白蛋白在治疗登革病毒引起的疾病的新用途
【专利摘要】本发明公开了人血白蛋白在制备用于治疗登革病毒引起的疾病的药物中的新用途。人血白蛋白对于登革病毒引起的疾病，如登革热，具有良好的治疗功效；尤其是对于重症登革热，包括登革出血热和登革休克综合征，治疗效果显著，可预防及阻止休克进展，有效降低重症登革热的病死率，具有良好的临床应用前景。
【专利说明】白蛋白在治疗登革病毒引起的疾病的新用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种已知产品用于治疗登革病毒引起的疾病的药物中的新用途，尤其涉及一种人血白蛋白在制备用于治疗登革病毒引起的疾病的药物中的用途，主要用于治疗重症登革热和登革休克综合征。
【背景技术】
[0002]登革热(dengue fever, DF)是由登革病毒引起的由伊蚊传播的急性传染病。临床特点为突起发热，全身肌肉、骨骼和关节疼痛，皮疹，出血倾向及白细胞减少等，部分病例出现血小板减少及血浆外渗，严重出血、休克及重要脏器损害，病死率较高。登革出血热(dengue hemorrhagic fever, DHF)是登革热的一种严重类型，临床表现为严重出血,休克，血小板减少，血液浓缩等。同时伴有休克表现的登革出血热称为登革休克综合征(dengueshock syndrome, DSS)。近年来，国内外学者提出了重症登革热(severe dengue, SD)的概念。重症登革热除具备DHF/DSS的临床表现外，还包含休克发展、神志改变、脑炎、胃肠道出血和/或月经过多等内出血、严重肝衰竭、失明等严重罕见表现或死亡等指标[NEJM2012, 366:1423-1432]。
[0003]1.登革热的流行概况
[0004]登革热主要在热带和亚热带地区流行，是分布广、发病人数多、危害较大的一种虫媒病毒性传染病。据WHO估计全球约有25亿人口居住在登革热流行地区，每年约有5000万人感染，死亡近2万人。登革热也是世界上传播最快的虫媒传染病之一，在过去的50年间登革热发病率增加了 30倍。近年来，登革热在东南亚、中南美洲和西太平洋等100多个国家和地区发生地方性流行，已成为全球性的严重公共卫生问题和重大疾病负担。
[0005]我国自1978年广东省佛山市暴发登革热流行以来，广东、海南、广西、福建、浙江、云南等省区先后多次发生流行，登革热疫情一直未间断。近年来，随着气候变暖、人口密度及国际间人员往来增加，我国发生登革热输入的风险也显著增加，因输入病例引起本地传播、甚至暴发和地方性流行的可能每年均会出现，发生疫情的地区及病例报告数逐渐增多。2013年，广东、云南等10个省区先后发生登革热疫情，全国报告病例4500余例，并出现较多重症病例，严重影响人民群众的身体健康及经济社会稳定。
[0006]2.重症登革热的发病机制
[0007]重症登革热发病机制至今尚未完全阐明。所有4种血清型登革病毒均能弓I起DHF/DSS。登革病毒二次感染所致的抗体依赖感染增强作用(ADE)、细胞因子风暴、病毒毒力变异等宿主因素与病毒因素在重症登革热发病机制中发挥重要作用。登革病毒经伊蚊叮咬侵入人体后，在单核-吞噬细胞系统增殖后进入血液循环，登革病毒与机体产生的特异性抗体结合形成免疫复合物，激活补体系统和凝血系统，导致血管通透性增加，血管扩张、充血，血浆蛋白及血液有形成分外渗，引起血液浓缩、出血和休克等病理生理改变。最近研究表明，登革病毒感染引起的细胞免疫作用及其产生的各种细胞因子介导免疫反应，影响病程进展及疾病的转归。
[0008]重症登革热的病理生理改变主要是血管通透性增加和血浆外渗，并无明显的毛细血管内皮细胞损伤。血浆外渗是重症登革热的主要临床表现，在热退期，血浆大量进入腔隙中，血容量减少，血液浓缩，红细胞比容增加，血压下降，最终导致休克。
[0009]3.登革热的临床表现
[0010]登革热临床表现复杂多样，可表现为轻型登革热、典型登革热及重症登革热。登革热病程分为发热期、极期和恢复期的三期经过，轻型登革热可缺少极期的临床表现。
[0011]患者通常起病急，畏寒高热，发热期可持续2-7天，少数可表现为双峰热。发热时伴有头痛，全身肌肉、骨关节疼痛，可有乏力及恶心、呕吐等胃肠道症状。大多数病例于病程
3-6天出现皮疹，皮疹先是充血性，如颜面、颈、胸及四肢皮肤潮红，I?3天后变为点状出血疹。部分病例可出现不同程度的出血现象，如皮下出血、注射部位瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻出血、咯血、血尿、阴道出血、消化道出血等，发热早期可出现束臂试验阳性及白细胞总数逐渐减少。大多数病例经治疗5-7天后，体温恢复正常，症状消退进入恢复期。
[0012]部分患者高热持续不退，或热退后病情加重，并出现剧烈腹部疼痛、持续呕吐、四肢湿冷、昏睡或烦躁不安、明显出血倾向、肝肿大等登革热预警指征，标志着极期的开始。极期的特征是出现血小板计数快速下降和血浆渗漏。血浆渗漏可表现为红细胞压积升高、白蛋白下降、胸腔积液和腹水等，通常持续24-48小时。少数严重血浆渗漏的病例可出现休克表现，随着休克加重和持续，发生代谢性酸中毒、多器官功能障碍和DIC等严重并发症。个别病例没有血浆渗漏表现，但可出现重要器官损害如急性肝衰竭、脑炎、心肌炎、急性肾损伤及严重内出血等，如不及时抢救可危及生命。
[0013]4.登革热的诊断分类
[0014]WHO于2009年发布“登革热诊断、治疗、预防和控制指南”，依据疾病严重程度将登革热临床分为登革热和重症登革热。登革热诊断依据流行病学资料，发热、皮疹、出血等临床特征及白细胞减少等实验室结果可明确诊断。在登革热的诊断标准基础上出现休克或血浆外渗伴呼吸窘迫等严重血浆渗漏，严重大出血，严重心、脑、肺、肝、肾等器官损伤等表现之一者，可诊断为重症登革热。重症登革热的高危人群包括二次感染登革热患者，伴有糖尿病高血压、冠心病、肝硬化、消化性溃疡等慢性基础疾病者，老人女性患者等。新的临床诊断标准更适合于临床医生诊治病人，已被世界上许多国家或地区采纳并作为登革热的诊断分类标准(可参见:Dengue Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevent1n andControl.2009-New edit1n, WHO)。
[0015]5.登革热治疗现状
[0016]目前尚无特效的抗病毒治疗药物，主要采用支持与对症治疗措施。普通登革热病例可居家隔离治疗，有预警指征的登革热及重症登革热高危人群需及时住院诊治，发生休克或严重脏器损伤的应尽快抢救或转上级医院救治。目前，尚无可用的登革热疫苗，全球发病率呈逐年上升趋势。登革热地方流行地区病死率居高不下，东南亚等地区病死率约为
4-10%。。
[0017]由于没有特异性的治疗方法，治疗重症登革热的方法主要是静脉补充晶体液及镇痛止血等对症支持治疗。世界卫生组织颁布的登革热诊治手册中推荐的重症登革热补液原则，是根据患者红细胞压积、血小板、电解质情况随时调整补液的种类和数量。补液种类包括等渗溶液，如0.9%盐水、乳酸林格氏液或碳酸氢钠平衡盐等溶液。现有的治疗方案包括:
[0018]I)如果患者出现休克，应积极给予液体复苏治疗，液体复苏目标包括纠正中心和外周循环障碍和改善器官灌注，使尿量> 0.5ml/kg/小时，纠正代谢性酸中毒。在休克代偿期予等渗晶体液以5?10ml/kg/小时的速度进行静脉液体复苏治疗I小时。如果患者病情改善，静脉补液速度应逐渐下调至5?7ml/kg/小时并治疗I?2小时,然后减至3?5ml/kg/小时维持2?4小时,再减至2?3ml/kg/小时,根据红细胞压积水平继续维持补液至24?48小时。
[0019]2)如病情未改善，进展到休克失代偿期，应及时氧疗，在快速输入晶体液的基础上使用胶体液，以尽快让患者脱离休克。胶体液主要包括低分子右旋糖酐、血浆等。当患者病情改善，则换回晶体液并根据上述下调补液速度；在接下来24小时需要根据病情进一步补液治疗。
[0020]目前世界上大多数登革热流行国家都采用此方案救治重症登革热，据世界卫生组织的统计，病死率为1%?20%。
[0021]现有治疗重症登革热的方案中，主要是使用晶体液治疗休克病例，由于登革热病人的血管通透性会增加的原因，治疗过程中大量输入等渗晶体液容易发生补液过量，导致病人出现肺水肿、胸腔积液、腹水，甚至心源性休克。
[0022]在休克失代偿期，目前常用的胶体液如低分子右旋糖酐，具有一定的扩容作用，可提高血容量，防止DIC (弥散性血管内凝血)，但右旋糖酐的主要毒副作用在于其具有抗原特性，个别病例多次应用后，可发生过敏反应；大量反复应用可加剧出血，因重症登革热多数病例有严重出血表现，限制了其使用。此外，重症登革热的发病机制还包括有免疫失衡、凝血功能障碍、细胞因子风暴、血管内皮细胞受损等，目前的液体疗法无法兼顾这些致病因素的治疗。
【发明内容】
[0023]本发明的主要目的是克服现有治疗登革热，尤其是重症登革热的药物和方法中的不足，提供一种有效治疗登革热，尤其是重症登革热的新的药物或药物组合物，以及利用该药物或药物组合物治疗登革热，尤其是重症登革热的诊治策略。
[0024]本发明的技术方案如下:人血白蛋白在制备用于治疗登革病毒引起的疾病的药物中的用途。
[0025]本专利发明人一直从事登革热的临床研究，先后承担国家及省市多项登革热科研课题，多次参与登革热疫情的救治工作。本发明人总结我国重症登革热的临床实验室特征及多年临床救治经验，发现人血白蛋白对于登革病毒引起的疾病，如登革热，具有良好的治疗功效；特别是对于登革热引起的重症登革热患者，治疗效果显著，可预防及阻止休克进展，降低病死率。在2013年应对登革热爆发疫情的过程中，提出应用人血白蛋白治疗重症登革热为核心的新的诊治策略，先后在云南、广东等地推广应用，治疗86例重症登革热，创造了零死亡的成绩。
[0026]在本发明中，登革病毒引起的疾病包括登革热以及发病率和死亡率很高的重症登革热。重症登革热包括登革出血热(dengue hemorrhagic fever, DHF)、登革休克综合征(dengue shock syndrome, DSS)和其他重症登革热。其中，登革出血热临床表现为严重出血，休克，血小板减少，血液浓缩等。登革休克综合征除具有登革出血热的症状外，还伴有休克表现。其他重症登革热表现除具有DHF/DSS的临床表现外，还包含休克发展、神志改变、脑炎、胃肠道出血和/或月经过多等内出血、严重肝衰竭、失明等严重罕见表现或死亡等指标。
[0027]在本发明中，人血白蛋白(HSA)，又名白蛋白、血清白蛋白、血浆白蛋白。白蛋白的作用与功能包括:1)维持胶体渗透压，平衡细胞内外液体分布。Ig白蛋白可结合18ml水，每5g白蛋白的胶体渗透压相当于10ml血楽;或200ml全血；营养供给，在氮代谢障碍时可作为氮源为组织提供营养；3)运输和解毒:非特异性的转运蛋白，转运游离脂肪酸、Ca2+、Zn2+等离子、胆红素和许多(毒性)药物等；4)缓冲作用:在正常生理条件下，作为正负电荷基团的载体，承担约1/6的血浆缓冲能力；5)其他:维持微血管完整性、抗氧化、抗凝等。目前，被国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准适用于:1)用于烧伤、失血创伤等继发性休克；2)脑水肿及损伤引起的颅内压升高；3)肝硬变、肾病综合征引起的水肿或腹水；4)低蛋白血症；5)新生儿高胆红素血症；6)用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合征。近年来，国外有文献报道白蛋白治疗终末期肝病及严重脓毒血症等，可以降低其病死率(可参见:ifepatology2013，58 (5):1836-1846 ；NEJM2013, 369:1243-51.)。目前，国内外尚未见临床还应用于重症登革热的报道。
[0028]对于登革热患者，由于人血白蛋白具有维持胶体渗透压平衡、调节免疫、抗氧化、稳定血管内皮细胞及止血等功能，可以有效治疗登革热出现的出血症状，维持血浆胶体渗透压平衡，避免引起血浆渗漏，缩短了患者治疗疗程，对登革热患者向重症登革热发展起到了有效的预防作用。
[0029]对于重症登革热患者，其低血压及休克的原因，主要是由于病毒与抗体结合形成免疫复合物作用，引起全身小血管和毛细血管广泛性损伤，加上血管活性物质的作用，致血管扩张，通透性增加，血浆大量外渗，有效循环血量下降，使有效循环灌注减少，从而导致组织器官缺氧而发生代谢障碍和组织细胞损伤的病理生理过程。此过程中由于血管通透性增高的原因，血浆中的血浆蛋白会大量进入组织中，导致明显低白蛋白血症，严重时会诱发、加重休克。人血白蛋白主要通过及时纠正这类病人的低蛋白血症，提高其血浆胶体渗透压，达到有效补充血容量，纠正休克的目的，并减少了补液过量的危险。同时人血白蛋白的抗氧化、免疫调节、抗凝止血、稳定血管内皮细胞及代谢等能力对登革热的治疗有很大帮助，在重症登革热合理使用会降低病死率。
[0030]重症登革热的休克是一种急性血管损伤性血浆渗出性低血容量休克，引起休克的基本动因是血管损伤、血浆渗出、血液浓缩、血容量减少，有效循环血量不足。休克抢救的主要措施是快速扩充血容量，补足有效循环血量。人血白蛋白能够扩充血容量，维持血浆胶体渗透压平衡，有效提高血容量和有效循环血量，重症登革热患者如能适当补充人血白蛋白，将有助于纠正其液体失衡，及时纠正休克，防止其进一步发展。
[0031]人血白蛋白可在登革热和重症登革热病程中的任何时候施用，施用后均可起到控制病情的功效，但合适的时机施用人血白蛋白，可提升治疗效果、提高治愈率，缩短治疗疗程，优选地，人血白蛋白药物于重症登革热休克早期时施用。在重症登革热患者休克早期，如能适当补充人血白蛋白，将有助于纠正其液体失衡，并能有效避免出现过量补液的情况。
[0032]本发明药物所用的人血白蛋白来源不作特别限制，可以是利用蛋白分离纯化法从血浆中分离出的人血白蛋白，可以是市场上销售的人血白蛋白，还可以是由基因重组获得的重组人血白蛋白。但当白蛋白具有抗原性时，出现如过敏等问题，就不优选。在此，不优选存在于血浆中未被分离的人血白蛋白，血浆虽然符合生理需要，对重症登革热患者血浆大量外渗的治疗是最适合应用的，但血浆是等渗的，不能提高血浆渗透压，只能起到补充血容量作用，而且因其来源有限，不能大量使用。
[0033]本发明优选使用的人血白蛋白主要活性成份为人血白蛋白，来源于人静脉血浆。为无菌、无热原的白蛋白制剂，不含防腐剂，不含新鲜全血或血浆具有的凝血因子，也不含血型凝集原，因此不受接受者的血型限制。
[0034]本发明优选使用的人血白蛋白需纯化到通常医药所需的适宜纯度。即，优选那些含不低于80%白蛋白(在电泳分析中)的蛋白制品。优选热处理得到的白蛋白。优选由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并在60°C进行10小时加温灭活病毒后制成的人血白蛋白血液制品。特别是，优选使用商业上作为药物销售的人血白蛋白。目如上市的人血白蛋白剂型有:人血白蛋白注射液(人血白蛋白)和人血白蛋白冻干制剂(冻干人血白蛋白)，规格有5g、10g、12.5g(5%U0%,20%,25% )，在此优选20%、25%浓度的人血白蛋白。
[0035]在本发明中也优选由基因重组获得的微生物所生产的人血白蛋白。对于本领域技术人员，根据基因重组技术的生产方法是众所周知的，简单地说，可将含编码所需人血白蛋白基因的载体导入宿主细胞使之转化。挑选和培养能产生所需蛋白的转化细胞，然后可以从培养上清液或细胞提取物中分离和纯化人血白蛋白。宿主细胞的实例包括酵母、大肠杆菌等，这些细胞常常为本领域技术人员用来生产蛋白。为避免其中含病毒等，更加优选作为上述基因重组产物的人血白蛋白。所述人血白蛋白基因位于第4号染色体上，其初级翻译产物为前白蛋白原(preproalbumin)。在分泌过程中切除信号肽,生成白蛋白原(proalbumis)。继而在高尔基氏体经组织蛋白酶B切除N末端的一个6肽片断(精-甘-缬-苯丙-精-精)，成为成熟的白蛋白。由585个氨基酸组成的一条多肽链，含17个二硫键，分子量约为69，000。
[0036]人血白蛋白有增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用，由于不同浓度人血白蛋白增加循环血容量和提供的胶体渗透压不同，因此，其在临床上的适应症也不尽相同。所述人血白蛋白的浓度优选为20 %?25 %。因20 %?25 %浓度的人血白蛋白是生理血浆中白蛋白浓度的4?5倍，故有一定的扩容作用，早期使用可维持和稳定血压，可预防及阻止休克进展。进一步地说，对于重症登革热引起低蛋白血症、低血容量休克并伴随水肿的患者来说，高浓度人血白蛋白具有较高的胶体渗透压和较高的蛋白含量，能快速从组织间吸取水分来增加循环血容量，输注量少，吸水速度快，输注时不会造成组织间脱水。因此，对于伴随水肿的低蛋白症患者，输注25 %人血白蛋白治疗效果最好，20 %人血白蛋白治疗效果次之，不宜输注低浓度人血白蛋白(例如，)。
[0037]人血白蛋白保护剂，也即人血白蛋白稳定剂，加入后可使得白蛋白在60°C加热10小时灭活肝炎病毒过程中的改变减至最小，还可以保证人血白蛋白在有效期内保存的稳定性，因此，优选地，所述药物中还含有人血白蛋白保护剂。所述人血白蛋白保护剂优选为辛酸盐(CA)或辛酸盐和乙酰色氨酸盐(AT)的混合物。
[0038]作为对本发明的进一步改进，所述药物为人血白蛋白注射液或人血白蛋白冻干制齐U。人血白蛋白注射液可直接使用，人血白蛋白冻干制剂使用时，先用5%葡萄糖注射液或灭菌注射用水溶解，加液量可根据临床需要酌定。
[0039]作为对本发明的进一步改进，所述药物向人体施用时，采用静脉推注或静脉滴注的方式注入人体。为防止大量注射时机体组织脱水，可采用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液适当稀释作静脉滴注(宜用备有滤网装置的输血器)。滴注速度应以每分钟不超过2ml为宜，但在开始15分钟内，应特别注意速度缓慢，逐渐加速至上述速度。
[0040]本发明还提出了新的重症登革热诊治策略，主要包括早期发现、早诊断、及时干预、综合救治。其关键技术是是输注人血白蛋白，优选在重症登革热早期输入人血白蛋白。
[0041]人血白蛋白治疗重症登革热的方法如下:
[0042]1.若患者的血清白蛋白低于35g/L，输注浓度为20%?25%人血白蛋白50ml，每天I次，疗程I?3天；
[0043]2.若患者的血清白蛋白低于30g/L，输注浓度为20%?25%人血白蛋白50ml?100ml,每天I次,疗程3?5天。
[0044]成人血清白蛋白的正常值范围是35?40g/L,当低于35g/L时，即出现低蛋白血症，胶体渗透压降低，需要对其补充人血白蛋白进行治疗。为了达到更好的治疗效果，发明人给出了两种治疗方案，若血清白蛋白低于30g/L，需增加人血白蛋白的输入量。
[0045]目前国内外使用的15种不同规格、不同浓度的人血白蛋白注射液使用说明书均无治疗登革热的适应症。本发明首次发现了人血白蛋白可以用于治疗登革病毒引起的疾病，增加了人血白蛋白的新用途，即人血白蛋白可以预防和治疗登革热，尤其是对于重症登革热，更尤其是合并休克的重症登革热的治疗效果显著。人血白蛋白对于重症登革热患者的治疗，主要通过及时纠正这类病人的低蛋白血症，提高其血浆胶体渗透压，达到有效补充血容量，纠正休克的目的，并减少了补液过量的危险。同时人血白蛋白的抗氧化、免疫调节、抗凝止血、稳定血管内皮细胞及代谢等能力对登革热的治疗有很大帮助。在重症登革热低血压休克早期使用人血白蛋白可以预防及阻止休克进展，合理及时应用人血白蛋白等治疗可降低重症登革热的病死率，具有良好的临床应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0046]图1为本发明一个实施例中重症登革热患者的诊治流程图，其中，HCT:红细胞压积；PLT:血小板；HGB:血红蛋白；ALB:血清白蛋白；生命体征:体温、脉搏、呼吸、血压。MODS:多器官功能障碍；KU:重症监护病房。
【具体实施方式】
[0047]以下结合实施例对本发明进行更为详细的描述，但是以下描述仅用于对本发明进行解释性说明，并不对本发明的保护范围进行任何的限制，本发明的保护范围以权利要求书限定的范围为准。在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
[0048]在本发明中，术语“登革病毒”属于黄病毒科黄病毒属中的一个血清型亚群，形态结构与乙脑病毒相似，但体积较小，约17?25nm，有4个血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革病毒基因组为单股正链RNA，长约llkb，编码3个结构蛋白和7个非结构蛋白。
[0049]在本发明中，术语“治疗”指控制这些疾病的任何方法，包括这些疾病的预防、治疗和环节，以及这些疾病发展的停滞或缓解。
[0050]在本发明中，术语“人血白蛋白”，又名“白蛋白”、“血清白蛋白”、“血浆白蛋白”，由肝脏合成，是正常人体血清总蛋白中的主要蛋白质成分。白蛋白是分子量为66，458道尔顿的单链多肽，由585个氨基酸组成，等电点4.6。生理情况下，人血白蛋白主要以带一个自由硫氢基的还原形式存在(HSA-SH)，也称硫基白蛋白。HSA-SH含有许多带电的残基，如带正电的赖氨酸和精氨酸，带负电的羧酸盐。白蛋白的空间结构为心形的三级结构:α螺旋:由氨基酸组成；亚级结构:由6个α螺旋组成；结构域:由2个亚级结构组成。
[0051]人血白蛋白40%分布于血管内；在血浆中含量远高于组织间液，血浆总蛋白含量约为60?80g/L，其中人血白蛋白含量约为35-80g/L，占血浆总蛋白的60%。人血白蛋白在肝脏中合成(12?14克/天)，但不在肝脏内储存，由肝细胞直接分泌至窦状隙血液中；其由肠粘膜和肝脏分解代谢，代谢物由肾脏排泄；半衰期为15?20天。
[0052]人血白蛋白具有如下作用与功能:1)维持胶体渗透压，平衡细胞内外液体分布。Ig白蛋白可结合18ml水,每5g白蛋白的胶体渗透压相当于10ml血衆或200ml全血；2)营养供给，在氮代谢障碍时可作为氮源为组织提供营养；3)运输和解毒:非特异性的转运蛋白，转运游离脂肪酸、Ca2+、Zn2+等离子、胆红素和许多(毒性)药物等；4)缓冲作用:在正常生理条件下，作为正负电荷基团的载体，承担约1/6的血浆缓冲能力；5)其他:维持微血管完整性、抗氧化、抗凝等。
[0053]在本发明中，“休克”是机体遭受强烈的致病因素侵袭后，由于有效循环血量锐减，机体失去代偿，组织缺血缺氧，神经-体液因子失调的一种临床症候群。其主要特点是:重要脏器组织中的微循环灌流不足，代谢紊乱和全身各系统的机能障碍。简言之，休克就是人们对有效循环血量减少的反应，是组织灌流不足引起的代谢和细胞受损的病理过程。
[0054]在本发明中，“休克早期”的临床表现为:在原发症状体征为主的情况下出现轻度兴奋征象，如意识尚清，但烦躁焦虑，精神紧张，面色、皮肤苍白，口唇甲床轻度发，心率加快，呼吸频率增加，出冷汗，脉搏细速，血压可骤降，也可略降，甚至正常或稍高，脉压缩小，尿量减少。
[0055]在本发明中，“血容量”是指血浆量和血细胞量的总和。
[0056]在本发明中，“有效循环血量”是指单位时间内通过心血管系统进行循环的血量。有效循环血量依赖于:充足的血容量、有效的心搏出量和完善的周围血管张力三个因素。当其中任何一因素的改变，超出了人体的代偿限度时，即可导致有效循环血量的急剧下降，造成全身组织、器官氧合血液灌流不足和细胞缺氧而发生休克。在休克的发生和发展中，上述三个因素常都累及，且相互影响。
[0057]在本发明中，“血浆胶体渗透压”的正常值约1.5m0sm/L(25mmHg或3.3kPa)。主要由血浆蛋白构成，其中白蛋白含量多、分子量相对较小，是构成血浆胶体渗透压的主要成分。血浆胶体渗透压对于调节血管内外水分的交换，维持血容量具有重要的作用。
[0058]在本发明中，“低蛋白血症”表现为人血白蛋白含量低于35g/L。
[0059]在本发明中，“血小板减少”是指登革热导致血小板计数结果低于参考值10X1VLo血小板减少如果严重了，可以引起一系列症状，如鼻出血，牙龈出血，口腔粘膜出血，胃肠道也可出血、还可出现月经血量多、血尿等，皮肤上可出现大小不等的出血点或淤斑，严重者可出现弥漫性血管内凝血。
[0060]在本发明中，“血细胞比容”(HCT)是血细胞在全血中所占的容积百分比，HCT的高低与红细胞数量及平均体积、血浆量有关。
[0061]药物制剂实施例
[0062]本申请的实施例中，使用广东卫伦生物制药有限公司生产的人血白蛋白制剂。此种人血白蛋白制剂的制备方法是:以乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆为原料，采用改良Cohn氏低温乙醇分离法精制提炼，经60°C 10小时灭活病毒后制成。本申请实施例中使用的药物制剂的组分如药物制剂实施例1和2所示。
[0063]药物制剂实施例1
[0064]药物制剂由以下组分组成，其中人血白蛋白的含量为25%:
[0065]人血白蛋白 250mg/mL
[0066]乙酰色氨酸钠5.37mg/mL
[0067]辛酸钠3.32mg/mL
[0068]药物制剂实施例2
[0069]药物制剂由以下组分组成，其中人血白蛋白的含量为20%:
[0070]人血白蛋白 200mg/mL
[0071]乙酰色氨酸钠4.28mg/mL
[0072]辛酸钠2.64mg/mL
[0073]测试实施例1:
[0074]I)样本获取
[0075]发明人参与了去年我国爆发的成人重症登革热的治疗，此次爆发的成人重症登革热患者共86例，主要临床特征是持续高热，出现严重出血(54.7% )、严重血浆外渗(53.5% )及重要器官损伤(55.8)，发生休克比例30例，占34.9%。绝大多数患者出现血小板显著减少，半数出现血细胞比容(HCT)下降，发生较高比例的低蛋白血症(40.7%)及蛋白尿(29.1%)。且52.5%重症病例发生是登革病毒初次感染，这些与国外，特别是东南亚以儿童重症发病为主的报道有明显的不同。86例重症登革热患者的临床及实验室特征如I表所示。
[0076]表1:86例重症登革热患者的临床及实验室特征
[0077]
【权利要求】
1.人血白蛋白在制备用于治疗登革病毒引起的疾病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述登革病毒引起的疾病包括登革热。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述登革病毒引起的疾病包括重症登革热，所述重症登革热包括登革出血热和登革休克综合征。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于:所述药物于休克早期和/或严重血浆渗漏时施用。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述人血白蛋白是由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法分离纯化，并在60°C进行10小时加温灭活病毒后获得的。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述人血白蛋白是重组人血白蛋白。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述人血白蛋白的重量浓度为20%?25%。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述药物中还含有人血白蛋白保护剂，所述人血白蛋白保护剂为辛酸盐或辛酸盐和乙酰色氨酸盐的混合物。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于:所述药物为人血白蛋白注射液或人血白蛋白冻干制剂。
10.如权利要求1?9中任一项权利要求所述的用途,其特征在于:所述药物向人体施用时，采用静脉推注或静脉滴注的方式注入人体。
【文档编号】A61K38/38GK104127864SQ201410397665
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月13日 优先权日:2014年8月13日
【发明者】张复春 申请人:广州市第八人民医院