四环杂环化合物和其治疗病毒疾病的使用方法
【专利摘要】本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂的式(I)的化合物、这种化合物的合成方法以及这种化合物抑制HCVNS5B聚合酶活性、治疗或预防HCV感染和在基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的用途。
【专利说明】四环杂环化合物和其治疗病毒疾病的使用方法
发明领域
[0001]本发明涉及新的四环杂环化合物、含有至少一种四环杂环化合物的组合物和使用这种四环杂环化合物来治疗或预防患者HCV感染的方法。
[0002]发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染在相当大数量的感染个体中是引起慢性肝病的严重健康问题，例如肝硬化和肝细胞癌。HCV感染的现行疗法包括:用重组干扰素-α单独的或与核苷类似物利巴韦林联合的免疫治疗方法。
[0003]一些病毒编码的酶是治疗干预的假定靶向，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)。
[0004]例如，Behrens等人在 EMBO J.15 (I) 12-22 (1996)中描述了 HCV NS5B 聚合酶。已知的是，NS5B活性的拮抗剂是HCV复制的抑制剂。参见，Carroll等人J Biol.Chem.278(14) 11979-84(2003)。
[0005]对于治疗HCV感染的有效疗法，还有明显和长久以来感到的的需要。具体地说，还需要研发选择性抑制HCV病毒复制和用于治疗HCV感染患者的化合物。
[0006]本发明概述
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R2是-C(O) NH- (C1-C6烷基)。
3.权利要求1或2的化合物，其中R9和Rw各自独立地是C1-C6烷基。
4.权利要求1-3的任一项的化合物，其中R1在每次出现时是卤素。
5.权利要求1-4的任一项的化合物，其中Q是Ql，A是苯基，W是N，Y在每次出现时是CH0
6.权利要求1的化合物，具有下式:
7.权利要求6的化合物，其中 V是 N 或-C(R4)-; R^F; R4是H或Cl ; R5代表单一和任选的F取代基； R8是H、甲基或环丙基； R9和Rltl各自是甲基。
8.权利要求7的化合物，其中L和V各自是-CH-，X是-CH2-0-。
9.权利要求1的化合物，具有下式:
10.权利要求1的化合物，其是上述说明书中化合物编号1-211的任何一个化合物，或其可药用盐。
11.药物组合物，其含有:⑴药用载体，和(ii)有效量的权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐。
12.权利要求11的药物组合物，进一步含有选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二个治疗剂。
13.权利要求12的 药物组合物，其中第二个治疗剂选自:HCVNS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
14.权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在需要其的患者中用于抑制HCV NS5B活性，或用于预防和/或治疗HCV感染。
15.治疗感染HCV的患者的方法，该方法包括:给予患者权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐，其数量是预防和/或治疗患者的HCV感染的有效量。
16.权利要求15的方法，进一步包括:给予所述患者有效量的至少一种第二个治疗剂，其中第二个治疗剂选自HCV NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
【文档编号】A61P31/14GK103906512SQ201280050985
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年8月20日 优先权日:2011年9月8日
【发明者】C.C.麦科马斯, N.J.利弗顿, J.哈伯曼, U.科赫, F.纳耶斯, P.李, X.彭, R.索尔, H.吴, A．帕拉尼, S.何, X.戴, H.刘, Z.赖, C.伦顿, D.肖, N.佐尔恩, R.纳贡 申请人:默沙东公司, Msd意大利有限公司