促性腺激素释放激素受体拮抗剂、其制备方法和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了促性腺激素释放激素受体拮抗剂和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物，其可用于预防或治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、闭经、月经不调、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、多囊卵巢病、红斑狼疮、多毛症、性早熟、矮小症、痤疮、脱发、性腺激素依赖性肿瘤、产生促性腺激素的垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前期综合征、良性前列腺增生、避孕和不育，以及阿尔茨海默病。
【专利说明】促性腺激素释放激素受体拮抗剂、其制备方法和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂、其制备方法以及包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物。
【背景技术】
[0002]促性腺激素释放激素(称为促黄体激素释放激素)是由下丘脑分泌的十肽，其影响位于垂体前叶的受体，以刺激促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的生物合成和分泌。促黄体激素调节男性和女性中性腺类固醇的合成。其参与男性精子和女性卵泡的发育。因此，GnRH受体激动剂或拮抗剂作为用于激素相关疾病，特别是前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟等以及不育的治疗剂受到了广泛关注。
[0003]目前使用的治疗剂有两种不同的作用方式。在一种作用方式中，治疗剂用作需要连续施用的GnRH拮抗剂，其消耗促性腺激素并下调受体，由此在开始连续施用的大约2-3周后会引起抑制留体类激素。然而，不可避免的是在开始时经受超激动作用(superagonism),因此在该方式下,存在患者必须经受初始副作用的不便之处。
[0004]在另一种作用方式中，其直接用作GnRH拮抗剂，从而可以从发作时抑制促性腺激素。该机制会直接降低促性腺激素的水平，而不会引起初始的副作用。然而，临床研究发现，GnRH拮抗剂显示相对较低的生物利用度，以及由组胺释放引起的不良副作用。尽管已报道过肽类拮抗剂具有低组胺释放特性，但由于有限的生物利用度，其仍然必须通过肠胃外给药途径(例如静脉注射、皮下注射和肌内注射)来递送。
[0005]因此，已建议非肽类拮抗剂来克服与肽类GnRH拮抗剂相关的限制(Sarma, PKS, Expert Opin.Ther.Patents 16 (6): 733-751，2006)。然而，尽管在本领域有深入研究，但仍存在对具有良好生物利用度的低分子量GnRH受体拮抗剂的需求。
[0006]发明概述
[0007]因此，本发明的目的在于提供用作GnRH受体拮抗剂的化合物。
[0008]本发明的另一目的在于提供包含该化合物的药物组合物。
[0009]本发明的又一目的在于提供使用该化合物预防或治疗性激素相关疾病的方法。
[0010]本发明的再一目的在于提供该化合物用于制备预防或治疗性激素相关疾病的药物的用途。
[0011]解决问题的方案
[0012]根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物，或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐:
[0013]
【权利要求】
1.式(I)的化合物，或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐:
其中，
A 为 CR8aR8b、0、S 或 NR9 ； RjPR2可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1-Cltl)烷基、取代的(C1-Cltl)烷基、(C3-C10)环烷基、取代的(C3-Cltl)环烷基、(C6-C12)芳基、取代的(C6-Cltl)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂芳基、取代的(C1-C20)杂芳基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基、取代的(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基、(C1-C2tl)杂环、取代的(C1-C2tl)杂环、(C1-C2tl)杂环基(C1-Cltl)烷基、取代的(C1-C2tl)杂环基(C1-Cltl)烷基或 _ (CRlaRlb) S-Ri2 ； R3a和R3b可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1-Cltl)烷基、取代的(C1-Cltl)烷基、(C3-C10)环烷基、取代的(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷基氨基、(C6-C12)芳基、取代的(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、取代的(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基、取代的(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂环、取代的(C1-C20)杂环、(C1-C20)杂环基(C1-C10)烷基、取代的(C1-C2Q)杂环基(C1-Cltl)烷基、-COOR13 或-CONR13R14 ; R3a和R3b和与其连接的碳原子一同形成同素环、取代的同素环、杂环或取代的杂环；或者R3a和与其键合的碳，连同R1和与其键合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R4 为-(CR9aR9b)r-Z-Y;
η为整数2、3或4 ;
s为整数1、2、3或4;
r为整数0、1或2 ; Z 代表直接键或 _0_、_S_、_NRn_> _S0_、_S02_、~0S02_、_S020~、-SO2NR1「、-NR11SO2-、_C0_、-coo-、-OCO-, -CONR11-, -NR11CO-, -NR11CONR1 la-、-OCONR11-或-NR11COO-； Y为氢、卤素、(C1-C10)烷基、取代的(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基、取代的(C3-Cltl)环烷基、(C6-C12)芳基、取代的(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、取代的(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基或取代的(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基； R6为氢、(C1-Cltl)烷基、取代的(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基、取代的(C3-Cltl)环烷基、(C6-C12)芳基、取代的(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、取代的(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基或取代的(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基； R9 为氢、(C1-Cltl)烷基或(C1-Cltl)酰基；R12为-C02R13、-COOH或酸等排物； Rla和Rlb可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1-Cltl)酰基、羟基、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、取代的(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基、取代的(C3-Cltl)环烷基、(C1-Cltl)烷氧基、(CrCltl)烷硫基、(C「C1(I)烷基氨基、-COOR13-或CONR13R14-;或者Rla和Rlb与其所连接的原子一同独立地形成同素环、取代的同素环、杂环或取代的杂环； R5a、R5b、R7a、R7b、R8a和R8b可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C「C1(I)酰基、羟基、氨基、卤素、氰基、(C1-Cltl)烷基、取代的(C「C1(I)烷基、(C3-Cltl)环烷基、取代的(C3-Cltl)环烷基、(C1-Cltl)芳基、取代的(C1-Cltl)芳基、(C1-Cltl)烷氧基、(C1-Cltl)烷硫基、(C1-Cltl)烷基氨基、-COOR13 或者-CONR14R15 ;并且 R9a、R9b> R11 > Rllb> R13> R14和R15可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基； 其中，杂环(heterocyclic ring)、杂环(hetercycle)、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烧基含有选自N、O和S的至少一个杂原子；并且 “取代的”意指用选自下组的至少一个取代基进行替换:卤素、乙炔、乙烯基、羟基、氰基、硝基、氨基 、(C1-C10)烷基氨基、二 (C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、卤代(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基、(C1-C2tl)杂环、(C1-C2tl)杂环基(C1-Cltl)烷基、-NRaRb、-NRaC ( = O) Rb、-NRaC ( = O) NRaORb, -NRaC ( = O) NRaRb> -NRaC (=O) ORb、-NRaSO2Rb、-C ( = O) Ra, -C ( = O) ORa, -OC ( = O) Ra, -C ( = O) NRaRb、-OC ( = O)NRaRb、-0Ra、-SRa、-S0Ra、-S( = 0)2Ra、-0S( = 0)2Ra 和 _S( = 0)20Ra、其中 Ra 和 Rb 可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1-C10)烷基、卤代(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂芳基、(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂环、(C1-C2tl)杂环基(C1-C10)烷基或-(CH2)zC(ZO)Rc^z为整数1、2、3或4，且R。为羟基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基或(C1-C10)烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中， A为CH2、O、S或NR9，其中R9为氢或甲基； η为整数2 ; R1和R2各自独立地为氢、(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、取代的(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基或-(CH2) S-R12 ；s为整数1、2、3或4; R3a和R3b各自独立地为氢、(C6-C12)芳基、取代的(C6-C12)芳基、(C1-C2tl)杂芳基或取代的(C1-C20)杂芳基； R4为氢(C6-C12)芳基、取代的(C6-C12)芳基、(C1-C2tl)杂芳基、取代的(C1-Cltl)杂芳基、(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、取代的(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、-C ( = O)Rn、-SO2R11 或-c( = O) OR11 ； R6 为(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、取代的(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-C10)烷基或取代的(C1-C2tl)杂芳基(C1-Cltl)烷基； R5a、R5b, R7a, R7b, R8a和R8b各自独立地为氢；R11为氢、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基；以及 R12为-COOH或选自下组的酸等排物:
其中“取代的”意指被选自下列的至少一个取代基取代:卤素、乙炔、乙烯基、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-C10)烷基氨基、二 (C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-Cltl)烷硫基、卤代(C「C1Q)烷基、-NRaRb、-NRaC ( = O) Rb, -NRaC ( = O)NRaORb, -NRaC ( = O) NRaRb > -NRaC ( = O) ORb, -NRaSO2Rb, -C ( = O) Ra、-C ( = O) 0Ra、-OC ( = O)Ra、-C ( = 0) NRaRb> -OC ( = 0) NRaRb, -ORa, -SRa 和-S ( = 0) 2Ra, 其中Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-Cltl)烷基、卤代(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C10)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂环、(C1-C2tl)杂环基(C1-C10)烷基或-(CH2) ZC( = O) R。，Z 为整数 1、2、3 或 4，且 R。为羟基、(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基或(C1-Cltl)烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其选自式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI):
其中， H R3a、R3b和R4与权利要求1所定义的具有相同含义； X是选自下组的至少一个取代基:卤素、乙炔、乙烯基、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-Cltl)烷基氨基、二 (C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、卤代(C1-Cltl)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C20)杂芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂环、(C1-C20)杂环基(C1-C10)烷基、-NRaRb、-NRaC(=O) Rb、-NRaC ( = O) NRa0Rb、-NRaC ( = O) NRaRb、-NRaC ( = O) ORb、-NRaSO2Rb、-C ( = O) Ra、-C (=O) ORa,-OC ( = 0)Ra、-C( = O) NRaRb >-OC ( = O) NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S ( = 0)2Ra、-0S(=0)2Ra 和-S( = 0)风; 其中Ra和Rb可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C1-Cltl)烷基、卤代(C1-Cltl)烷基、(C3-Cltl)环烷基、(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳基(C1-Cltl)烷基、(C1-C2tl)杂芳基、(C1-C2tl)杂芳基(C1-C10)烷基、(C1-C20)杂环、(C1-C20)杂环基(C1-C10)烷基或-(CH2) ZC( = 0)Rc，z 是整数1、2、3或4，且R。是羟基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基或(C1-Cltl)烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其选自下组: (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ ~((5~( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - (3-氟代节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮；(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’-甲基-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - (2-甲氧基乙基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1_ (2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ -新戍基-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； 3-((R) -2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ -(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ -(吡啶~2~基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ -(吡啶-3-基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ -(吡啶-4-基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - ((5-氟吡卩定_3_基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)_1’ -((2-氯批P定-3-基)甲基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)-1’ -((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - ((5-甲基批啶-3-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ _((6_( 二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (3-甲基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (3-甲氧基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)苯甲腈；
(R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - (3-氯代苄基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-( 二氟甲基)苄基)-1’_ (3-( 二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ -(3-( 二氟甲氧基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮；(R) -3- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶_5，4’ -哌啶]-1’ -基)甲基)苯甲酸甲酷； (R) -3- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)_N_甲基苯甲酰胺； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- ( 二氟甲基)苄基)-1’ - (3-(甲硫基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (3-羟基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ - (3-(甲基磺酰基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1’-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1’-(苯并[c][l，2，5]噁二唑-4-基甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1Η-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’-哌啶]_2，4(3H，7H)-二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯 乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (2-甲基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (2-甲氧基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (2-羟基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - (2-氟代节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -2- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)苯甲腈； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - (2，3- 二氟苄基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-( 二氟甲基)苄基)-1’_ (2-( 二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -2- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1，-基)甲基)_6_氟代苯甲腈； (R) -3- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1，-基)甲基)_2_氟代苯甲腈； (R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2, 6- 二氟苄基)-1’ - (3-( 二氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮；(R) -3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ -(2-( 二氟甲氧基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -2- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶_5，4’ -哌啶]-1’ -基)甲基)苯甲酸甲酷； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - (2-氯代苄基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)_1’ -(2-氟-3-甲氧基苄基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -5-((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-1’ -基)甲基)呋喃_2_甲酰胺； (R) -5- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)_N_甲基呋喃-2-甲酰胺； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基 )-1-(2，6- 二氟苄基)-1’ - ((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - (3-氯代苄基)-1- (2, 6- 二氟苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2，6- 二氟苄基)-2, 4- 二氧代-2，3, 4, 7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)苯甲腈； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ _苯乙基-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’_(呋喃_2_基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ - ((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - ((5-氯代呋喃-2-基)甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - ((6-羟基批啶-3-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (4-甲基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - (4-氯代苄基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-4-((3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4_ 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)苯甲腈(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-( 二氟甲基)苄基)-1’_ (4-( 二氟甲基)节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮；(R)-4-((3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4_ 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶_5，4’ -哌啶]-1’ -基)甲基)苯甲酸甲酷； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - (4-氟代节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ ~ (4-羟基节基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基甲氧基苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ -(批嗪_2_基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ - ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_1’ _(噻唑_4_基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’-(噻唑-5-基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’-(噻唑-2-基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’-(噁唑-4-基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ -(异噁唑_3_基甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -1’ -乙酰基-3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ -异丁酰基-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-2,4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1，-羧酸乙酯； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基甲基磺酰基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4_d]嘧啶 _5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’ - (2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮；(R) -3- ((3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)苯甲酰胺；(R)-4-((3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4_ 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1’ -基)甲基)苯甲酰胺；(R)-N-(2-(3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_(三氟甲基)苄基)_2，4_ 二氧代-2，3，4，7-四氢-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_1，-基)乙基)-N-甲基甲磺酰胺； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_1’ -(2-吗啉代乙基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； (R) -4-((2-(1' -(3-氯代苄基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4-二氧代-1’-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R) -4-((2-(1-(2，6- 二氟苄基)_2，4- 二氧代-1，_(3-(三氟甲基)苄基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶 _5，4’-哌啶]-3(2!1，4!1，7?)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1，-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2，4-二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R) -4-((2-(1'-((5-氯代呋喃-2-基)甲基)-1- (2-氟_6_ (三氟甲基)苄基)_2，4-二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸；
(R) -4- ((2- 0- - (3-氰基-2-氟代苄基)-1-(2~氟-6- ( 二氟甲基)苄基)~2, 4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H)-基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (R) -4-((2-(1-(2，6- 二氟苄基)_2，4- 二氧代-1’ _((5-(三氟甲基)呋喃 _2_ 基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(l’ -(3-氯代苄基)-1-(2，6- 二氟苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶 _5，4’-哌啶]-3(2!1，4!1，7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(l’ -(3-氰基苄基)-1-(2，6- 二氟苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3(2氏4!1，7?)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R) -4-((2-(1' -(3-氰基苄基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-( (2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基甲基氨基甲酰基)苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_3(2H，4H, 7H) -基)_1_ 苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(l-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基甲硫基)苄基)_2，4_ 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H，7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1Η-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H)-基)_1_苯乙基)氨基)丁酰胺；(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1，2，6，7_四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3(4H)_基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ ~((5~( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)_6，7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - (3-氯代苄基)-1- (2-氟-6- (二氟甲基)节基)_6，7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R)-4-((2-0--(3-氯代苄基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4_ 二氧代-1，2，6，7-四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸；(R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1- (2-氟-6- ( 二氟甲基)苄基)-1’ - (3-(甲硫基)节基)_6，7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ -苄基-1- (2-氟-6- ( 二氟甲基)苄基)-6, 7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6- (二氟甲基)苄基)-1’ - (3-氟代节基)_6，7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟-6-( 二氟甲基)苄基)-1’_ (3-( 二氟甲基)节基)_6，7- 二氢螺[环戊 [d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R) -3- (2-氨基-2-苯乙基)-1’ - ((5-氯代呋喃-2-基)甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_6，7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’ ~((5~( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)_6，7- 二氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (1H, 3H) - 二酮； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基甲硫基)苄基)_2，4_ 二氧代-1，2，6，7-四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸；(R)-4-((2-(1'-苄基-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1，2，6，7-四氢螺[环戊[d]嘧啶_5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸；(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基氟代苄基)_2，4_ 二氧代-1，2，6，7-四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸；(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4-二氧代-1’-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，6，7_四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R) -4-((2-(1'-((5-氯代呋喃-2-基)甲基)-1- (2-氟_6_ (三氟甲基)苄基)_2，4-二氧代-1，2，6，7-四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1，2，6，7_四氢螺[环戊[d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3 (4H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸；(S)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (S)-4-((2-(1' -(3-氯代苄基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)丁酸； (R)-3-(2-((3-(2H-四唑-5-基)丙基)氨基)_2_苯乙基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’-哌啶]-2，4(3H，7H)-二酮； (R)-2-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-苯乙基)氨基)乙基甲氧基氨基甲酸酯； (R)-N-(3-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4-二氧代-1’- ((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丙基)-N-羟基甲酰胺； 4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)丁酸； 4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)氨基)丁酸； 4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-1’ _((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)氨基)丁酸； 4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(3-羟基苯基)乙基)氨基)丁酸； (R) -4-((2-(1'-((5-溴代呋喃-2-基)甲基)-1- (2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸； 4-((2-(1' -((5-乙炔基呋喃-2-基)甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(5-甲基呋喃_2_基)乙基)氨基)丁酸； 4-((2-(1’ -(苯并呋喃-2-基甲基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(5-甲基呋喃 _2_ 基)乙基)氨基)丁酸； (R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4_ 二氧代-l’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3(2H, 4H, 7H) -基)_1_苯乙基)氨基)-N-羟基丁酰胺；
(R) -2- (4-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1，- ((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯氧基)乙酸； 4-(3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1’ -((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯氧基)丁酸； 2-(3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1，-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯氧基)乙酸； (R) -4- (4-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1，- ((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯氧基)丁酸； 3-((3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1，_((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯基)氣基)丙酸；
2-((3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1，_((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯基)氨基)乙酸； 3-((3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1，_((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯基)氣基)丙酸； 3-(2-氨基-2-(3-氨基苯基)乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’-((5_( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； 3-(2-氨基-2-(3-硝基苯基)乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’-((5_( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_2，4(3H，7H)_ 二酮； 3- (2-氨基-2- (4-硝基苯基)乙基)-1-(2-氟-6- ( 二氟甲基)苄基)-1’ - ((5- ( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； 3-(2-氨基-2-(4-氨基苯基)乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1，-((5_( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； 3-(2-氨基-2-(2-氨基苯基)乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’-((5_( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-2，4 (3H, 7H) - 二酮； 3-(2-氨基-2-(2-硝基苯基)乙基)-1-(2-氟_6_( 二氟甲基)苄基)-1’-((5_( 二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]_2，4(3H，7H)_ 二酮；(2-(1- (2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1’ - ((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)-1-(3- (3-甲氧基脲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； 1-(3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)_2，4- 二氧代-1’ _((5_(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯基)-3-甲基脲；以及 N-(3-(1-氨基-2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4- 二氧代-1，-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃[3，4-d]嘧啶-5，4’ -哌啶]-3 (2H, 4H, 7H)-基)乙基)苯基)乙酰胺。
5.用于预防或治疗性激素相关疾病的药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述性激素相关疾病选自下组:性腺类固醇依赖性肿瘤，其选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和垂体肿瘤；子宫内膜异位症；闭经；月经不调；子宫肌瘤；子宫纤维瘤；多囊卵巢病；红斑狼疮；多毛症；性早熟；矮小症；痤疮；脱发；产生促性腺激素的垂体腺瘤；睡眠呼吸暂停；肠易激综合征；经前期综合征；良性前列腺增生；避孕和不育；以及阿尔茨海默病。
7.预防或治疗个体的性激素相关疾病的方法，包括对有需要的个体施用有效量的权利要求I所述的化合物或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐的步骤。
8.权利要求1所述 的化合物或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防性激素相关疾病的药物中的用途。
【文档编号】C07D491/107GK104136441SQ201380011513
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年2月28日
【发明者】金善美, 金载善, 李珉姬, 李素英, 李峰镛, 申瑛娥, 朴依善, 李晶娥, 韩敏永, 安才承, 俞兑暻, 金薰泽 申请人:Sk化学公司