包含大环内酯和左旋咪唑的抗寄生虫组合物及治疗寄生虫感染的方法
【专利摘要】本发明涉及兽用抗寄生虫可溶性组合物，其包含大环内酯或其药学上等效的盐，和左旋咪唑或其药学上等效的盐，其特征在于所述组合物的pH为2.0至5.0，并且其中所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。
【专利说明】包含大环内酯和左旋咪唑的抗寄生虫组合物及治疗寄生虫感染的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及抗寄生虫组合物。
【背景技术】
[0002]在本发明的优选实施方案中，本发明涉及用于治疗非人动物的组合物，所述非人动物例如是家养动物和农场动物。
[0003]由于寄生虫对农场动物的影响，导致全世界生产力相当大的损失。这样的寄生虫可包括胃肠道蛔虫、肺蠕虫、眼丝虫、寄生期蛴螬、羽虱和吸虱、蜱、螨、螺旋蛆和角蝇。
[0004]因此，已在开发治疗动物的这些寄生虫的组合物方面花费了大量的资金、时间和精力。
[0005]典型地，治疗组合物以具有广谱大环内酯作为主要活性成分为基础。
[0006]然而，由于大环内酯类的广泛使用，抗药性已经在寄生虫中逐渐产生，且治疗组合物变得不那么有效。
[0007]提高剂量水平不是简便的解决方案。首先，增加的剂量可能导致显著的副作用并且可能影响动物的健康。
[0008]然而，主要的担心是增加的剂量导致动物中残留药物浓度增高。这致使所治疗的动物在可被屠宰以供人食用之前，需要更长的扣留时间(withhold time)。没有被及时宰杀的动物的流通效应(flow on effect)增加牧群的管理成本和随后的消费成本。
[0009]因此，能够提供解决对抗寄生`虫抗药性的问题以及使副作用和扣留时间最小化的问题的组合物和治疗方法应当是受到赏识的。
[0010]本发明的目的是解决前述问题或者至少向公众提供有益的选择。
[0011]所有文献(包括本说明书中引用的任何专利或专利申请)均援引加入本文。并非承认任何文献构成现有技术。这些文献的讨论陈述的是其作者的断言， 申请人:保留对所引用文件的准确性和妥当性进行质疑的权利。应当清楚地理解，虽然本文中引用了大量现有技术出版物，但这些引用不构成在新西兰或任何其他国家对任何这些文件形成部分本领域公知常识的承以。
[0012]在整个说明书中，词语“包含”或其变化形式如“包括”或“含有”将被理解为意味着包括所述要素、整数或步骤，或者包括要素组、整数组或步骤组，但不排除任何其他要素、整数或步骤或者要素组、整数组或步骤组。
[0013]从仅通过实施例给出的随后描述，本发明的其它方面和优点会变得清楚。
[0014]发明公开
[0015]根据本发明的一个方面，提供了兽用抗寄生虫可溶性组合物，其包含大环内酯或其药学上等效的盐，和左旋咪唑或其药学上等效的盐，其特征在于所述组合物的PH范围为
2.0至5.0,并且其中所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。
[0016]根据本发明的另一个方面，提供了治疗非人动物的寄生虫感染的方法，其特征在于向有此需要的非人动物给药兽用抗寄生虫可溶性组合物的步骤，所述组合物包含大环内酯或其药学上等效的盐，和左旋咪唑或其药学上等效的盐，其中所述组合物的PH范围为
2.0至5.0,并且所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。
[0017]优选的大环内酯选自阿维菌素和米尔倍霉素衍生物，包括但不限于阿巴克丁、多拉菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫西菌素和弥拜菌素。
[0018]特别优选的大环内酯是多拉菌素，其被公认用作抗寄生虫药。包含多拉菌素的受欢迎的产品是Dectomax?，其被广泛地用于新西兰牛。
[0019]然而，如许多其他大环内酯类一样，由于逐渐产生增加的抗药性，多拉菌素仅对一部分寄生虫完全有效。尽管这样，多拉菌素与其它产品(如伊维菌素)相比，抗药性还是较小，并且(与例如莫西菌素相比)它相对地成本有效。
[0020]选择左旋咪唑作为所述组合物的另一活性成分是因为发明人认识到其因有效对抗耐多拉菌素的寄生虫而提供协同效应。
[0021]据发明人所知，多拉菌素和左旋咪唑的组合尚未得到考虑，因为认为这两种活性物质因优选的PH范围非常不同而彼此不相容。
[0022]在优选的实施方案中，本发明以可注射组合物的形式提供。然而也可以通过其他方法如口服或作为浇泼剂给药。
[0023]以下是对试验结果的讨论，但总之与使用现有的Dectomax?制剂和未经治疗的动物相比较，通过在牛中使用本发明产生了显著且预料不到的优点。
[0024] 申请人:在兽药行业中的经验致使其相信，当应用到其他农场物种如羊时，本发明也将是有效的。例如，他们 按照牛预期更低的注射位点残留，并且由于羊对多拉菌素的抗药性变得更加普遍而预期更好的功效。
[0025]当存在多拉菌素抗药性时，这些结果包括功效的显著改善。特别地，当与Dectomax?相比时,本发明对抗药性古柏线虫(Cooperia)和毛圆线虫(Trichostrongylus)是高度有效的。
[0026]使用本发明的另一个显著优点是发现残留(特别是在注射部位的残留)持续得没有标准多拉菌素广品的时间长和水平闻。
[0027]在本发明的优选实施方案中，所述组合物中大环内酯的有效量为大约0.2-1.2%w/v。与此相比,在Dectomax?中大环内酯(多拉菌素)的有效量是大约l%w/v。
[0028]在本发明的优选实施方案中，组合物中左旋咪唑的有效量范围为6-27% w/v。这已被 申请人:证实为不但杀死寄生虫而且也维持动物健康，并且与多拉菌素共存于稳定溶液中的有效量。
[0029]可以设想，左旋咪唑可以盐酸左旋咪唑或磷酸左旋咪唑的形式提供。磷酸左旋咪唑是优选的，因为其与盐酸左旋咪唑相比在注射部位产生更少的刺激问题。在所述组合物中，其优选的范围是10%至40% w/v O
[0030]配制左旋咪唑的一个难题是它优选约3的pH，而其它活性物质趋于在具有更中性PH的溶液内稳定。
[0031]在本发明的优选实施方案中，所述组合物的pH范围为大约2.0至5.0。
[0032]更优选地，所述组合物的pH范围是大约3.0至4.5。
[0033]如在随后的试验数据中将看到的，需要对优选的赋形剂和浓度进行仔细选择以帮助使大环内酯和左旋咪唑都保持在溶液中并具有适当的pH。
[0034]在本发明的优选实施方案中，一种赋形剂是用于螯合任何重金属的螯合剂，所述重金属会促进活性物质的氧化。优选的螯合剂是EDTA 二钠，但也可以使用其他试剂。也可以使用EDTA的其它盐，包括钠、钙和钾盐。可以使用的其他螯合剂包括柠檬酸一水合物、富马酸和苹果酸。
[0035]在优选的实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂。这是在所述组合物中优选的内含物，因为其稳定产品中的活性物质使之不被氧化。特别地，发明人发现加入抗氧化剂在防止大环内酯降解方面有益，否则大环内酯在所述组合物优选的低pH下可能是不稳定的。 [0036]合适的抗氧化剂包括BHA、维生素E、没食子酸丙酯、TBHQ、焦亚硫酸钠。
[0037]优选的抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)，因为BHT是菌素类(mectins)的常规稳定剂。
[0038]优选地，抗氧化剂在所述组合物中以等于或高于0.15% w/v的量存在。
[0039]更优选地，抗氧化剂在所述组合物中以等于或高于0.20% w/v的量存在。
[0040]最优选地，抗氧化剂在所述组合物中以约0.25% w/v的量存在。
[0041]令人惊讶地，发明人发现可注射组合物中使用的抗氧化剂常规量(0.1-0.15% w/V)可能不足以稳定活性物质，特别是大环内酯。然而，当抗氧化剂水平增加至超过常规量时，稳定性可被显著改善，这在如此较低的PH下是难以实现的。认为当与其他赋形剂如稳定剂和/或表面活性剂组合时，这种稳定性可以被协同地改善。
[0042]优选地，所述组合物还包含防腐剂。适宜的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯(parabenz)、硫柳萊类、甲酹类和氯丁醇。
[0043]优选的防腐剂是苯甲醇，因为其同时充当增溶剂和防腐剂。
[0044]优选地，所述组合物还包含稳定剂。适宜的稳定剂包括多元醇类，优选的稳定剂是稳定的甘油缩甲醒(stabilised glycerine formal),因为其已经是稳定的形式。
[0045]在优选的实施方案中，所述组合物还包含表面活性剂，其在本发明中有助于在低pH的产品中稳定大环内酯(例如多拉菌素)。应注意的是，较低的pH是稳定左旋咪唑所要求的。
[0046]优选地，表面活性剂在所述组合物中的量高于15% w/v。
[0047]更优选地，表面活性剂在所述组合物中的量是约20% w/v。
[0048]这不同于许多以往的组合物，特别是努力过但未成功得到在低于4.0的低pH下稳定的可溶性组合物的那些(例如NZ508969)。发明人发现，增加表面活性剂的水平有助于稳定大环内酯，尤其是使其在2.0至5.0的pH下不结晶。
[0049]另外，发明人看到，当表面活性剂连同稳定剂和/或抗氧化剂一起被添加时，稳定性可以被协同地改善。
[0050]适宜的表面活性剂包括聚山梨酯20、聚氧乙烯氢化蓖麻油(cremophor)和PEG-12油酸酯。优选的表面活性剂是聚山梨酯80，其在水中是可溶的并被广泛用于注射剂中。
[0051]现在将仅通过实施例的方式并参考 申请人:进行的各种实验和试验对本发明的各个方面进行描述。
[0052]实施发明的最佳方式
[0053]如在本专利说明书中先前提到的，配制含有有效量的大环内酯(如多拉菌素)和左旋咪唑的稳定组合物是非常困难的。[0054]对于本发明，应当理解的是，发明人是具有丰富经验的制剂化学家，尤其是在兽医学领域。因此值得注意的是，配制本发明是进行了四十余次尝试才发现存储稳定且在关键温度下没有晶体形成的制剂。
[0055]下表1是一些试验制剂的汇总。
[0056]表1:试验制剂
[0057]
【权利要求】
1.兽用抗寄生虫可溶性组合物，其包含 大环内酯或其药学上等效的盐，和 左旋咪唑或其药学上等效的盐， 其特征在于所述组合物的pH范围为2.0至5.0，并且其中所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中左旋咪唑的有效量范围为6.0%至27.0% w/vo
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述左旋咪唑以盐酸左旋咪唑的形式提供。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述左旋咪唑以磷酸左旋咪唑的形式提供。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述大环内酯的范围为0.2%至1.2%w/vo
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其包含螯合剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA二钠。
8.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂是丁羟甲苯。
9.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中抗氧化剂的浓度高于0.15% w/vo
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其包含防腐剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述防腐剂是苯甲醇。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含稳定剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述稳定剂是甘油缩甲醛。
14.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中表面活性剂的浓度高于 15% w/v0
15.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中表面活性剂的浓度是约 20% w/vo
16.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
17.治疗非人动物的寄生虫感染的方法，其特征在于给药如权利要求1-16中任一项所述的兽用组合物的步骤。
18.如权利要求17所述的治疗非人动物的方法，其中所述组合物通过注射给药。
19.基本上如本文参考说明书最佳方式章节所述的和如说明书最佳方式章节中所示例的组合物。
20.基本上如本文参考说明书最佳方式章节所述的和如说明书最佳方式章节中所示例的治疗非人动物的方法。
【文档编号】A61K31/366GK103717218SQ201280031106
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年6月22日 优先权日:2011年6月23日
【发明者】W·F·利奇, F·A·阿拉维, K·南加 申请人:拜耳新西兰有限公司