用于治疗病毒性疾病的组合物及方法
【专利摘要】本文描述了取代的全氢吡咯并吡啶及其用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病以及治疗BVDV感染的方法。此外，包含该取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物可用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病。所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合。
【专利说明】用于治疗病毒性疾病的组合物及方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依据35U.S.C.§ 119(e)要求于2011年8月24日提交的第61/526，908号美国临时申请的优先权。所提及的申请所述的公开内容以其整体援引加入本文，包括向美国专利商标局原始提交的所有信息。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，其已通过EFS-Web以ASCII格式提交并且以其整体援引加入本文。于2012年8月23日创建的所述ASCII副本名为119221_SEQ_ST25.txt且大小为2,953字节。
【技术领域】
[0005]本文所述的发明涉及取代的全氢吡咯并吡啶以及其用于治疗病毒感染的方法。特别地，本文所述的发明涉及取代的全氢吡咯并吡啶以及其用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病以及BVDV感染的方法。
[0006]发明背景及概述
[0007]获得性免疫缺陷综合征(AIDS) (I)是至少部分由逆转录病毒人免疫缺陷病毒(HIV)⑵引起的疾病。AIDS和AIDS相关疾病导致免疫系统的逐渐衰退并且使受HIV感染的个体易受机会性感染以及最终导致死亡的肿瘤形成的影响。目前用于这些疾病的疗法包括抗逆转录病毒疗法，其通常涉及HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂药物的混合剂。已经报道了该疗法在许多受HIV感染的个体的一般健康和生活质量方面提供了显著的改善。该发现还与HIV相关性发病率和死亡率的显著降低有关(3)。即使如此，HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂药物混合剂仍未治愈HIV感染的患者，并且一旦治疗停止，也未能预防AIDS的复发。已报道取消该疗法的患者未从该挽救生命的治疗中受益。此外，对于相当一部分AIDS患者而言，该治疗所实现的结果远远低于最佳结果，这归因于多种因素，包括治疗不耐受、不期望的副作用、其他感染，并且最显著的是耐药性HIV毒株的出现(4)。对用于AIDS、AIDS相关疾病和HIV感染的其他治疗存在持续的需求。
[0008]正义单链RNA病毒的黄病毒科(Flaviviridae)的一员是牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。该病毒的感染在牛和其他反刍动物以及猪中产生严重的粘膜疾病。BVDV牛感染的标志为鼻、口和胃肠道的粘膜溃疡，其导致持续的分泌唾液、流涕、咳嗽和/或腹泻。因此，在动物之间存在迅速的病毒传播。病毒还使小牛死产、持续性感染或遭受生长迟缓和/或呈现严重的神经性畸形。BVDV的经济影响是显著的，然而难以精确估量其的水平，因为某些感染仍是未确诊的，或者某些损失未被认为归因于该病毒。(参见，例如，Buckwold等人,Antivirus Research2003, 60, 1 ；Finkielsztein 等人,2010, Current MedicinalChemistryl7, 2933 ;前述出版物以及本文引用的每篇其他出版物均援引加入本文)。因此，有效的疗法可用于降低BVDV的经济影响。此类黄病毒科的其他疾病成员包括西尼罗病毒和革登热。
[0009]本文已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗HIV药剂。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶对黄病毒科病毒和相关疾病是有活性的。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗BVDV药剂。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗BVDV药剂。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗BVDV药剂。
[0010]在一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
[0011]在另一实施方案中，本文描述了用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的患者或宿主动物的药物中的用途。
[0012]在另一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗BVDV感染的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗BVDV感染的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
[0013]在另一实施方案中，本文描述了用于治疗BVDV感染的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有BVDV感染的患者或宿主动物的药物中的用途。
[0014]在另一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗西尼罗病毒感染的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗西尼罗病毒感染的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
[0015]在另一实施方案中，本文描述了用于治疗西尼罗病毒感染的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有西尼罗病毒感染的患者或宿主动物的药物中的用途。
[0016]在另一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗登革热的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗登革热的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
[0017]在另一实施方案中，本文描述了用于治疗登革热的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有登革热的患者或宿主动物的药物中的用途。
[0018]附图简述
[0019]图1示出实施例1对感染有HIV的IL-2和植物血细胞凝集素(PHA)刺激的培养的人外周血单核细胞(PBMC)中的HIV复制的影响。
[0020]图2示出五种受试的取代的全氢吡咯并吡啶对IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC的活力的表观效应(apparent effect)的缺乏。用取代的全氢吡咯并吡啶孵育PBMC6天。
[0021]图3示出取代的全氢吡咯并吡啶诱导的来自三个不同知情捐赠者的HIV-感染的IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC中的p24抗原水平的降低。
[0022]图4表明实施例1在每一浓度下显著抑制逆转录。
[0023]图5表明实施例1在每一浓度下显著抑制病毒整合。
[0024]图6A-C表明实施例1在每一浓度下显著抑制病毒转录。
[0025]图7示出实施例1对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性(apparentcytotoxicity)的缺乏。
[0026]图8示出实施例4对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性的缺乏。
[0027]图9示出实施例10对 BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性的缺乏。
[0028]图10示出实施例101对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性的缺乏。
[0029]发明详述
[0030]本文发现取代的全氢吡咯并吡啶(包括八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶在内)用于治疗病毒性疾病，例如HIV感染和/或BVDV感染。不受理论的限制，本文确信取代的全氢吡咯并吡啶降低了受感染细胞的病毒载量。
[0031]应理解，本文所用的术语“全氢吡咯并吡啶”以及由本文所述通式表示的各种实施方案通常是指母体化合物及其药学可接受的盐，包括酸和/或碱加成盐。此外，应理解术语全氢吡咯并吡啶包括化合物的各种前药，如本文所述。
[0032]在一实施方案中，本文描述了用于治疗患有HIV的患者或宿主动物的化合物，即，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐，
[0033]
【权利要求】
1.用于治疗患有Hiv感染或相关疾病、或黄病毒科(Flaviviridae)病毒感染或相关疾病、或者它们的组合的宿主动物的组合物，所述组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物中的环稠合的立体化学是顺式的。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
5.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的芳基酰基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的芳基羰基。
7.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的苯甲酰基。
8.如权利要求1所述的组合物，其中R1为苯甲酰基。
9.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的吡啶甲酰基。
10.如权利要求1所述的组合物，其中R1为吡啶甲酰基。
11.如权利要求1所述的组合物，其中R1为吡啶-3-甲酰基。
12.如权利要求1所述的组合物，其中R2为任选被取代的芳基。
13.如权利要求1所述的组合物，其中R2为任选被取代的苯基。
14.如权利要求1所述的组合物，其中R2为被卤素、烷氧基或其组合取代的苯基。
15.如权利要求1所述的组合物，其中R2为卤代苯基。
16.如权利要求1所述的组合物，其中R2为烷氧基苯基。
17.如权利要求1所述的组合物，其中R2为被供电子基团取代的苯基。
18.如权利要求1所述的组合物，其中R2为甲氧基苯基。
19.如权利要求1所述的组合物，其中R3为任选被取代的芳基烷基。
20.如权利要求1所述的组合物，其中R3为任选被取代的芳基亚甲基。
21.如权利要求1所述的组合物，其中R3为任选被取代的苄基。
22.如权利要求 1所述的组合物，其中R3为被吸电子基团取代的苄基。
23.如权利要求1所述的组合物，其中R3为卤素取代的苄基。
24.如权利要求1所述的组合物，其中R3为被氟、氯或其组合取代的苄基。
25.如权利要求1所述的组合物，其中R3为氟苄基。
26.如权利要求1所述的组合物，其中R3为氯苄基。
27.如权利要求1所述的组合物，其中R4为氢或烷基。
28.如权利要求1所述的组合物，其中R4为氢。
29.如权利要求1所述的组合物,其中R2位于C-3处。
30.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗HIV。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述宿主动物是人类。
32.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗西尼罗病毒。
33.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗登革热。
34.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗BVDV。
35.如权利要求35所述的组合物，其中所述宿主动物是牛科动物。
36.如权利要求1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有HIV的宿主动物的药物中的用途。
37.用于治疗患有HIV的宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤:向所述宿主动物给药治疗有效量的一种或多种如权利要求1至29中任一项所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述宿主动物是人类。
39.如权利要求1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有BVDV的宿主动物的药物中的用途。
40.用于治疗患有BVDV的宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤:向所述宿主动物给药治疗有效量的一种或多种如权利要求1至29中任一项所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述宿主动物是牛科动物。
【文档编号】A61K31/437GK103957911SQ201280052057
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年8月23日 优先权日:2011年8月24日
【发明者】E·休伯曼 申请人:Novadrug有限责任公司