用于治疗、改善或预防病毒疾病的7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式(C)的化合物：其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。此外，还公开了特定的组合疗法。
【专利说明】用于治疗、改善或预防病毒疾病的7-氧代-4, 7-二氢-吡 唑并[1,5-A]嘧啶衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式（C)的化合物，其任选是药 学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物（codrug)、共晶（cocrystal)、前药、互变 异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。
【权利要求】
1.通式（C)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共 晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，
其中 V是N或CR6; X1是 0、S或NR8; X2 是NR5、N(R5)C(0)、C(0)NR5、0、C(0)、C(0) 0、OC(0) ;N(R5)SO2、SO2N(R5)、S、SO、SO2; 是-H、-Hal、-(任选被取代的Ci_6烷基）、-(任选被取代的含有3 - 20个碳原 子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环基团）、-C1 _4烷基-(任选 被取代的含有3 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环 基团）或-X2-R1; R1是-H、-(任选被取代的CP6烷基）、-(任选被取代的含有3 - 20个碳原子并且 任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环基团）、-C1 _4烷基-(任选被取代 的含有3 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环基团）； R2是-H、-(任选被取代的CH烧基）、-(任选被取代的C3_7环烷基）、-(任选被 取代的芳基）、-C^4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基），或者如果X1是NR'，则R2也可以是-OH; R3是_H、-(任选被取代的C丨_6烧基）、-R7或-X2-R7; R4是-H、-(任选被取代的CH烧基）、-(任选被取代的C3_7环烷基）、-(任选被 取代的芳基）、-C^4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）； R5是-H、-(任选被取代的CH烧基）、-(任选被取代的C3_7环烷基）、-(任选被 取代的芳基）、-C^4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）； R6是H、-CV6烧基、-芳基、齒素或CN; R7是-(任选被取代的含有5 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂 原子的并且含有至少一个环的烃基）； R8是-H或-Ci- 6烧基；且 n是 0 - 4 ; 其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、-CN、-NR5R5、-OH和-O-Cp6烷基； 其中所述的环烷基、芳基、单环或多环基团或者烃基的任选的取代基选自-Cl_6烷基、 卤素、-CF3、-CN、-X2 -R8和-C: _4烷基-芳基； 其中所述化合物用于治疗、改善或预防病毒疾病。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中1^是-(任选被取代的C3_7环烷基）。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1是0。
4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R2是-H或-(任选被取代的CV6烷基），或者如果X1是NR'，则R2也可以是-0H。
5. 根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中R3是-H、-CH烧基-(任 选被取代的芳基）或-so2-r5。
6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R4是-H或-(任选被取代的 C1 _ 6烧基）。
7. 治疗、改善或预防病毒疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的权 利要求1至6中任意一项中所定义的通式（C)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂 合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混 合物的形式。
8. 根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或根据权利要求7所述的方法，其中 所述的病毒疾病是由疱瘆病毒科、逆转录病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正 粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热 病病毒科引起的。
9. 根据权利要求8所述的化合物或方法，其中所述的病毒疾病是流感。
10. 根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或方法，其中与通式（C)的化合物同 时或相继施用另外的抗病毒药。
11. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物；和 (ii) 通式（A)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、 共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，
其中 Rh"是-H、-Hal、-(任选被取代的Ci_6烧基）、-(任选被取代的C3_7环烧基）、-(任选被取代的芳基）、-Cp4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-Cp4烷基-(任选 被取代的芳基）或-X1 -R1; X1是 0、C(0)、C(0) 0、OC(0) ;S、SO、SO2、NR4、N(R5)C(0)、C(0)NR5;X2是 0、S、NR4; X3是0或S; X4是0或S; R1是-H、-(任选被取代的CH烧基）、-(任选被取代的C3_7环烷基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1^烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C1^烷基-(任选被取代的 芳基）； R2是含有5 - 20个碳原子并且任选含有I- 4个选自0、N和S的杂原子的并且含有至 少一个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的； R3是-H、-(任选被取代的Ci_ 6烧基）、-(任选被取代的C3 _ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）或-CV4烷基-(任选被取代的芳基），如果X2是NR4,则R3也可以是-OH; R4是-H、-(任选被取代的CH烧基）、-(任选被取代的C3_7环烷基）、-(任选被 取代的芳基）、-C^4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,则R4和R1可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有0、 S或还有N，或者如果X2是NR4,则R4和R3可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有 0、S或还有N;且 R5是-H、-(任选被取代的CH烧基）、-(任选被取代的C3_7环烷基）、-(任选被 取代的芳基）、-C^4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烧基； 其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、-CN、-NR6R6、-OH和-O-Cp6烷基； 其中所述的环烷基、芳基或烃基的任选的取代基选自-C^6烷基、卤素、-CF3、-CN、-X1-R5和-CV4烧基-芳基； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
12. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物或权利要求11中所定义的通式（A)的化 合物；和 (ii) 至少一种与通式（C)的化合物不同的聚合酶抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
13. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物或权利要求11中所定义的通式（A)的化 合物；和 (ii) 至少一种神经氨酸酶抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
14. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物或权利要求11中所定义的通式（A)的化 合物；和 (ii) 至少一种M2通道抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
15. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物或权利要求11中所定义的通式（A)的化 合物；和 (ii) 至少一种a葡糖苷酶抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
16. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物或权利要求11中所定义的通式（A)的化 合物；和 (ii) 至少一种另外的流感靶标的配体； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
17. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求1中所定义的通式（C)的化合物或权利要求11中所定义的通式（A)的化 合物；和 (ii) 至少一种选自抗生素、抗炎药、脂氧化酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体和大麻素配 体的药剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
18. 权利要求11至17中任意一项中所定义的药物组合物，其用于治疗、改善或预防病 毒疾病。
19. 治疗、改善或预防病毒疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的权 利要求11至17中任意一项中所定义的药物组合物。
20. 根据权利要求18所述的药物组合物或根据权利要求19所述的方法，其中所述的 病毒疾病是由疱瘆病毒科、逆转录病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒 科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热病病毒 科引起的；更优选地其中所述的病毒疾病是流感。
21. 根据前面任意一项权利要求所述的化合物、药物组合物或方法，其中通式（C)的化 合物在本文所公开的CPE测定法中在50yM下表现出至少约30%的％降低。
22. 根据前面任意一项权利要求所述的化合物、药物组合物或方法，其中通式（C)的化 合物在本文所公开的FRET内切核酸酶活性测定法中表现出至少约40yM的IC5Q。
【文档编号】A61K31/519GK104507481SQ201380025121
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年5月23日
【发明者】A·沃尔克斯托弗, O·索拉尔, N·汉德勒, S·丘萨克, T·索维特, C·西蒙, C·莫里斯, B·吉特兰, T·朗格, M·史密斯, S-S·苏, D·克拉森-霍本, H·布施曼 申请人:萨维拉制药有限公司, 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 欧洲分子生物学实验室