氘富集化4-羟基-5-甲氧基-n,1-二甲基-2-氧代-n-[(4-三氟-甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉 ...的制作方法
【专利摘要】在酰胺-N甲基基团中具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)-苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺或其具有药学上可接受的有机或无机阳离子的盐以及制备所述化合物的方法。所述化合物可用于例如治疗恶性过度增殖性病症或自身免疫疾病的疗法。
【专利说明】氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N, 1- 二甲基-2-氧代-N- [ (4-三氟-甲基)苯基]-1, 2- 二氢喹啉-3-甲酰胺
发明领域
[0001 ] 本发明涉及氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N，1- 二甲基-2-氧代-N- [ (4_三氟-甲基)苯基]4，2-二氢喹啉-3-甲酰胺、其药学上可接受的盐及其在治疗中的用途。
[0002]发明背景
化合物4-羟基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(CAS# 254964-60-8，下文称ABR-215050)在有关癌症的动物实验中显示出功效(I)。还表明了 ABR-215050能够通过涉及抗血管生成反应的机制抑制前列腺肿瘤生长⑵；已在使用人前列腺癌细胞系的多个体内肿瘤模型中得到明确的抗肿瘤反应(3)。这鼓励对该化合物作进一步的试验，并且在2期临床试验中已显示在治疗人类癌症中的功效⑷。
[0003]在近期的无症状转移性去势抵抗性(castrate-resistant)前列腺癌患者中对ABR-215050的随机安慰剂对照的双盲II期临床研究中，在6个月时，在多个患者中显示疾病进展的差异。实际上，结果显示与安慰剂治疗的患者的66%相比，用ABR-215050治疗的患者在6个月期间有疾病进展的患者的百分率为31% (p〈0.0001)。与安慰剂组的3.2个月相比，用ABR-215050治疗的组的无进展生存中值为7.6个月(p=0.0009)。ABR-215050治疗还对前列腺癌进展有关的生物标志物有作用，并且一般耐受良好。
[0004]体内动物实验还显示，ABR-215050还在自身免疫疾病的治疗中具有功效。这种体内动物实验研究显示所述化合物在类风湿性关节炎治疗中的功效(5)，且另一研究显示其在多发性硬化治疗中的 功效(6)。
[0005]氘(2H或D)是氢的稳定的非放射性同位素，其质量约氕(1H或H)质量的两倍，是氢最常见的同位素。先前已公开了用某些药物类别进行药物氘化以改进药物动力学(PK)、药效学(PD)和毒性曲线。例如，已公开了(7)可利用各种氘化方式以(a)减少或消除不需要的代谢物，(b)延长母体药物的半衰期，(C)减少达到期望效果所需的剂量次数，(d)减少达到期望效果所需剂量的量，(e)如果有任何代谢形成的话，增加活性代谢物的形成，(f)减少特定组织中有害代谢物的产生，和/或(g)产生更有效的药物和/或更安全的药物用于多重用药，不论多重用药是否是有意的。因此，在(7)中，公开了拉喹莫德的氘化，并指出氘化方法具有强的减慢拉喹莫德代谢的潜力。
[0006]发明概述
按照第一方面，提供这样的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为在酰胺-N甲基基团上具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N，1- 二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-喹啉-3-甲酰胺。
[0007]还提供用于制备在酰胺-N甲基基团上具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氢-喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，通过在合适的溶剂中，使4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-喹啉-3-甲酸C1-C4烷基酯与在N-甲基基团中具有至少70%的氘富集的氘化N-甲基-对三氟甲基苯胺反应；并任选使所得化合物与合适的药学上可接受的碱反应。
[0008]在一个实施方案中，本发明的化合物按照式(I)
【权利要求】
1.化合物，其是在酰胺-N甲基基团中具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N，1- 二甲基-2-氧代-N- [ (4-三氟甲基)苯基]-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺；或其具有药学上可接受的有机或无机阳离子的盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述氘富集为至少90%。
3.权利要求1的化合物，其具有式(I)
4.权利要求3的化合物，其中R2、R3和R4的每一个的氘富集为至少90%。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中药学上可接受的阳离子衍生自钠、钾、钙、一乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇或吗啉。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其用作药物。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其用于预防或治疗通过调节免疫功能而改善的病症。
9.权利要求1-5中任一项的化合物，其用于治疗选自恶性过度增殖性病症和自身免疫疾病的病症。
10.权利要求9的化合物，其中所述恶性过度增殖性病症是实体瘤、恶性黑素瘤或血液肿瘤。
11.权利要求9的化合物，其中所述自身免疫疾病选自克罗恩病、多发性硬化、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和全身性红斑狼疮。
12.制备化合物的方法，所述化合物为氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；所述方法通过使4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-喹啉-3-甲酸的C1-C4烷基酯与其中N-甲基基团具有氘富集为至少70%的氘富集化N-甲基-对三氟甲基苯胺反应，和任选使氘富集化4-羟基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-喹啉-3-甲酰胺与药学上可接受的有机或无机碱反应。
13.权利要求12的方法，其中使式(II)的化合物:
14.权利要求12或权利要求13的方法，其中所述氘富集为至少90%。
15.用于治疗哺乳动物的恶性过度增殖性病症或自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物有 效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61K31/4704GK103796654SQ201280030397
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年6月20日 优先权日:2011年6月22日
【发明者】L.斯文斯森 申请人:活跃生物技术有限公司