装置的位置处建立随时间变化的磁场。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述植入物装置中的至少一个包括热活化涂层，所述热活化涂层包括35°C和37°C之间的活化温度使得体温将触发活化。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述植入物装置中的至少一个包括热活化涂层，所述热活化涂层包括超过45°C的活化温度使得仅当用所述外部供能设备加热所述消融区时触发活化。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述植入物装置包含能够产生局限性坏死的损害和/或神经毒性的物质。
8.根据权利要求6的方法，其中所述植入物装置中的至少一个包括用所述物质填充并且当加热所述植入物时开放的腔。
9.根据权利要求6至8中任一项的方法，其中至少两种物质在释放之前被混合，例如以递送双组分神经毒素。
10.根据权利要求6至9中任一项的方法，其中所述物质是选自下列物质中的一种或更多种或是下列物质中的一种或多种的组合物: -乙醇； -河豚毒素和蟾毒素； -莫鲁蝎毒素、蝎毒素、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、斯罗毒素、希拉毒素或赫福毒素； -钙抑蛋白、太卡毒素、钙阻蛋白或PhTx3 ； -肉毒杆菌毒素； -细胞松弛素D、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、紫杉醇； -谷氨酸； -异喹啉； -N-甲基-(R)-猪毛菜酚； -β-咔啉衍生物。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中至少一个植入物装置包括适合于肺静脉的形状。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中所述血管包括一个或更多个肺静脉并且其中所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肺静脉表面接触并且适合于对向至少基本上完全圆周的带，用于在将能量施加到所述植入物装置时消融所述肺静脉内的信号阻滞路径。
13.根据权利要求1至 12中任一项的方法，其中至少一个植入物装置包括适合于肾动脉的形状。
14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其中所述血管包括一个或更多个肾动脉并且所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肾动脉表面接触并且适合于对向至少基本上螺旋形的带，用于在将能量施加到所述植入物装置时消融所述肾动脉内的信号阻滞路径。
15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中在用外部供能设备加热一个或更多个植入物装置的消融区之前观察到恢复期，其中所述恢复期足够长以允许将植入物装置结合到血管壁中。
16.根据权利要求1至15中任一项的方法，其中用与所述植入物装置空间上分开的外部供能设备加热植入物装置的消融区的步骤以适当间隔的时间间隔重复进行。
17.适合于在血管内植入并展开的自膨式植入物装置，所述植入物包括沿其长度的至少一部分的消融区，所述消融区适合于与血管表面接触并且适合于对向至少基本上完全圆周的带或螺旋形的带，并且在将能量施加到所述植入物装置时所述消融区有效用于消融血管内的信号阻滞路径。
18.根据权利要求17的植入物，其中所述消融区包括至少一种显示磁滞的材料，诸如铁磁性材料、亚铁磁性材料或反铁磁性材料。
19.根据权利要求18的植入物，其中所述植入物装置包含含铁流体。
20.根据权利要求17至19中任一项的植入物，所述植入物包括热活化涂层，所述热活化涂层包括35°C和37°C之间的活化温度使得体温将触发活化。
21.根据权利要求17至19中任一项的植入物，所述植入物包括热活化涂层，所述热活化涂层包括超过45°C的活化温度使得仅当用所述外部供能设备加热所述消融区时触发活化。
22.根据权利要求17至21中任一项的植入物，所述植入物包含能够产生局限性坏死的损害和/或神经毒性的物质。
23.根据权利要求22的植入物，所述植入物包括用所述物质填充并且在加热所述植入物时开放的腔。
24.根据权利要求22或23中任一项的植入物，其中所述物质在释放之前被混合，例如以递送双组分神经毒素。
25.根据权利要求22至24中任一项的植入物，其中所述物质是选自下列物质中的一种或更多种或是下列物质中的一种或更多种的组合物: -乙醇； -河豚毒素和蟾毒素；-莫鲁蝎毒素、蝎毒素、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、斯罗毒素、希拉毒素或赫福毒素； -钙抑蛋白、太卡毒素、钙阻蛋白或PhTx3 ； -肉毒杆菌毒素； -细胞松弛素D、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、紫杉醇； -谷氨酸； -异喹啉； -N-甲基-(R)-猪毛菜酚； -β-咔啉衍生物。
26.根据权利要求17至25中任一项的植入物，所述植入物包括适合于肺静脉的形状。
27.根据权利要求27的植入物，其中所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肺静脉表面接触并且适合于对向至少基本上完全圆周的带。
28.根据权利要求17至25中任一项的植入物，所述植入物包括适合于肾动脉的形状。
29.根据权利要求28的植入物，其中所述植入物装置的所述消融区适合于与所述肾动脉表面接触并且适合于对向至少基本上螺旋形的带。
30.根据权利要求17至29中任一项的植入物，所述植入物包括最大圆周和最小圆周以及最大和最小圆周之间的比率，其中所述比率小于7且大于3。
31.根据权利要求17至30中任一项的植入物，所述植入物包括沿所述植入物的纵向方向的可变圆周，所述圆周在至少36mm和至多250mm之间变化。
32.根据权利要求17至29中任一项的植入物，所述植入物包括包含至少5mm且至多IOmm直径的基本上圆柱形的形状。
33.根据权利要求17至32中任一项的植入物，所述植入物包括远侧部和近侧部，其中所述消融区位于距所述近侧部的植入物总长度的50%内。
34.根据权利要求17至33中任一项的植入物，所述植入物包括远侧部和近侧部，其中所述消融区位于距近侧部的15mm内。
35.根据权利要求17至34中任一项的植入物，所述植入物包括远侧部和近侧部，并且包括锚定装置，所述锚定装置经由热绝缘连接而连接到所述植入物的消融区以避免所述锚定装置的过度加热，其中将所述锚定装置连接到所述远侧部。
36.一种系统，所述系统包括一个、两个、三个、四个或更多个根据权利要求17至35中任一项的植入物装置。
37.根据权利要求36的系统，所述系统包括外部供能设备，所述外部功能设备与所述植入物装置是空间上分开的并且能够将能量提供给所述植入物装置用于将植入物装置的消融区温度增加达到消融温度。
38.根据权利要求36或37中任一项的系统，所述系统包括 -适合于将一个或更多个植入物装置运输和递送到一个或更多个血管中的所需位置处或其附近的鞘；和 -适合于将具有所述一个或更多个植入物的鞘相继地引导到所述一个或更多个血管中的所需位置的导丝。
39.根据 权利要求36至38中任一项的系统，所述系统包括一个、两个、三个或四个根据权利要求17至35中任一项的植入物装置，每一个植入物装置都适合于相应的肺静脉。
40.根据权利要求36至39中任一项的系统，所述系统包括一个或两个根据权利要求17至39中任一项的植入物 装置，每一个植入物装置都适合于相应的肾动脉。
【文档编号】A61B18/04GK103561814SQ201280026752
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年4月2日 优先权日:2011年4月1日
【发明者】布鲁诺·施瓦滕, 格伦·范朗恩霍弗 申请人:弗拉克斯医疗公司