含有抗病毒活性二氢喹唑啉衍生物的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂、尤其是用于静脉给药的药物制剂，其含有与选自环糊精、赖氨酸和精氨酸中的至少一种助剂组合的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，涉及其生产方法，和涉及其治疗和/或预防疾病的用途，尤其是其作为抗病毒剂、优选地针对巨细胞病毒的用途。
【专利说明】含有抗病毒活性二氢喹唑啉衍生物的药物制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物。
[0002] 本发明还涉及所述组合物的生产方法和在病毒感染的治疗和/或预防方法中的 用途，以及它在生产如下医疗药物中的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染，尤其是用于 治疗人类巨细胞病毒（HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表性病毒的感染。
【背景技术】
[0003] 从例如W0 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文 献的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被该 申请人:开发为抗病毒活性物质的有希望 的候选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒引起的感染。然而，在开发过程中，发现物质 的溶解性出现问题，尤其是证明了用于静脉给药的稳定制剂或用于生产静脉给药使用的溶 液的容易溶解的固体组合物的生产是复杂的。
【发明内容】
[0004] 因此，本发明的目的是描述一种尤其是用于静脉给药的药物组合物，其含有 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸，具有长期稳定性且能够储存，此外还基本上为生理pH。
[0005] 本发明的另一个目的是描述一种药物组合物，使用所述药物组合物可以以简单和 可靠的方式生产用于静脉给药的药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，并且还 保持充足时间段例如超过24小时的稳定。
[0006] 在本发明的范围内，术语"稳定性"不仅被理解为是指药物组合物的组成成分的化 学稳定性，而且是指溶液本身的稳定性。特别地，本发明的组合物必须稳定而不发生组成成 分的沉淀。
[0007] 在这种情形中，术语"稳定性"是指在2°C至8°C或25°C或40°C下，对于至少两 周、优选地至少三周、最优选地至少六周的储存期来说，当使用HPLC方法1-3之一来测 量所述液体药物组合物时，本发明的药物组合物含有最少>90 %、优选地>95%比例的 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述液体药物组合物的稳定性在本发明的范围内被认为是足够的。
[0008] 此外，术语"稳定性"是指，在将它们在2°C至8°C下稀释或重构至0· 8-10mg/ml 的输注用最终浓度之后，对于至少四小时、优选地至少六小时、最优选地至少24小时的储 存期来说，当在稀释或重构后使用HPLC方法1-3之一测量所述液体药物组合物时，本发 明的组合物含有最少90 %、优选地至少95 %比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述药 物组合物在稀释或重构后的稳定性在本发明的范围内被认为是足够的。
[0009] 令人预料不到的是，已发现含有{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸以及水的 药物组合物、尤其是用于静脉给药的那些药物组合物，可通过添加选自环糊精、赖氨酸和精 氨酸的至少一种赋形剂进行稳定化。此外还发现，可以将这样的组合物冷冻干燥以获得稳 定的固体药物组合物，其能够以简单方式例如通过添加水来重构以用于注射目的，其结果 是，可进而获得例如用于静脉给药的稳定的药物组合物。
[0010]因此，本发明的主题是药物组合物，尤其是用于静脉给药的药物组合物，其具有下 列组成成分，即：
[0011] a) {8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
[0012] b)选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂，和
[0013] c)水。
[0014] 此外，本发明的主题是通过上述药物组合物的冷冻干燥而生产的药物组合物。
[0015] 在本发明的范围内，术语"盐"被理解为是指{8_氟_2_[4_(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生理上 可接受的盐。{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生理上可接受的盐包括如下酸的酸加成盐：无机 酸、碳酸和磺酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
[0016] {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生理上可接受的盐还包括常见碱的盐，例如并且优 选为碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）、源自于氨或具有1 至16个C原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选为单乙胺、二乙胺、三乙胺、乙 基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、2-氨基-2-甲 基-1，3-丙二醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、乙二胺和N-甲基哌啶，以及碱性氨基酸 的盐。
[0017] 在本发明的范围内，术语"溶剂化物"是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的通过与 溶剂分子配位形成络合物的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特殊形 式。
[0018] 正如本领域普通技术人员所显而易见的，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在二氢喹 唑啉环中4-位中的碳处具有立体中心。在本发明的范围内，如果这个碳具有S-构型，则是 特别优选的。
[0019] 本发明的环糊精被理解为是任何改性的或未改性的环糊精。在这种情况下，由于 环中空穴的尺寸，优选的是β-环糊精，尤其是改性的β-环糊精，例如羟烷基-β-环糊精 例如羟甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精或羟丙基-β -环糊精，烷基-羟烷基-β -环 糊精例如甲基-羟丙基-β -环糊精或乙基-羟丙基-环糊精，或磺基烷基-环糊精。
[0020] 在本发明的范围内，用于制备目的的水通常是注射用水。
[0021] 在本发明的范围内，表述"具有"或"具备"表示非穷举性的列举，并且连同明确提 到的组分或步骤一起，不排除任何其它组分或步骤。
[0022] 在本发明的意义之内，表述"由……组成"或"由……构成"表示穷举性的列举，并 且除了明确提到的组分或步骤之外，排除任何其它组分或步骤。
[0023] 在本发明的范围内，表述"基本上由……组成"或"基本上由……构成"表示部分穷 举性的列举，并且表示方法或组合物除了提到的组分和步骤之外，仅具有如下的其它组分 和步骤，其不对本发明组合物或方法的特点进行实质性地改性，或者以不对本发明组合物 和方法的特点进行实质性地改性的量存在。
[0024] 如果在本发明的范围内，组合物或方法使用表述"具有"或"具备"来描述，则这明 确地包括由提到的组分或步骤构成或基本上由提到的组分或步骤构成的组合物或方法。
[0025] 在本发明的框架内，如果本发明的药物组合物还具有至少一种缓冲剂，则是优选 的，所述缓冲剂优选地选自磷酸盐缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
[0026] 通过添加缓冲剂，尤其可以确保组合物总是具有生理pH。所指定的缓冲剂是优选 的，特别是由于它们被良好地耐受这一事实。
[0027] 此外，在本发明的范围内，优选本发明的药物组合物还具有至少一种糖，所述糖优 选地选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇和甘露糖醇。
[0028] 已发现，本发明的药物组合物可通过添加糖、尤其是上面明确提到的糖之一，而再 次显著地稳定化。此外，已发现，糖的添加可以促进通过冷冻干燥生产固体组合物以及这样 的固体组合物的重新重构，以产生尤其是用于静脉给药的药物组合物。此外，至少一种糖的 添加起到调节溶液的渗透压和抑制可能发生的任何溶血的作用。
[0029] 此外，在本发明的范围内，优选情况下，{8-氟-2-[4_(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物，以对应于每ml组合物1至100mg、优选地2至50mg、更优选地 2至25mg、尤其是5至20mg纯活性化合物的量存在于药物组合物中。
[0030] 对于溶液的稳定性以及为了简单储存，已证明有利的是，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基 苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸 的量在上述范围内。
[0031] 此外，在本发明的范围内，如果组合物具有7. 5至8. 5范围内的pH，则是优选的。
[0032] 上述pH范围已被证明是有利的，因为它是生理pH范围内的pH。此外，已发现，在 微碱性范围内，即在高于7. 0的范围内，本发明的药物组合物的溶解性也明显好于在7. 0或 更低pH值下的溶解性。
[0033] 此外，在本发明的范围内，优选情况下，至少一种赋形剂以相对于 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氢喹唑啉-4-基}乙酸含量的1至5当量、优选地2至5当量、更优选地2. 5至4. 5当量的 量存在于药物组合物中。
[0034] 此外，在本发明的范围内，优选情况下，相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的含量， 所述组合物具有1至10当量、优选地2至7当量、尤其是2. 5至5当量的环糊精，以及0至 2. 0当量、优选地0. 5至1. 5当量、尤其是0. 75至0. 9当量的NaOH。
[0035] 在本发明的框架内，术语"当量"被理解为是指"摩尔当量"。
[0036] 已发现，添加少于作为上述范围中的下限而给出的量的赋形剂，造成溶液的稳定 化不足。添加超过上述上限的量的赋形剂，在组合物的稳定性方面也并非更有利。此外，担 心添加较大量的赋形剂还引起与活性物质的相互作用并因此倾向于降低组合物的有效性。
[0037] 在本发明的范围内，特别优选的是以100ml组合物计具有下列组成成分的药物组 合物：
[0038] a)0. 25 - 2. Og、优选地 0· 5 - 1. 25g{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物，
[0039] b) 0· 25 - 2. 5g、优选地 0· 5g - 1. 5g 的精氨酸，
[0040] c) 1. 5 - 9. 5g、优选地 2. 0 - 4. 75g 的葡萄糖，
[0041] d) 0· 5 - 4. Og、优选地 0· 75 - 2. Og 的 NaH2P04,和
[0042] e)水，
[0043] 其中所述组合物具有7. 5至8. 5、优选地7. 7至8. 0范围内的pH。
[0044] 此外，在本发明的范围内，特别优选的是以100ml组合物计具有下列组成成分的 药物组合物：
[0045] a)0.5-2.5g、优选地 1.0-2.0g{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物，
[0046] b) 10. 0 - 30. 0g、优选地 12. 5g - 22. 5g 的 HP- β -环糊精，
[0047] c) 0· 0-350mg、优选地 75-225mg、尤其是 100-125mg 的 NaOH，和
[0048] d)水，
[0049] 其中所述组合物具有7. 5至8. 5范围内的pH。
[0050] 在后一种组合物中，NaOH优选地以约0. 1M水性溶液的形式使用。
[0051] 已发现，以这种方式组成的药物组合物在临床疗效和稳定性两方面都是特别有利 的。
[0052] 本发明的药物组合物一般通过如下方式来生产：首先产生赋形剂的水性溶液，然 后向该溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，如果需要的话随后加入其它添加剂例如至少一种糖 和/或至少一种缓冲剂。在加入所有组成成分之后，将药物组合物的pH调节到所需值，需 要特别注意下述事实，即，当通过加入酸或缓冲剂将pH从碱性范围内的值向生理pH值调节 时，这种调节缓慢且小心地进行，以避免由pH值的局部过度下降引起{8-氟-2-[4-(3-甲 氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基} 乙酸的任何沉淀。
[0053] 也可以首先产生所有单个溶液，其中一种溶液含有赋形剂和{8-氟-2-[4-(3_甲 氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基} 乙酸，另一种溶液含有其它赋形剂例如至少一种糖和/或至少一种缓冲剂，其中在下一步 中将溶液调节到所需pH，然后彼此混合。
[0054] 还可以将{8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧基-5-(三氟 甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸至少部分溶解在水性碱溶液，例如碱金属氢氧 化物溶液、优选为NaOH溶液中，然后向溶液加入赋形剂，以及如果需要的话添加其它组成 成分，并且如果需要的话，将溶液调节到所需pH值。
[0055] 此外，还可以将通过上述方法获得的溶液冷冻干燥，以获得本发明的固体药物组 合物。
[0056] 因此，本发明的主题还包括一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法具有 下列步骤：
[0057] A)将至少一种赋形剂溶解在水中，
[0058] B)向在步骤A)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物，
[0059] C)如果需要，加入至少一种糖和/或至少一种缓冲剂，
[0060] D)将pH调节到所需值以获得药物组合物，和
[0061] E)将在步骤D)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
[0062] F)如果需要，在加热下对在步骤E)中获得的溶液进行最后灭菌。
[0063] 本发明的主题还包括一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法具有下列步 骤：
[0064] I.)将至少一种赋形剂溶解在一部分水中，
[0065] II.)向在步骤I.)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物，
[0066] III.)如果需要，将在步骤II.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第一溶 液，
[0067] IV.)将至少一种糖和/或缓冲剂溶解在一部分水中，
[0068] V.)如果需要，将在步骤IV.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第二溶液， [0069] VI.)将所述第一和第二溶液混合，以获得药物组合物，和
[0070] VII.)将在步骤VI.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
[0071] VIII.)如果需要，在加热下对在步骤VII.)中获得的溶液进行最后灭菌。
[0072] 本发明的主题还包括一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法具有下列步 骤：
[0073] a.)向NaOH水性溶液、优选为0. 1M NaOH水性溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基 苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸 或盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，以产生溶液或悬液，
[0074] b.)向在步骤a.)中获得的溶液或悬液加入水，
[0075] c.)向在步骤b.)中获得的溶液或悬液加入环糊精和NaCl，
[0076] d.)将在步骤c.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
[0077] e.)如果需要，在加热下对在步骤d.)中获得的溶液进行最后灭菌。
[0078] 此外，本发明的主题还包括一种生产固体药物组合物的方法，其中将按照上述方 法生产的药物组合物冷冻干燥。
[0079] 用于生产本发明药物组合物的{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物和其盐的溶剂化物是已知的，并且可以例如通过在W02006/133822中描述的方法 来生产。
[0080] 特别地，通过用碱皂化具有式（II)的化合物的酯，来进行生产。
[0081]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，尤其是用于静脉给药的药物组合物，其包含下列物质，即： a) {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物， b) 选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂，和 c) 水。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含至少一种缓冲剂，其优选地选自磷酸 盐缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含至少一种糖，其优选地选自葡萄 糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇和甘露糖醇。
4. 根据权利要求1至3中的任一项所述的药物组合物，其特征在于{8-氟-2-[4-(3-甲 氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基} 乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，以对应于每ml制剂1至lOOmg、优选地2至50mg、 更优选地2至25mg、特别是5至20mg纯活性化合物的量存在。
5. 根据权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物，其特征在于所述制剂具有7. 5 至8. 5范围内的pH。
6. 根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种赋形 剂以相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸含量的1至5当量、优选地2至5当量、更优选地2. 5 至4. 5当量的量存在。
7. 根据权利要求1至6中的任一项所述的药物组合物，其特征在于100ml所述组合物 包含下列物质： a) 0. 2 - 2. 0g、优选地0· 5 - L 25g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物， b) 0· 25 - 2. 5g、优选地0· 5 - L 5g的精氨酸， c) 1. 5 - 9. 5g、优选地2. 0 - 4. 75g的葡萄糖， d) 0· 6 - 4. 0g、优选地 0· 75 - 2. 0g 的 NaH2P04,和 e) 水， 其中所述组合物具有7. 5至8. 5、优选地7. 7至8. 0范围内的pH。
8. 根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其特征在于所述赋形剂选自 环糊精，优选为β-环糊精和改性的β-环糊精，尤其是羟烷基β-环糊精、烷基-羟烷基 β-环糊精和磺基烷基环糊精。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯 基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的 含量，所述制剂含有1至10当量、优选地2至7当量、尤其是2. 5至5当量的环糊精，以及 0至2. 0当量、优选地0. 5至1. 5当量、尤其是0. 75至0. 9当量的NaOH。
10. 根据权利要求1至5中的任一项或权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于 100ml所述组合物包含下列物质： a) 0. 5 - 2. 5g、优选地 1. 0 - 2. 0g {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶 剂化物， b) 10. 0 - 30. Og、优选地 12. 5g - 22. 5g 的 HP- β -环糊精， c) 0. 0-350mg、优选地 75-225mg、尤其是 100-125mg 的 NaOH，和 d) 水， 其中所述制剂具有7. 5至8. 5范围内的pH。
11. 一种固体药物组合物，其通过对根据权利要求1至10中的任一项所述的药物制剂 进行冷冻干燥来生产。
12. -种用于生产根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物的方法，所述方法 使用下列步骤，即： A) 将所述至少一种赋形剂溶解在水中， B) 向在步骤A)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物， C) 如果需要，加入至少一种糖和/或至少一种缓冲剂， D) 将pH调节到所需值以获得药物组合物，和 E) 将在步骤D)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中， F) 如果需要，在加热下对在步骤E)中获得的溶液进行最后灭菌。
13. -种用于生产根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物的方法，所述方法 使用下列步骤，即： I.)将所述至少一种赋形剂溶解在一部分水中， Π .)向在步骤I.)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物， III. )如果需要，将在步骤II.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第一溶液， IV. )将至少一种糖和/或缓冲剂溶解在一部分水中， V. )如果需要，将在步骤IV.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第二溶液， VI. )将所述第一和第二溶液混合，以获得药物组合物，和 VII. )将在步骤VI.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中， VIII. )如果需要，在加热下对在步骤VII.)中获得的溶液进行最后灭菌。
14. 一种用于生产根据权利要求1至5或8至10中的任一项所述的药物组合物的方 法，所述方法使用下列步骤，即： a. )向NaOH水性溶液、优选为0. 1M NaOH水性溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基） 哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、 溶剂化物或其盐的溶剂化物，以产生溶液或悬液， b. )向在步骤a.)中获得的溶液或悬液加入水， c. )向在步骤b.)中获得的溶液或悬液加入环糊精和NaCl， d. )将在步骤c.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中， e. )如果需要，在加热下对在步骤d.)中获得的溶液进行最后灭菌。
15. -种用于生产根据权利要求11所述的固体药物组合物的方法，所述方法包括对应 于根据权利要求12至14中的任一项所述的方法生产药物组合物，然后对获得的药物组合 物进行冷冻干燥，以获得固体药物组合物。
16. 根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其用于疾病、尤其是病毒感 染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一个成员的感染的治疗和/或预 防方法中。
17. 根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物的用途，其用于疾病、尤其是病 毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一个成员的感染的治疗和/ 或预防方法中。
18. 根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物的用途，其用于生产药物，所述 药物用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱疹病毒科的另一 个成员的感染的治疗和/或预防。
19. 一种用于在人类和动物中对抗病毒感染、优选为人类巨细胞病毒（HCMV)感染或疱 疹病毒科的另一个成员的感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类或动物施用根 据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求12至15中的任一项生 产的药物组合物。
【文档编号】C07D417/12GK104144678SQ201380011670
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年2月29日
【发明者】克斯廷·保勒斯, 维尔弗里德·施瓦布, 多米尼克·古朗德尔, 彼得·万霍格维斯特 申请人:艾库里斯有限及两合公司