产生嵌合腺病毒的方法及这种嵌合腺病毒的用途的制作方法

专利名称：产生嵌合腺病毒的方法及这种嵌合腺病毒的用途的制作方法
背景技术：
存在针对腺病毒衣壳蛋白的体液免疫(循环抗体)是腺病毒载体用于基因治疗的障碍。已开发用于基因治疗的原型腺病毒载体以亚群C腺病毒为基础，例如血清型5。由于频繁接触这些病原体，人群中通常流行高水平的抗亚群C腺病毒的中和抗体。该事实可能极大限制基于血清型(例如Ad5)的基因治疗载体的有效性。
抗腺病毒保护性抗体的性质分析表明最重要的靶位是主要的衣壳蛋白，六邻体[Wolfhart(1988)J.Virol 62，2321；Gall等.(1996)J.Virol.70，2116]。已进行了多次努力通过制造含有来自其它血清型的六邻体的嵌合腺病毒来工程改造六邻体从而避免抗六邻体抗体[Roy等.(1998)J.Virol.72，6875；美国专利号5,922,315；Gall等.(1998)J.Virol.72，10260；Youil等.(2002)Hum.Gene Ther.13，311；Wu等.(2002)J.Virol.76，12775]。然而，当试图在远缘血清型之间进行交换时，这基本上是不成功的。
此外，研究者提议使用很少导致人感染的腺病毒载体或使用非人来源的腺病毒。然而，证明缺乏实用的方式来生产大量的这种载体阻碍了这种载体的开发。
发明概述本发明提供修饰具有衣壳的腺病毒的方法，特别是含有来自不适合用于在生产腺病毒病毒粒子的细胞内生长的血清型的六邻体。该方法可用于生产大量的腺病毒。得到的嵌合腺病毒基因组可用于文中所述的各种目的。
本发明还提供新颖的、分离的腺病毒SA18核酸和氨基酸序列，含有这些物质的载体，含有这种SA18序列和/或载体的细胞系及其用途。
通过以下发明详述可容易地明白本发明的其它方面和优点。
附图简述

图1是通过以下实施例所述的鸟枪法克隆产生的猿腺病毒基因组的图谱。
图2命名为H5S25H5的重组Adhu5-SV25嵌合病毒的图谱。
发明详述本发明提供嵌合腺病毒基因组，所述基因组由可在所选宿主细胞中培养的腺病毒的左侧末端和右侧末端，以及至少编码另一种腺病毒血清型的衣壳蛋白的内部区域组成。本发明尤其于有利产生具有难以在所需细胞类型中培养的血清型的腺病毒。因此，本发明可产生不同血清型的嵌合腺病毒载体。
在文中所述的实施方案中，嵌合腺病毒构建为大多数结构蛋白，而非仅六邻体或尾丝(fiber)来源于不相关的血清型的腺病毒，藉此保留了参与衣壳装配的大部分蛋白-蛋白相互作用。大多数早期基因(例如由负责转录调节和调节宿主细胞循环的腺病毒E1和E4区域所编码)从不同的血清型保留下来，所述血清型已知可在常规使用的细胞类型中产生高滴度病毒，所述细胞类型是例如提供反式Ad5E1蛋白的HEK 293。
在另一实施方案中，本发明提供最初分离自黑长尾猴[ATCC VR-943]的AdSA18的新颖核酸与氨基酸序列。本发明还提供新颖的腺病毒载体和包装细胞系来生产用于体外生产重组蛋白或片段或其它试剂的那些载体。本发明还提供用于传递治疗或疫苗目的的异源分子的组合物。这种治疗或疫苗组合物含有携带插入的异源分子的腺病毒载体。此外，本发明的新颖序列用于提供生产重组腺相关病毒(AAV)载体所需的基本辅助功能物。所以，本发明提供辅助构建物、方法以及在这种生产方法中使用这些序列的细胞系。
当术语“基本同源性”或“基本相似性”指核酸或其片段时意味着将合适的核苷酸插入或缺失与另一条核酸(或其互补链)最佳对比时，对比序列中至少有约95％到99％的核苷酸序列同一性。
当术语“基本同源性”或“基本相似性”指氨基酸或其片段时意味着将合适的氨基酸插入或缺失与另一条氨基酸(或其互补链)最佳对比时，对比序列中至少有约95％到99％的氨基酸序列同一性。优选在全长序列，或其蛋白质，或其至少8个氨基酸，更希望至少15个氨基酸长度的片段上具有同源性。合适片段的例子描述于本文。
文中用于核酸序列的术语“序列同一性百分比”或“相同”指当对比最大一致性时，两条序列中相同的残基。序列同一性比较的长度需要是基因组全长(例如，约36kbp)、基因的开放读框的全长、蛋白、亚基、或酶[参见，例如提供腺病毒编码区域的表]、或至少约500到5000个核苷酸的片段。然而，较小片段中的同一性也是需要的，例如至少约9个核苷酸、通常至少约20到24个核苷酸、至少约28到32个核苷酸、至少约36或更多个核苷酸的片段。类似地，氨基酸序列、蛋白全长或其片段的“序列同一性百分比”可容易地确定。合适片段的长度至少约8个氨基酸，也可达到约700个氨基酸。合适片段的例子描述于文中。
同一性可使用文中所述用默认设置的算法和计算机程序来容易地确定。优选在蛋白质的全长、酶、亚基或至少约8个氨基酸长度的片段上具有这种同一性。然而，同一性也可基于适合于使用相同基因产物的较短区域。
如文中所述，可使用任何通过因特网的万维服务器的各种公用或市售可得的多序列对比程序(Multiple Sequence Alignment Programs)，例如“Clustal W”进行对比。此外，也可使用Vector NTI应用软件。许多本领域已知的算法也可用于测量核苷酸序列同一性，包括包含在上述程序中的算法。使用GCG6.1版中的Fasta程序比较多核苷酸序列是另一个例子。Fasta提供在查询和检索序列之间最佳重叠区域的对比和序列同一性百分比。例如，核酸序列之间的序列同一性百分比可使用GCG6.1版提供的具有默认参数的Fasta(字长6与计分矩阵的NOPAM系数)确定，该程序纳入本文引作参考。进行氨基酸对比可用类似的程序。虽然本领域的技术人员可视需要改变这些设置，但通常这些程序按默认设置使用。此外，本领域的技术人员可利用另一种算法或计算机程序，该算法或程序提供的同一性或算法的水平至少同参考的算法和程序提供的一样。
本说明书和权利要求中使用的术语“含有”及其变体(包括“有”、“包含”)可包括其它成分、元件、整数、步骤等。术语“由…组成”则不包括其它成分、元件、整数、步骤等。
除非另有说明，术语“载体”包括将靶分子传递至细胞的本领域已知的任何遗传元件，所述靶分子包括裸DNA、质粒、噬菌体、转座子、粘粒、附加体、病毒等。
“小基因”指选择的异源基因与驱动基因产物在宿主细胞中翻译、转录和/或表达所需的其它调节元件的组合。
文中使用的术语“反补”(transcomplement)指一种腺病毒血清型的基因(基因产物)为来自另一种血清型的缺乏这种基因(基因产物)的腺病毒血清型提供缺失的功能。例如，已知人腺病毒血清型5E1a和E1b功能物反补E1-缺失的黑猩猩腺病毒Pan 9。类似地，本发明人发现人Ad5E1反补E1-缺失的黑猩猩腺病毒Pan5、Pan6、Pan7和猿腺病毒血清型SV1、SV25和SV39。反补血清型的其它例子包括人Ad5和人Ad2、Ad3、Ad4、Ad5、Ad7和Ad12。
术语“功能缺失的”或“功能缺失”指例如通过突变或修饰除去或破坏足够量的基因区域，使该基因区域不再能生产基因表达的功能产物。如果需要，可除去全部基因区域。其它合适的基因破坏或缺失的位点在本申请的其它部分。
术语“功能性”指虽然未必与天然产物的水平相同，但能执行其天然功能的产物(例如，蛋白或多肽)。术语“功能性”也指编码和表达所需产物的基因。
I.嵌合腺病毒载体本发明的组合物含有传递异源分子至细胞的嵌合腺病毒载体。为传递这种异源分子，载体可是质粒或优选嵌合腺病毒。本发明的嵌合腺病毒含有至少来自两种来源的血清型(文中详述的“供体血清型”和“亲代腺病毒”)的腺病毒DNA和小基因。
因为腺病毒基因组在两条链上均含有开放读框，本发明的许多例子中对各种区域的5’和3’端作了标记以避免混淆特定的开放读框和基因区域。因此，当文中对腺病毒基因组的“左”端和“右”端作标记时，该标记离本领域常规示意图形式所描述的腺病毒基因组的末端约36kb[参见，例如Horwitz，“腺病毒及其复制”(Adenoviridae and Their Replication)，刊于《病毒学》(VIROLOGY)，第二版，1679-1721页(1990)]。因此，文中使用的腺病毒基因组的“左末端”指以线形形式示意描述基因组时位于示意图的最左端的腺病毒基因组部分。左端通常指始于图单元0并向右延伸至少包括5’末端反向重复序列(ITR)的基因组部分，并且不包括编码结构基因的基因组的内部区域。文中使用的腺病毒基因组的“右末端”指以线形形式示意描述基因组时，位于示意图的最右端的腺病毒基因组部分。右端通常指终于图单元36并向左延伸至少包括3’ITR的基因组部分，并且不包括编码结构基因的基因组的内部区域。
A.腺病毒调节序列
1.血清型本领域的技术人员从可在所需细胞系中容易地培养血清型中容易地选择给予其左和右末端的腺病毒血清型。在选择供体血清型的血清型中可考虑的其它因素是与腺病毒血清型的相容性，所述腺病毒血清型在其序列杂交的位置提供内部区域。
合适的给予其左右末端的腺病毒获得自美国模式培养物保藏所(AmericanType Culture Collection，Manassas，Virginia，美国(ATCC))，各种学术和商业来源；或者供体腺病毒的所需区域可使用已知技术、参考公布于参考文献中的或获得自数据库(例如GenBank等)的序列来合成。合适的供体腺病毒的例子包括(不限于)人腺病毒血清型2、3、4、5、7和12，并还包括任何能在所需细胞中培养的现在已鉴定的人类型[参见。例如Horwitz，“腺病毒及其复制”(Adenoviridae and TheirReplication)，刊于《病毒学》(VIROLOGY)，第二版，1679-1721页(1990)]。已知感染非人灵长类(例如，黑猩猩、恒河猴、弥猴和其它猿类)或其它非人哺乳动物和可在所需细胞中生长的类似腺病毒可用于本发明的载体构建物中。这种血清型包括(不限于)描述于美国专利号6,083,716的黑猩猩腺病毒Pan 5[VR-591]、Pan6[VR-592]、Pan 7[VR-593]和C68(Pan9)；猿腺病毒包括(不限于)SV1[VR-195]、SV25[SV-201]、SV35、SV15、SV-34、SV-36、SV-37；和狒狒腺病毒[VR-275]。Pan 5(也称为C5)、Pan 6(也称为C6)、Pan 7(也称为C7)、SV1、SV25和SV39的序列描述于[2003年6月5日公布的WO 03/046124和2003年12月19日提交的美国专利申请号10/739,096]，这些文献纳入作为参考。在以下实施例中，为方便起见，使用人293细胞和腺病毒类型5(Ad5)、Pan9和Ad40。然而，本领域的技术人员应该理解的是可容易地选择其它细胞系和/或来源于其它腺病毒株的类似区域并用于本发明来取代(或组合)这些血清型。
2.序列必须由给予其左右末端的腺病毒提供的最小序列包括复制和包装所需的5’顺式元件和3’顺式元件。包装和复制所需的5’顺式元件通常包括5’末端反向重复(ITR)序列(其功能是作为复制的起点)和天然的5’包装增强子区域(含有用于包装线形Ad基因组所需的序列和E1启动子的增强元件)。腺病毒基因组的右端包括包装和衣壳化所需的3’顺式元件(包括ITR)。希望给予其左右末端的腺病毒血清型和/或反补供体腺病毒的血清型的腺病毒血清型还提供腺病毒早期基因，包括E1(E1a和E1b)、E2(E2a和E2b)和E4(至少包括ORF6区域)所需的功能。E3是非必需的并可视需要删除，例如用于在该区域插入转基因或为在另一区域插入的转基因提供空间(通常为包装它需要总的腺病毒基因组在36kb以下)。
在某些实施方案中，所需的腺病毒早期基因包含于本发明的嵌合构建物中。在其它实施方案中，一种或多种所需的腺病毒早期基因可由包装宿主细胞或以反式提供。
本发明的嵌合腺病毒一般含有来自供体腺病毒血清型的调节序列或反补血清型来提供具有相容调节蛋白的嵌合腺病毒。一种或多种所需腺病毒结构基因任选由给予其左右末端的腺病毒提供。
在某些实施方案中，嵌合腺病毒还含有一种或多种功能性腺病毒基因，包括来自给予其左右末端的腺病毒血清型的内切蛋白酶开放读框、DNA结合蛋白、100KDa支架蛋白、33KDa蛋白、蛋白VIII、pTP、52/55kDa蛋白、蛋白VII、Mu和/或蛋白VI。当所有这些基因均来源于给予5’和3’ITR的腺病毒血清型时，形成了“假型”病毒。在一个实施方案中，嵌合病毒含有来自供体腺病毒的腺病毒基因组的左端，从5’ITR到pol基因(或pTP)的末端。在另一个实施方案中，嵌合腺病毒含有供体腺病毒血清型的左端，从5’ITR到五邻体。在又一个实施方案中，嵌合腺病毒含有供体腺病毒血清型的左端，例如到pTP的末端，但含有来自对供体腺病毒血清型异源的腺病毒血清型的ITR。从本发明的内容中可容易地明白其它实施方案。
一种或多种基因可任选是从供体腺病毒血清型和提供衣壳蛋白(例如，不限于聚合酶、末端蛋白、IIIa蛋白)的亲代腺病毒血清型融合形成的杂交体。这些基因适当地表达可允许腺病毒基因包装入衣壳的功能蛋白。此外，这些蛋白的一种或多种(无论杂交体或非杂交体)可在嵌合腺病毒中功能性地删除。当需要时，在嵌合腺病毒中功能性地删除的任何所需蛋白可在包装细胞中以反式表达。
B.亲代腺病毒结构蛋白1.血清型本发明特别适用于产生衣壳蛋白是来自亲代腺病毒的嵌合腺病毒，该亲代腺病毒在所需宿主细胞中不能有效地生长。本领域的技术人员基于文中提供的内容可容易地选择提供内部区域的亲代腺病毒血清型。
各种合适的腺病毒可用作提供编码结构蛋白(即，衣壳蛋白)的区域的亲代腺病毒。许多这种腺病毒可获得自和上述用于供体腺病毒血清型相同的来源。合适的亲代腺病毒血清型的例子包括(不限于)人腺病毒血清型40[参见，例如Horwitz，“腺病毒及其复制”(Adenoviridae and Their Replication)，刊于《病毒学》(VIROLOGY)，第二版，1679-1721页(1990)]和已知感染非人灵长类(例如，黑猩猩、恒河猴、弥猴和其它猿类)或其它非人哺乳动物的腺病毒，包括(不限于)描述于美国专利号6,083,716的黑猩猩腺病毒C1，该内容纳入本文作为参考；猿腺病毒和狒狒腺病毒。此外，提供内部区域的亲代腺病毒可来自非天然存在的腺病毒血清型，例如可使用各种本领域技术人员已知的技术产生。
在文中所述的一个实施方案中，在黑猩猩腺病毒Pan-5和C1之间构建的嵌合病毒在人293细胞中显示高于野生型亲代病毒的滴度。然而，本发明不限于使用这些黑猩猩腺病毒或猿-猿、人-人组合，或猿-人嵌合腺病毒。例如，希望利用牛或犬腺病毒或在人细胞中天然不感染和/或复制的其它非人哺乳动物腺病毒。
在以下实施例中，使用人腺病毒类型40(Ad40)和黑猩猩腺病毒C1、猿Pan5和Ad40以及Pan5和猿腺病毒SA18。然而，本领域的技术人员应该理解的是可容易地选择其它腺病毒血清型并用于本发明以取代(或组合)这些血清型。
2.序列亲代腺病毒将其内部区域提供给本发明的嵌合构建物，该内部区域包括产生具有所需亲代腺病毒特征的衣壳所需的结构蛋白。这些所需的特征包括(但不限于)感染靶细胞和传递异源转基因的能力，避免定向另一种腺病毒血清型的中和抗体(即，避免由于交叉反应的清除)的能力，和/或在没有对嵌合腺病毒的免疫应答的情况下感染细胞的能力。这种特征的优点在涉及腺病毒载体的重复传递的方案中最显而易见。亲代腺病毒的左右末端，至少包括5’ITR、E1区域、E4区域和3’ITR是非功能性的，并且优选全部缺失。来自该全部腺病毒的所有腺病毒调节蛋白任选是非功能性的并且保留结构蛋白(或选择的结构蛋白)。
亲代腺病毒至少提供编码五邻体蛋白的腺病毒后期区域。亲代腺病毒还适当地提供编码五邻体和尾丝的后期区域。在某些实施方案中，所有功能性腺病毒后期区域，包括L1(编码52/55Da，IIIa蛋白)、L2(编码五邻体，VII、V、Mu蛋白)、L3(编码VI、五邻体、内切蛋白酶)、L4(编码100kD、33kD、VIII蛋白酶)和L5(编码尾丝蛋白)由亲代腺病毒提供。除了编码六邻体、五邻体和尾丝蛋白的之外，一种或多种这些后期基因功能物可任选被功能性地删除。任何需要的结构蛋白可以反式提供。
因此，在某些实施方案中，嵌合腺病毒还含有一种或多种功能性腺病毒基因，包括来自给予其末端区域的亲代腺病毒的内切蛋白酶开放读框，DNA结合蛋白，100KDa支架蛋白、33KDa的蛋白、蛋白VIII、pTP、52/55kDa蛋白、蛋白VII、Mu和/或蛋白VI。一种或多种基因可任选是从供体腺病毒血清型和上述提供衣壳蛋白的亲代腺病毒血清型融合形成的杂交体。
C.“小基因”本发明的腺病毒载体通常设计为含有可插入部分缺失、完全缺失(不存在)或破坏的腺病毒基因的位点的小基因。例如，小基因可位于这种功能性E1缺失或功能性E3缺失的位点或另一合适的位点。
按照文中提供的指导，用于转基因选择、小基因克隆和构建及其插入病毒载体的方法属于本领域的技术范围内。
1.转基因转基因是编码感兴趣的多肽、蛋白或其它产物、对于转基因两翼的载体序列异源的核酸序列。核酸编码序列以允许转基因在宿主细胞中转录、翻译和/或表达的方式操作性连接于调节成分。
转基因序列的组成取决于腺病毒载体的用途。例如，腺病毒载体可在生产重组腺相关病毒或生产缺失由腺病毒载体提供的基本腺病毒基因功能物的重组腺病毒或各种生产用途中用作辅助病毒。此外，腺病毒载体可用于诊断目的。
转基因序列的一个类型含有报道序列，该序列在表达时产生可检测的信号。这种报道序列包括(不限于)编码以下物质的DNA序列β-内酰胺酶、β-半乳糖苷酶(LacZ)、碱性磷酸酶、胸腺嘧啶激酶、绿色荧光蛋白(GFP)、氯霉素乙酰转移酶(CAT)、荧光素酶、高亲和力抗体定向存在的或可通过常规方法生产的膜结合蛋白(包括，例如CD2、CD4、CD8、流感血凝集素蛋白和其它本领域熟知的)、含有适当地与来自血凝集素或Myc的抗原标记结构域融合的膜结合蛋白的融合蛋白。当这些编码序列与驱动其表达的调节元件相连时可提供由常规方法检测的信号，所述方法包括酶法、放射显影法、比色法、荧光或其它光谱测定、荧光激活细胞分选测定和免疫测定，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)和免疫组织化学。例如，当标记序列是LacZ基因时，通过测定β-半乳糖苷酶活性来检测携带信号的载体的存在。当转基因是GFP或荧光素酶时，可通过发光计中产生的颜色或光来测量携带信号的载体。
然而，希望转基因是编码产物的非标记序列，所述产物在生物和医药中有用，例如蛋白、肽、RNA、酶或催化性RNA。所期望的RNA分子包括tRNA、dsRNA、核糖体RNA、siRNA、小发夹RNA、反式剪接RNA、催化性RNA、和反义RNA。有用的RNA序列的一个例子是在处理的动物中消除靶核酸序列的表达。
转基因可用作癌症治疗或疫苗、诱导免疫应答和/或预防性疫苗目的的治疗，例如遗传缺陷。如文中所用，诱导免疫应答指分子(例如，基因产物)诱导对该分子的T细胞和/或体液免疫应答的能力。本发明还包括使用多种转基因，例如校正或缓解多亚基蛋白引起的疾病。在某些情况中，不同的转基因可用于编码蛋白的每个亚基或编码不同的肽或蛋白。当编码蛋白亚基的DNA的体积大时这是期望的，例如就免疫球蛋白、血小板衍生生长因子或抗肌萎缩蛋白而言。用含有每个不同亚基的重组病毒感染细胞来生产多亚基蛋白。此外，蛋白的不同亚基可由相同的转基因编码。既然这样，单个转基因含有编码每个亚基的DNA，由内部核酶进入位点(IRES)分离的、每个亚基的DNA。当编码每个亚基的DNA的体积小时这是期望的，例如，编码亚基和IRES的DNA的总体积小于5千碱基。作为IRES的替代物，DNA可被编码2A肽的序列分离，该肽在翻译后情况中自我切割。参见，例如M.L.Donnelly等，J.Gen.Virol.，78(节第1部分)13-21(1997年1月)；Furler，S等，Gene Ther.，8(11)864-873(2001年6月)；Klump H.等.，Gene Ther.，8(10)811-817(2001年5月)。该2A肽显著小于IRES，这使得它很好地适合当空间是限制因素时使用。然而，选择的转基因可编码任何生物活性产物或其它产物，例如希望用于研究的产物。
本领域的技术人员可容易地选择合适的转基因。转基因的选择不被认为是本发明的限制。
2.载体与转基因调节元件除了以上鉴定的小基因的主要元件，腺病毒载体也包括操作性连接于转基因的常规控制元件，所述连接以允许转基因在用质粒载体转染或用本发明生产的病毒感染的细胞中转录、翻译和/或表达的方式进行。文中使用的“操作性连接”序列包括与感兴趣基因毗连的表达控制序列和以反式或离开一段距离起作用来控制感兴趣基因的表达控制序列。
表达控制序列包括合适的转录起始、终止、启动子和增强子序列；足够的RNA处理信号，如剪接信号和聚腺苷酸化(polyA)信号；稳定细胞质mRNA的序列；增强翻译效率的序列(即Kozak共有序列)；增强蛋白稳定性的序列和需要时可增强所编码产物分泌的序列。大量表达控制序列是本领域已知并可使用的，所述序列包括天然的、组成型的、可诱导的和/或组织特异性的启动子。
组成型启动子的例子包括(不限于)逆转录Rous肉瘤病毒(RSV)LTR启动子(任选具有RSV增强子)、巨细胞病毒(CMV)启动子(任选具有CMV增强子)[参见，例如Boshart等，Cell，41521-530(1985)]、SV40启动子、二氢叶酸还原酶启动子、β-肌动蛋白启动子、磷酸甘油激酶(PGK)启动子和EF1α启动子[Invitrogen]。
可诱导启动子允许调节基因表达并且可由外源性提供的化合物、环境因素(例如温度)、或特异性生理状态(例如细胞的急性阶段、具体的分化状态、或仅在复制细胞中)的存在所调节。可诱导启动子和可诱导系统获得自各种市售来源，包括(不限于)Invitrogen、Clontech和Ariad。许多其它的系统已见描述并可由本领域的技术人员容易地选择。例如，可诱导的启动子包括锌诱导的绵羊金属硫蛋白(MT)启动子和地塞米松(Dex)诱导的小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)启动子。其它可诱导的系统包括T7聚合酶启动子系统[WO 98/10088]、蜕皮素昆虫启动子[No等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，933346-3351(1996)]、四环素可阻抑系统[Gossen等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，895547-5551(1992)]、四环素可诱导系统[Gossen等，Science，2681766-1769(1995)，也可参见Harvey等，Curr.Opin.Chem.Biol.，2512-518(1998)]。其它系统包括FK506二聚体、使用去雄二醇(castradiol)、diphenol murislerone的VP16或p65、RU486可诱导系统[Wang等，Nat，Biotech.，15239-243(1997)和Wang等，Gene Ther.，4432-441(1997)]和雷帕霉素可诱导系统[Magari等，J.Clin.Invest.，1002865-2872(1997)]。一些可诱导启动子的效力随时间而增加。在一些情况中，可通过串联插入多个阻遏物(例如，TetR通过IRES相连于TetR)来增强这种系统的效力。此外，在筛选所需功能之前可等至少3天。可通过已知的方法提高所需蛋白的表达来增强该系统的效力。例如，使用Woodchuck肝炎病毒转录后调节元件(WPRE)。
另一个实施方案将天然启动子用于转基因。当希望转基因的表达可模拟天然表达时，优选天然启动子。当转基因的表达必须暂时性或实验性调节，或以组织特异性方式调节或响应于特异性转录刺激调节时，可使用天然启动子。在其它实施方案中，也可使用其它天然表达控制元件(例如，增强元件、聚腺苷酸化位点或Kozak共有序列)来模拟天然表达。
转基因的另一个实施方案包括操作性连接于组织特异性启动子的转基因。例如，如果需要在骨骼肌中表达，应该使用肌肉中有活性的启动子。这些启动子包括来自编码骨骼β-肌动蛋白、肌球蛋白轻链2A、抗肌萎缩蛋白、肌肉肌酸激酶以及活性高于天然存在的启动子的合成肌肉启动子(参见Li等，Nat.Biotech.，17241-245(1999))。组织特异性启动子的例子已知是用于肝脏的(白蛋白，Miyatake等，J.Virol.，715124-32(1997)；乙型肝炎病毒核心启动子，Sandig等，Gene Ther.，31002-9(1996)；甲胎蛋白(AFP)，Arbuthnot等，Hum.Gene Ther.，71503-14(1996))；骨钙蛋白(Stein等，Mol.Biol.Rep.，24185-96(1997))；骨唾液蛋白(Chen等，J.Bone Miner.Res.，11654-64(1996))；淋巴细胞(CD2，Hansal等，J.Immunol.，1611063-8(1998)；免疫球蛋白重链；T细胞受体链；神经元启动子，例如神经元特异性烯醇化酶(NSE)启动子(Andersen等.，Cell.Mol.Neurobiol.，13503-15(1993))；神经丝轻链基因(Piccioli等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，885611-5(1991))和神经元特异性vgf基因(Piccioli等，Neuron，15373-84(1995))。
携带编码治疗有用或免疫原性产物的转基因的载体也任选含有选择性标记或含有编码遗传霉素、潮霉素或嘌呤霉素(purimycin)抗性的序列的报道基因。这种选择性报道基因或标记基因(优选位于病毒基因组之外包装进病毒颗粒)可用于在细菌细胞中发出质粒存在的信号，例如氨苄青霉素抗性。载体的其它成分可含有复制起点。选择这种和其它启动子及载体元件是惯常的并且许多这种序列是可用的[参见，例如Sambrook等和文中引用的参考文献]。
这些载体可使用文中提供的技术和序列结合本领域技术人员已知的技术来产生。这种技术包括常规的cDNA克隆技术，例如教材中所述的[Sambrook等，《分子克隆实验室手册》(Molecular CloningA Laboratory Manual)，冷泉港出版社，冷泉港，纽约]，使用腺病毒基因组的重叠寡核苷酸序列，聚合酶链式反应和提供所需核苷酸序列的任何合适方法。
II.重组病毒颗粒的生产在一个实施方案中，本发明提供产生重组嵌合腺病毒颗粒的方法，其中嵌合腺病毒的衣壳是不能在选择的宿主细胞中充分生长的血清型。适合于生产重组嵌合腺病毒颗粒的载体可通过直接克隆来产生。或者这种颗粒可通过在含有嵌合腺病毒基因组左端的第一载体和含有嵌合腺病毒基因组右端的第二载体之间的同源重组来产生。然而，本领域的技术人员已知的任何合适方法均可容易地用来产生合适于产生一种生产载体的载体，所述生产载体优选含有完整的嵌合腺病毒基因组，包括小基因。然后将该生产载体引入在其中装配腺病毒衣壳蛋白的宿主细胞并且按上述装配嵌合腺病毒颗粒。
本发明的嵌合腺病毒包括缺少一种或多种腺病毒基因，或者被赋予非功能性的那些病毒。在生产嵌合颗粒期间，如果缺失的任何基因功能物对腺病毒颗粒的复制和感染是必需的，这些功能物由互补(或反补)细胞系或表达这些功能物的辅助载体提供。
含有这种缺失腺病毒基因功能物的嵌合腺病毒包括部分或全部缺失E1a和/或E1b基因的那些病毒。在这种情况中，E1基因功能物可由包装宿主细胞、使得嵌合构建物缺失E1基因功能物并且如果需要可在该区域插入转基因来提供。为进一步降低重组的可能性并且提高安全性，E1基因可任选是反补提供其它腺病毒序列血清型的血清型。在其它实施方案中，最好在重组腺病毒中保留完整的E1a和/或E1b区域。这种完整的E1区域可位于腺病毒基因组中其天然的位置或位于天然腺病毒基因组中的缺失位置(例如，在E3区域)。
在另一个实施例中，所有或部分的腺病毒延迟早期基因E3可从嵌合腺病毒中去除。据信腺病毒E3的功能与重组病毒颗粒的功能和生产无关。嵌合腺病毒载体也可构建具有至少缺失E4基因的ORF6区域，并且由于该区域功能物中的冗余，更希望缺失整个E4区域。本发明的另一个载体在延迟早期基因E2a中含有缺失。类似地，在中间基因IX和IVa2中的缺失可用于一些目的。如上所述，在后期基因L1到L5的选择部分也可任选产生缺失。
在其它结构或非结构腺病毒基因中可产生其它缺失。以上讨论的缺失可单独使用，即用于本发明的腺病毒序列可仅在单一区域含有缺失。此外，有效地破坏其生物活性的整个基因或其一部分的缺失可以任何组合使用。例如，在一示范性载体中，腺病毒序列可具有E1基因和E4基因，或E1、E2a和E3基因，或E1和E3基因，或E1、E2a和E4基因(具有或不具有E3缺失)等的缺失。如上所述，这种缺失可与其它突变(例如，温度敏感型突变)组合使用以实现所需的结果。
以上提供合适的反补血清型的例子。当本发明载体的Ad序列和目前可用的包装细胞中发现的人AdE1序列之间有差异时，使用反补血清型特别有利。在这种情况中，使用目前含有E1的人细胞阻止在复制和生产期间产生可复制腺病毒。然而，在某些情况中，最好使用表达E1基因产物的细胞系来生产E1-缺失的猿腺病毒。这种细胞系已见描述。参见，例如美国专利6,083,716。
A.包装宿主细胞包装宿主细胞可从给予嵌合基因组的左右末端的腺病毒血清型能在其中有效生长的细胞中合适地选择。宿主细胞优选是哺乳动物来源，最优选是非人灵长类或人来源。
尤其期望的宿主细胞选自任何哺乳动物种类，包括(不限于)以下细胞例如A549[ATCC登录号CCL 185]；911细胞；WEHI；3T3；10T1/2；HEK 293细胞或PERC6(二者均表达功能性腺病毒E1)[Fallaux，FJ等，(1998)，Hum GeneTher，91909-1917]；Saos；C2C12；L细胞；HT1080；HepG2；HeLa[ATCC登录号CCL 2]；KB[CCL 17]；Detroit[例如，Detroit 510，CCL 72]和WI-38[CCL75]细胞和来源于哺乳动物的初级成纤维细胞、肝细胞和成肌细胞，所述哺乳动物包括人、猴、小鼠、大鼠、兔和仓鼠。这些细胞系均得自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)，10801University Boulevard，Manassas，Virginia 20110-2209。其它合适的细胞系可得自其它来源。选择提供细胞的哺乳动物种类或哺乳动物细胞的类型(即成纤维细胞、肝细胞、肿瘤细胞等)并不限制本发明。
如上所述，本发明的嵌合腺病毒缺乏一种或多种功能性腺病毒调节和/或结构基因，这些基因可由宿主细胞提供或以反式影响嵌合腺病毒包装进病毒衣壳来产生病毒颗粒。因此，选择所需宿主细胞时要考虑其提供反补腺病毒序列的能力。
在一个实施例中，细胞来自表达腺病毒E1a和E1b功能物的稳定的细胞系，所述功能物来自反补给予本发明嵌合体的左右末端并使嵌合体为E1缺失的腺病毒血清型的细胞系。此外，当细胞系未反补给予末端的腺病毒时，E1功能物可由嵌合体提供或以反式提供。
如果需要，可利用文中提供的序列来产生在选择的亲代细胞系中至少表达腺病毒E1基因的包装细胞或细胞系，所述基因来自在表达启动子的转录控制下给予5’ITR的腺病毒血清型或反补血清型。可诱导的或组成型启动子可用于此目的。这种启动子的例子详细描述于本说明书的其它地方。选择亲代细胞来产生表达任何所需腺病毒或腺病毒基因的新颖细胞系，所述基因包括，例如人Ad5、AdPan5、Pan6、Pan7、SV1、SV25或SV39基因。这种亲代细胞系可是(不限于)HeLa[ATCC登录号CCL 2]、A549[ATCC登录号CCL 185]、HEK 293、KB[CCL 17]、Detroit[例如，Detroit 510、CCL 72]和WI-38[CCL 75]细胞。许多这些细胞系均得自ATCC。其它合适的亲代细胞系可得自其它来源。
这种E1表达细胞系可用于产生嵌合腺病毒E1缺失载体。另外，本发明还提供表达一种或多种猿腺病毒基因产物(例如E1a、E1b、E2a和/或E4ORF6)的细胞系，并且可用产生嵌合表达载体使用的相同方法来构建。这种细胞系可用来反补缺失编码那些产物的必需基因的腺病毒载体，或提供包装依赖辅助病毒的病毒(例如，腺相关病毒)所需的辅助功能物。制备本发明的宿主细胞涉及诸如装配所选DNA序列的技术。这种装配也可使用常规技术。这种技术包括熟知并描述于上文引用的Sambrook等的cDNA和基因组克隆，使用腺病毒基因组的重叠寡核苷酸序列，结合聚合酶链式反应，合成方法以及任何提供所需核苷酸序列的其它合适方法。
在又一个可供选择的方法中，必需腺病毒基因产物可由腺病毒载体和/或辅助病毒以反式提供。在这种例子中，合适的宿主细胞可选自任何生物体，包括原核细胞(例如，细菌)和真核细胞，包括昆虫细胞、酵母细胞和哺乳动物细胞。尤其希望宿主细胞选自任何哺乳动物种类，所述细胞包括(不限于)例如A549；WEHI；3T3；10T1/2；HEK 293细胞或PERC6(二者均表达功能性腺病毒E1)[Fallaux，FJ等，(1998)，Hum Gene Ther，91909-1917]；Saos；C2C12；L细胞；HT1080；HepG2；和来源于哺乳动物的初级成纤维细胞、肝细胞和成肌细胞，所述哺乳动物包括人、猴、小鼠、大鼠、兔和仓鼠。选择提供细胞的哺乳动物种类或哺乳动物细胞的类型(即成纤维细胞、肝细胞、肿瘤细胞等)并不限制本发明。
B.辅助载体因此，取决于腺病毒载体的腺病毒基因含量和任何表达自宿主细胞的腺病毒基因功能物，辅助载体对于提供生产含有小基因的感染性重组病毒颗粒所需的充足腺病毒基因序列可能是必需的。参见，例如描述于1996年5月9日公布的国际专利申请WO96/13597的制备“最小”人Ad载体的技术，该文献引为参考。这些辅助载体可适当地为非复制遗传元件、质粒或病毒。
有用的辅助载体含有选择的腺病毒基因序列，该序列不存在于腺病毒载体构建物中和/或不由载体所转染的包装细胞系表达。在一个实施方案中，辅助病毒是复制缺陷型并含有除上述序列以外的各种腺病毒基因。这种辅助载体最好与E1表达细胞系联合使用。
辅助载体可制备成如Wu等，J.Biol.Chem.，26416985-16987(1989)；K.J.Fisher和J.M.Wilson，Biochem.J.，29949(1994年4月1日)所述的聚阳离子偶联物。辅助载体可任选含有第二报道小基因。许多这种报道基因是本领域已知的。辅助载体上存在不同于腺病毒载体上的转基因的报道基因使得Ad载体和辅助载体可独立地检测。这种第二报道基因用于在纯化后将得到的重组病毒与辅助病毒分开。
C.装配病毒颗粒和转染细胞系总体上，当通过转染传递含有小基因的载体时，该载体传递的量是约5μg到约100μgDNA，优选约10μg到约50μgDNA，约1×104个细胞到约1×1013个细胞，优选约105个细胞。然而，考虑到诸如所选择的载体、传递方法和所选择的宿主细胞等因素，载体DNA对宿主细胞的相对量可调整。
将载体引入宿主细胞可通过本领域已知或上述的任何方法实现，包括转染和感染。一种或多种腺病毒基因可稳定地整合入宿主细胞的基因组，稳定地表达为附加体或瞬时表达。基因产物均可瞬时表达在附加体上或稳定地整合，或者一些基因产物可稳定地表达而另一些可瞬时表达。
此外，每个腺病毒基因的启动子可独立选自组成型启动子、可诱导启动子或天然的腺病毒启动子。启动子可例如为生物体或细胞的特定生理状态(即，通过分化状态或在复制或静息细胞中)或外源性添加的因子所调节。
也可使用技术人员已知以及说明书中讨论的技术将分子(如质粒或病毒)引入宿主细胞。在优选的实施方案中，使用标准转染技术，例如CaPO4转染或电穿孔。
将所选的腺病毒的DNA序列(以及转基因和其它载体元件)装配进各种中间质粒，使用质粒和载体来生产重组病毒颗粒均可使用常规技术实现。这种技术包括[G.Gao等，Gene Ther.2003年10月；10(22)1926-1930；2003年5月15日公布的美国专利公布号2003-0092161-A；国际专利申请号PCT/US03/12405]所述的直接克隆。其它可使用的cDNA克隆技术包括教材中所述的[Sambrook等，上文引用的]，使用腺病毒基因组的重叠寡核苷酸序列，聚合酶链式反应以及任何提供所需核苷酸序列的合适方法。可使用标准转染和共转染技术，例如CaPO4沉淀技术。其它使用的常规技术包括病毒基因组的同源重组、在琼脂覆盖中的病毒蚀斑、测量信号产生的方法等。
例如，所需含有小基因的病毒载体的构建和装配之后，载体在有任选的辅助载体的条件下体外转染进包装细胞系。如果有表达自质粒、包装细胞系和辅助病毒的功能物，使载体中的腺病毒转基因序列被复制并包装进病毒衣壳，产生嵌合病毒颗粒。目前生产这种病毒颗粒的方法以转染为基础。然而，本发明不受这些方法的限制。得到的嵌合腺病毒用于将所选的转基因转移至所选择的细胞。
III.嵌合腺病毒载体的用途本发明的嵌合腺病毒载体用于体外、先体外后体内和体内将基因转移至人或兽医受试对象(包括，非人灵长类、非猿灵长类和其它哺乳动物)。
文中所述的重组腺病毒载体可用作在体外生产由异源基因编码的产物的表达载体。例如，含有插入E1缺失位置的基因的重组腺病毒可转染进上述E1表达细胞系。此外，可复制的腺病毒可用在另一种选择的细胞系中。然后以常规方式培养转染的细胞，使得重组腺病毒从启动子表达基因产物。然后通过已知的从培养物中分离和回收蛋白质的常规方法从培养基中回收基因产物。
当生物体具有针对一种或多种AAV血清型的中和抗体时，本发明的嵌合腺病毒载体提供将所选转基因在体内或先体外后体内地传递至所选宿主细胞的足够的基因转移载体。在一个实施方案中，rAd和细胞先体外后体内地混合；使用常规方法培养感染的细胞；再将转导细胞重注入患者。这些组合物尤其适用于治疗目的和用于免疫(包括诱导保护性免疫)的基因传递。
更常见的是，本发明的嵌合腺病毒载体可用于传递下述的治疗性或免疫原性分子。容易理解的是，本发明的重组腺病毒载体的两种应用尤其适用于涉及重组腺病毒载体的重复传递的方案。这种方案通常涉及传递一系列其中病毒衣壳被替换的病毒载体。其后的各步施用可更换病毒衣壳，或在预先选择的特定血清型衣壳的施用次数(例如，一次、两次、三次、四次或更多次)后更换。因此，方案可涉及传递具有第一衣壳的rAd、传递具有第二衣壳的rAd和传递具有第三衣壳的rAd。单独使用本发明的Ad衣壳、与另一种组合使用或与其它Ad血清型组合使用的各种其它方案对本领域的技术人员是显而易见的。这种方案可任选涉及施用具有非人灵长类腺病毒、人腺病毒或如文中所述的人工(例如，嵌合的)血清型衣壳的rAd。方案的每个阶段涉及施用具有单一Ad血清型衣壳的一系列注射(或其它传递途径)，然后施用具有另一种Ad血清型衣壳的一系列注射。此外，本发明的重组Ad载体可用于涉及其它非腺病毒介导的传递系统的方案，所述传递系统包括其它病毒系统、非病毒传递系统、蛋白、肽和其它生物活性分子。
以下部分将着重于可通过本发明腺病毒载体传递的示范性分子。
A.Ad介导的治疗性分子传递在一个实施方案中，文中所述的Ad载体按照公布的基因治疗方法施用至人。携带所选转基因的本发明病毒载体可施用至患者，该载体优选悬浮于生物相容的溶液或药学上可接受的传递载体中。合适的载体包括无菌盐水。出于此目的，可使用已知为药学上可接受的运载体并且为本领域的技术人员所熟知的其它水性和非水性等渗无菌注射溶液与水性和非水性无菌悬浮液。
施用足够量的腺病毒载体来转导靶细胞并提供足够水平的基因转移和表达以提供治疗性益处，而没有不合适的副作用或具有医学上可接受的生理作用，该作用可由医学领域的技术人员测定。常规且药学上可接受的施用途径包括(但不限于)直接传递至视网膜和其它眼内传递方法，直接传递至肝脏、吸入、鼻内、静脉内、肌肉内、气管内、皮下、皮内、直肠、口服和其它胃肠外施用途径。如果需要，施用途径可结合或依赖转基因或疾病进行调整。施用途径主要取决于有待治疗的疾病的性质。
病毒载体的剂量基本取决于以下因素有待治疗的疾病、患者的年龄、体重和健康状况，并且在患者之间可以不同。例如，病毒载体的治疗有效的成年人或兽医剂量通常为含有浓度约为1×106到约1×1015个颗粒，约1×1011到1×1013个颗粒，或约1×109到1×1012个颗粒的约100μl到约100ml的病毒载体。剂量取决于动物的体积和施用途径。例如，肌肉内注射的合适的人或兽医剂量(就约80kg的动物而言)是单一位点约1×109到约5×1012个颗粒每ml。可任选进行多位点施用来传递。在另一实施例中，就口服制剂而言，合适的人或兽医剂量可是约1×1011到约1×1015个颗粒。本领域的技术人员可依赖施用途径、使用重组载体的治疗或疫苗应用来调整这些剂量。可检测转基因表达的水平，或就免疫原而言，可监测循环抗体的水平来确定剂量施用的频率。确定施用频率的定时的其它方法对本领域的技术人员而言是显而易见的。
任选的方法涉及向患者共同施用合适量的短效免疫调制剂，所述共同施用既可在病毒载体施用的同时、或之前或之后进行。选择的免疫调制剂在文中定义为能抑制直接抗本发明的重组载体的中和抗体形成或能抑制溶细胞性T淋巴细胞(CTL)消除载体的试剂。该免疫调制剂可干扰T辅助亚类(TH1或TH2)和B细胞之间的相互作用来抑制中和抗体的形成。此外，免疫调制剂可抑制TH1细胞和CTL之间的相互作用来降低载体的CTL消除的发生。各种有用的免疫调制剂及其用量披露于，例如Yang等，J.Virol.，70(9)(1996年9月)；1996年5月2日公布的国际专利申请号WO96/12406和国际专利申请号PCT/US96/03035，这文献均引为参考。当转基因是需要反复传递的治疗剂时，通常要选择这种免疫调制剂。
1.治疗性转基因转基因编码的有用的治疗性产物包括激素和生长与分化因子，包括(不限于)胰岛素、高血糖素、生长激素(GH)、甲状旁激素(PTH)、生长激素释放因子(GRF)、促卵泡激素(FSH)、促黄体素(LH)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、血管内皮生长因子(VEGF)、促血管生成素、血管抑制素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、促红细胞生成素(EPO)、结缔组织生长因子(CTGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、转化生长因子超家族中的任一种，包括TGF、活化素、抑制素或骨形态发生蛋白(BMP)BMP1-15中的任一种，生长因子的调蛋白/神经调节蛋白/ARIA/neu分化因子(NDF)家族中的任一种、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白NT-3和NT-4/5、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、neurturin、集蛋白、脑信号蛋白/脑衰蛋白家族的任一种、导蛋白-1和导蛋白-2、肝细胞生长因子(HGF)、肝配蛋白、头蛋白、sonic hedgehog和酪氨酸羟化酶。
其它有用的转基因产物包括调节免疫系统的蛋白，包括(不限于)细胞因子和淋巴因子，例如血小板生成素(TPO)、白介素(IL)IL-1到IL-25(包括，例如IL-2、IL-4、IL-12和IL-18)、单核细胞化学引诱物蛋白、白血病抑制因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、Fas配体、肿瘤坏死因子、干扰素和干细胞因子、flk-2/flt3配体。免疫系统产生的基因产物也可用于本发明。这些产物包括(不限于)免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD和IgE，嵌合免疫球蛋白，人源化抗体，单链抗体，T细胞受体，嵌合T细胞受体，单链T细胞受体，I类和II类MHC分子，以及工程改造的免疫球蛋白和MHC分子。有用的基因产物也包括补体调节蛋白，例如补体调节蛋白、膜辅因子蛋白(MCP)、衰变加速因子(DAF)、CR1、CF2和CD59。
其它有用的基因产物包括激素、生长因子、细胞因子、淋巴因子、调节蛋白和免疫系统蛋白的任一种。本发明包括胆固醇调节的受体，包括低密度脂蛋白(LDL)受体、高密度脂蛋白(HDL)受体、极低密度脂蛋白(VLDL)受体，用于调节脂质的蛋白，包括，例如载脂蛋白(apo)A及其同种型(例如，ApoAI)、apoE及其同种型(包括E2、E3和E4)、SRB1、ABC1和清除剂受体。本发明也包括例如甾体激素受体超家族的成员，包括糖皮质激素受体和雌激素受体、维生素D受体和其它核受体的基因产物。此外，有用的基因产物包括转录因子，例如jun、fos、max、mad、血清应答因子(SRF)、AP-1、AP2、myb、MyoD和肌细胞生成素、含有ETS-盒的蛋白、TFE3、E2F、ATF1、ATF2、ATF3、ATF4、ZF5、NFAT、CREB、HNF-4、C/EBP、SP1、CCAAT-盒结合蛋白、干扰素调节因子(IRF-1)、Wilms肿瘤蛋白、ETS-结合蛋白、STAT、GATA-盒结合蛋白，例如GATA-3，和翼状螺旋蛋白的叉头家族。
其它有用的基因产物包括氨甲酰合成酶I、鸟氨酸转氨甲酰酶、精氨琥珀酸合成酶、精氨琥珀酸裂解酶、精氨酸酶、富马酰乙酰乙酸盐水解酶、苯丙氨酸羟化酶、α-1抗胰蛋白酶、葡萄糖-6-磷酸酶、胆色素原脱氨酶、胱硫醚β-合酶、支链酮酸脱羧酶、白蛋白、异戊酰-coA脱氢酶、丙酰CoA羧化酶、甲基丙二酰CoA变位酶、戊二酰CoA脱氢酶、胰岛素、β-葡糖苷酶、丙酮酸羧酸盐、肝磷酸化酶、磷酸化酶激酶、甘氨酸脱羧酶、H-蛋白、T-蛋白、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)序列和抗肌萎缩蛋白cDNA序列。其它有用的基因产物包括用于治疗A型血友病(例如，因子VIII及其变体，包括异二聚体的轻链和重链，任选通过接头操作性连接)；和B-结构域缺失因子VIII，参见US6,200,560和6,221，349和用于治疗B型血友病(例如，因子IX)。
其它有用的基因产物包括非天然存在的多肽，例如具有非天然存在的氨基酸序列的嵌合或杂交多肽，所述序列中含有插入、缺失或氨基酸取代。例如，在某些免疫削弱患者中可使用工程改造的单链免疫球蛋白。非天然存在的基因序列的其它类型包括可用于降低靶超表达的反义分子和催化性核酸，例如核酶。
降低和/或调制基因的表达在治疗以过度增殖的细胞为特征的过度增殖疾病中(例如癌症和银屑病)尤其需要。靶多肽含有排他性产生或在过度增殖细胞中以高于正常细胞的水平产生的那些多肽。靶抗原含有致癌基因(例如，myb、myc、fyn和易位基因bcr/abl、ras、src、P53、neu、trk和EGRF)编码的多肽。除作为靶抗原的致癌基因产物之外，用于抗癌治疗和保护性治疗方案的靶多肽含有B细胞淋巴瘤产生的抗体的可变区域和T细胞淋巴瘤的T细胞受体的可变区域，在一些实施方案中，这些区域也用作自身免疫疾病的靶抗原。其它肿瘤相关多肽可用作靶多肽，例如在肿瘤细胞中以高水平发现的多肽，包括可为单克隆抗体17-1A识别的多肽和叶酸结合多肽。
其它合适的治疗性多肽和蛋白包括用于治疗患自身免疫疾病和障碍的个体的那些多肽和蛋白，所述治疗通过赋予抗靶的广泛基础的保护性免疫应答，而这些靶与自身免疫，包括细胞受体和产生自我定向抗体的细胞有关。T细胞介导的自身免疫疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、斯耶格伦综合症、结节病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、自身免疫甲状腺炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、银屑病、血管炎、瓦格纳肉芽肿病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。这些疾病中的每一种的特征在于和外源抗原结合并启动与自身免疫疾病相关的炎性级联反应的T细胞受体(TCR)。
本发明的嵌合腺病毒载体尤其适用于需要多次腺病毒介导传递转基因的治疗方案，例如在涉及传递相同的转基因的治疗方案中或在涉及传递其它转基因的组合治疗方案中。这种治疗方案可涉及施用嵌合腺病毒载体，然后再施用来自相同血清型腺病毒的载体。特别期望的治疗方案涉及施用本发明的嵌合腺病毒载体，其中首次施用中传递的病毒载体的血清型不同于后来一次或多次施用中使用的病毒载体的血清型。例如，治疗方案涉及施用嵌合载体和重复施用相同或不同血清型的一种或多种腺病毒载体。在另一个实施例中，治疗方案涉及施用腺病毒载体，然后重复施用血清型不同于首次传递的腺病毒载体的本发明嵌合载体，并且还任选施用另一种相同的载体，或优选不同于以前施用步骤中的载体的血清型。这些治疗方案不限于传递使用本发明的嵌合血清型构建的腺病毒载体。反而这些治疗方案可容易地利用和本发明的一种或多种嵌合载体结合的其它腺病毒血清型的嵌合或非嵌合载体，这些载体可是人工、人或非人灵长类、或其它哺乳动物来源。这种血清型的例子在本文别的地方讨论。此外，这些治疗方案可涉及同时或依次传递与非腺病毒载体、非病毒载体和/或各种其它治疗有用的化合物或分子结合的本发明嵌合腺病毒载体。本发明不受这些治疗方案的限制，各种治疗方案对本领域的技术人员是显而易见的。
B.Ad介导的免疫原性转基因传递本发明的腺病毒也可用作免疫原性组合物。文中使用的免疫原性组合物是增加针对转基因产物的体液(例如，抗体)或细胞(例如，细胞毒性T细胞)应答的组合物，其中转基因产物是在免疫原性组合物传递至哺乳动物，优选是灵长类后传递的。本发明提供含有其任一腺病毒序列缺失和编码所需免疫原的基因的Ad。基于猿或其它非人哺乳动物灵长类血清型的嵌合腺病毒可能比人源腺病毒更适合于在不同动物种类中用作活重组病毒疫苗，但其用途不限于此。重组腺病毒可用作抗任何病原体的预防性或治疗性疫苗，其中所述抗原对诱导免疫应答重要并能限制已鉴定的病原体扩散并且可用cDNA。
这种疫苗(或其它免疫原性)组合物配制于上述合适的传递载体中。免疫原性组合物的剂量通常在上述治疗性组合物所定义的范围内。可检测所选基因的免疫水平来确定是否需要加强免疫。评价血清中的抗体滴度后，可能需要任选的加强免疫。
本发明的疫苗组合物可任选配制成含有其它成分，包括，例如佐剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂等。这种成分是疫苗领域的技术人员熟知的。合适的佐剂的例子包括(不限于)脂质体、明矾、单磷酰脂质A和任何生物活性因子，例如细胞因子、白介素、趋化因子、配体并且最优选其组合。确信这些生物活性因子可在体内表达，例如通过质粒或病毒载体。例如，与仅用编码抗原的DNA引发后产生的免疫应答相比，这种佐剂可与编码抗原的引发DNA疫苗一起施用来增强抗原特异性免疫应答。
腺病毒以“免疫原性量”施用，即在转染所需细胞并提供所选基因的足够表达水平来诱导免疫应答的施用途径中有效的腺病毒量。当重组腺病毒提供保护性免疫时，可认为是在防止感染和/或疾病复发中有用的疫苗组合物。
此外，本发明的载体可含有编码诱导对所选免疫原的免疫应答的肽、多肽或蛋白的转基因。本发明的重组腺病毒预计在诱导溶细胞性T细胞和针对载体表达的插入的异源抗原蛋白的抗体中高度有效。
例如，免疫原可选自各种病毒科。合乎需要的抗免疫应答的病毒科的例子可能包括含有鼻病毒属的小RNA病毒科，所述鼻病毒导致约50％病例的普通感冒；肠病毒属，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、艾可病毒和人肠病毒，例如甲型肝炎病毒；口疮病毒属，该病毒主要在非人动物中导致口蹄疫。在小RNA病毒科中，靶抗原包括VP1、VP2、VP3、VP4和VPG。另一个病毒科包括杯状病毒科，该科包括病毒的诺瓦克群，这是流行性肠胃炎的重要病因。另一种希望用于靶抗原在人或非人动物中诱导免疫应答的病毒科是披膜病毒科，该科包括甲型病毒属，该病毒属包括亲德毕斯病毒、罗斯河病毒、和委内瑞拉、东部和西部马脑炎病毒和风疹病毒属，包括风疹病毒。黄病毒科包括等革热、黄热、日本脑炎、圣路易斯脑炎和蜱传性脑炎病毒。其它靶抗原可从丙型肝炎或冠状病毒科产生，其中包括许多非人病毒，例如感染性支气管炎病毒(家禽)、猪传染性胃肠病毒(猪)、猪凝血性脑脊髓炎病毒(猪)、猫感染性腹膜炎病毒(猫)、猫肠冠状病毒(猫)、犬冠状病毒(犬)和可导致普通感冒和/或非-甲型、乙型或丙型肝炎的人呼吸冠状病毒。此外，人冠状病毒包括严重急性呼吸道综合症(SARS)的假定病因。在冠状病毒科中，靶抗原包括E1(也称为M或基质蛋白)、E2(也称为S或Spike蛋白)、E3(也称为HE或血凝素-依尔替糖)、糖蛋白(不存在于所有的冠状病毒中)或N(核衣壳)。其它抗原可靶向抗弹状病毒科，该科包括水疱性病毒属(例如，水疱性口炎病毒)和狂犬病病毒属(例如，狂犬病)。在弹状病毒科中，合适的抗原来源于G蛋白或N蛋白。包括出血热病毒，例如马尔堡和埃博拉病毒的丝状病毒科可是合适的抗原来源。副黏病毒科包括1型副流感病毒、3型副流感病毒、3型牛副流感病毒、腮腺炎病毒(流行性腮腺炎病毒)、2型副流感病毒、4型副流感病毒、新城疫病毒(小鸡)、牛瘟病毒、麻疹病毒，包括麻疹和犬瘟热，和肺病毒，包括呼吸道合胞病毒。流感病毒分类在正黏病毒科内并且是抗原(例如，HA蛋白、N1蛋白)的合适来源。布尼亚病毒科包括布尼亚病毒属(加利福尼亚脑炎，拉克罗斯脑炎)、白蛉热病毒属(裂谷热)、汉坦病毒属(普马拉是hemahagin热病毒)、内罗毕病毒属(内罗毕绵羊病)和各种未命名的银环蛇病毒(bungaviruses)。沙粒病毒科提供抗LCM和拉沙热病毒的抗原来源。呼肠孤病毒科包括呼肠孤病毒属、轮状病毒属(导致儿童急性肠胃炎)、环状病毒属和科罗拉多蜱热病毒属(科罗拉多蜱热)、Lebombo病毒属(人)、马变性脑病病毒属、蓝舌病病毒属。
逆转录病毒科包括RNA肿瘤病毒亚科，该亚科包括人和兽医疾病，例如猫白血病病毒、HTLVI和HTLVII、慢病毒亚科(包括人免疫缺陷病毒(HIV)、猿免疫缺陷病毒(SIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、犬感染性贫血病毒和泡沫病毒亚科)。慢病毒中，许多合适的抗原已见描述并可容易地选择。合适的HIV和SIV抗原的例子包括(不限于)gag、pol、Vif、Vpx、VPR、Env、Tat、Nef和Rev蛋白及其各种片段。例如，合适的Env蛋白片段可含有其任何亚基，例如gp120、gp160、gp41或其更小的片段，例如至少约8个氨基酸长。类似地，可选择tat蛋白的片段。[参见，美国专利5,891,994和美国专利6,193,981]，也可参见描述于D.H.Barouch等，J.Virol.，75(5)2462-2467(2001年3月)和R.R.Amara等，Science，29269-74(2001年4月6日)的HIV和SIV蛋白。在另一个实施例中，HIV和/或SIV免疫原性蛋白或肽可用于形成融合蛋白或其它免疫原性分子。参见，例如描述于2001年8月2日公布的WO 01/54719和1999年4月8日公布的WO 99/16884中的HIV-1 Tat和/或Nef融合蛋白和免疫方案。本发明不受文中所述的HIV和/或SIV免疫原性蛋白或肽的限制。此外，对这些蛋白的各种修饰已见描述或可为本领域的技术人员容易地选择。参见，例如描述于美国专利5,972,596的修饰的gag蛋白。另外，任何所需的HIV和/或SIV免疫原可单独传递或者组合传递。这种组合可包括从单个载体或多个载体表达。另一个实施方案可任选包括传递一种或多种表达的免疫原和传递一种或多种蛋白形式的免疫原。这种组合详细讨论于下文。
乳多空病毒科包括多瘤病毒亚科(BKU和JCU病毒)和乳头瘤病毒亚科(与癌症或乳头瘤的恶性进展有关)。腺病毒科包括导致呼吸疾病和/或肠炎的病毒(EX、AD7、ARD、O.B.)。细小病毒包括猫细小病毒(猫肠炎)、猫全白细胞减少病毒、犬细小病毒和猪细小病毒科。疱疹病毒科包括α疱疹病毒亚科，该亚科包括单纯疱疹病毒属(HSVI、HSVII)、水痘病毒属(假狂犬病、水痘-带状疱疹)；β疱疹病毒亚科，该亚科包括巨细胞病毒属(HCMV，鼠巨细胞病毒属)；和γ疱疹病毒亚科，该亚科包括淋巴潜隐病毒属、EBV(伯基特淋巴瘤)、传染性鼻气管炎病毒属、马雷克病病毒属和细长病毒属。痘病毒科包括脊椎动物痘病毒亚科亚科和昆虫痘病毒科亚科，前者包括正痘病毒属(天花(天花)和牛痘(牛痘))、副痘病毒属、禽痘病毒属、山羊痘病毒属、野兔痘病毒属、猪痘病毒属。嗜肝DNA病毒科包括乙型肝炎病毒。抗原的合适来源的一种未分类病毒是肝炎δ病毒。其它的病毒来源包括鸟类感染性粘液囊病病毒和猪呼吸和生殖综合症病毒。甲型病毒科包括马动脉炎病毒和各种脑炎病毒。
本发明的病毒也可携带用于免疫人或非人动物来抵抗其它病原体的免疫原，所述病原体包括细菌、真菌、寄生微生物或感染人和非人脊椎动物的多细胞寄生虫、或来自癌症细胞或肿瘤细胞的病原体。细菌病原体的例子包括致病性革兰氏阳性球菌，该球菌包括肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌。致病性革兰氏阴性球菌包括脑膜炎球菌、淋球菌。致病性肠革兰氏阴性杆菌包括肠杆菌属；假单胞菌属、不动杆菌属和埃肯菌属；类鼻疽假单孢菌属；沙门氏菌属；志贺氏菌属；嗜血杆菌属；莫拉氏菌属；杜克雷嗜血杆菌(H.ducreyi)(导致软下疳)；布鲁氏菌属；野兔热弗朗西丝氏菌(Franisella tularensis)(导致兔热病)；耶尔森菌属(巴斯德菌属)；念珠状链杆菌和螺菌属；革兰氏阳性杆菌，包括单核细胞增多李斯特菌；红斑丹毒丝菌；白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)(白喉)；霍乱；炭疽杆菌(B.anthracis)(炭疽)；多诺万病(腹股沟肉芽肿)和巴尔通体病。致病性厌氧细菌导致的疾病包括破伤风、肉毒中毒、其它梭菌病、结核病、麻风和其它分枝杆菌病。致病性螺旋体疾病包括梅毒；密螺旋体病雅司疹、品他病和地方性梅毒；以及钩端螺旋体病。较高致病性细菌和致病性真菌导致的其它感染包括放线菌病；诺卡氏病；隐球菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病和球孢子菌病；念珠菌病、曲霉病和毛霉病；孢子丝菌病；副球孢子菌病、石样真菌病、球拟酵母病、足分枝菌病和着色真菌病；和皮真菌病。立克次体感染包括斑疹伤寒热、落矶山斑疹热、Q热和立克次氏体痘。支原体和衣原体感染的例子包括支原体肺炎、性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热和产期衣原体感染。致病性真核细胞包括致病性原生动物和蠕虫并且由其产生的感染包括阿米巴病、疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、Trichans、鼠弓形体(Toxoplasma gondii)、巴贝虫病、贾第虫病、旋毛虫病、丝虫病、血吸虫病、线虫、吸虫(trematodes)或吸虫(flukes)感染和绦虫(绦虫)感染。
许多这些生物体和/或其产生的毒素作为具有用于生物攻击的潜力的制剂由美国健康与人类服务部疾病控制中心鉴定。例如，一些生物制剂，包括现在分类为A类制剂的炭疽杆菌(Bacillus anthracis)(炭疽)、肉毒杆菌(Clostridiumbotulinum)及其毒素(肉毒中毒)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)(鼠疫)、大天花(天花)、野兔热弗朗西丝氏菌(Franisella tularensis)(兔热病)和病毒性出血热[丝状病毒(例如，埃博拉病毒、马尔堡病毒)和沙粒病毒[例如，拉沙病毒、马丘博病毒]]；现在分类为B类制剂的伯内特科克斯立克次体(Coxiella burnetti)(Q热)、布鲁杆菌(布鲁杆菌病)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)(鼻疽)、假鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)(类鼻疽)、蓖麻(Ricinus communis)及其毒素(蓖麻蛋白毒素)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)及其毒素(ε毒素)、葡萄球菌及其毒素(肠毒素B)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)(鹦鹉热)、水上安全恐吓(water safety threats)(例如，霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、斑疹伤寒热(普氏立克次体(Richettsia powazekii))和病毒性脑炎(甲型病毒，例如委内瑞拉马脑炎、东部马脑炎、西部马脑炎)；和现在分类为C类制剂的Nipan病毒和汉坦病毒。此外，其它如此分类或不同地分类的生物体在将来可鉴定和/或用于这种目的。容易理解的是，文中所述的病毒载体和其它构建物可用于传递来自这些生物体的抗原、病毒、其毒素或其它副产物，这些物质可防止和/或治疗感染或使用这些生物制剂产生的其它不利反应。
施用本发明的载体来传递抗T细胞可变区的免疫原引发包括消除那些T细胞的CTL的免疫应答。在RA中已鉴定了参与疾病的TCR的几种特定可变区。这些TCR包括V-3、V-14、V-17和Vα-17。因此，传递至少编码这些多肽的一种的核酸序列引发靶向参与RA的T细胞的免疫应答。在MS中已鉴定了参与疾病的TCR的几种特定可变区。这些TCR包括V-7和Vα-10。因此，传递至少编码这些多肽的一种的核酸序列引发靶向参与MS的T细胞的免疫应答。在硬皮病中已鉴定了参与疾病的TCR的几种特定可变区。这些TCR包括V-6、V-8、V-14和Vα-16、Vα-3C、Vα-7、Vα-14、Vα-15、Vα-16、Vα-28和Vα-12。因此，传递至少编码这些多肽的一种的嵌合腺病毒引发靶向参与硬皮病的T细胞的免疫应答。
C.Ad-介导的传递方法可检测所选基因的治疗水平或免疫水平来确定是否需要加强免疫。在对血清中CD8+T细胞应答或任选抗体滴度进行评价后，可希望任选的加强免疫。本发明的腺病毒载体可任选单一施用或以各种组合方案传递，例如，与涉及其它活性成分的方案或过程或引发-加强(prime-boost)方案组合。各种这样的方案在本领域已见描述并可容易地选择。
例如，引发-加强方案可涉及施用基于载体的DNA(例如质粒)来引发免疫系统到施用常规抗原进行第二或进一步加强免疫，所述常规抗原是例如蛋白或携带编码这种抗原的序列的重组病毒。参见，例如2000年3月2日公布的WO00/11140，该文献引为参考。此外，免疫方案可涉及施用本发明的嵌合腺病毒载体来激发针对携带抗原的载体(病毒或以DNA为基础)或蛋白的免疫应答。此外，免疫方案涉及施用一种蛋白，然后用编码抗原的载体加强免疫。
在一个实施方案中，本发明提供通过传递携带所述抗原的质粒DNA载体，然后用本发明的腺病毒载体加强来引发和加强针对所选抗原的免疫应答的方法。在一个实施方案中，引发-加强方案涉及来自引发和/或加强载体的多蛋白的表达。参见，例如R.R.Amara，Science，29269-74(2001年4月6日)，该文献描述了表达用于产生抗HIV和SIV免疫应答的蛋白亚基的多蛋白方案。例如，DNA引发可传递来自单一转录的Gag、Pol、Vif、VPX和Vpr和Env、Tat和Rev。此外，SIV Gag、Pol和HIV-1Env在本发明的重组腺病毒构建物中传递。其它的方案描述于WO 99/16884和WO 01/54719。
然而，引发-加强方案不限于HIV免疫或传递这些抗原。例如，引发可涉及传递本发明的第一载体，然后用第二载体或含有蛋白形式的抗原自身的组合物来加强。在一个实施例中，引发-加强方案可提供针对从中获得抗原的病毒、细菌或其它生物体的保护性免疫应答。在另一个所需的实施方案中，引发-加强方案提供的治疗作用可使用检测所要施用的治疗疾病存在的常规试验来测定。
引发组合物可以剂量依赖方式施用于身体的不同位点，所述方式取决于希望的免疫应答所靶向的抗原。本发明不受注射的量或位置或药物载体的限制。反而，治疗方案可涉及引发和/或加强步骤，每个步骤可包括单一剂量或每小时、每天、每周或每月、或每年施用的剂量。例如，哺乳动物可接受含有载体配制的约10μg到约50μg的质粒的一次剂量或两次剂量。期望的DNA组合物的量是约在1μg到约10,000μg的DNA载体之间。剂量可从约1μg到1000μgDNA每kg受试对象体重不等。传递的量或位点最好可基于哺乳动物的个性或疾病选择。文中描述了适合于将抗原传递至哺乳动物的载体的剂量单位。通过悬浮或溶解于药学或生理上可接受的载体制备用于施用的载体，所述载体是例如精通这种施用的人员明白的等渗盐水、等渗盐溶液或其它制剂。合适的载体对本领域的技术人员是显而易见的并且很大程度上取决于施用的途径。本发明的组合物可按照上述途径，以使用生物可降解的生物相容聚合物的缓释制剂或使用胶束、凝胶和脂质体通过装置内传递施用至哺乳动物。本发明的引发步骤也任选包括用引发组合物、合适量的佐剂(例如，文中所定义的)施用。
加强组合物优选在向哺乳动物对象施用引发组合物后约2到27周施用。加强组合物的施用可通过使用有效量的加强组合物来实现，所述组合物含有或能传递相同于引发DNA疫苗所施用的抗原。加强组合物可由得自相同病毒来源(例如，本发明的腺病毒序列)或另一种来源的重组病毒载体组成。此外，“加强组合物”可是含有相同于引发DNA疫苗中编码的抗原的组合物，但以蛋白或肽的形式，该组合物在宿主中诱导免疫应答。在另一个实施方案中，加强组合物含有在调节序列控制之下编码抗原的DNA序列，所述调节序列在哺乳动物细胞中指导其表达，例如，载体(如熟知的细菌或病毒载体)。加强组合物的基本要求是组合物的抗原与引发组合物编码的抗原相同或是交叉反应抗原。
在另一个实施方案中，本发明的腺病毒载体也很适用于各种其它免疫或治疗方案。这种治疗方案可涉及与不同血清型衣壳的Ad载体同时或依次传递本发明的腺病毒载体；与非Ad载体同时或依次传递本发明的腺病毒载体的方案；与蛋白、肽和/或其它生物有用的治疗性或免疫原性化合物同时或依次传递本发明的腺病毒载体的方案。这种用途对于本领域的技术人员是显而易见的。
IV.猿腺病毒18序列本发明提供Ad SA18的核酸序列和氨基酸序列，所述序列从与其天然相关的其它病毒材料分离。这些序列用于制备含有文中所述的核酸序列和氨基酸序列及其区域或片段的异源分子，制备用于各种目的的病毒载体(包括构建物和组合物)，并且如文中所述用于嵌合腺病毒的方法(包括，例如在宿主细胞中生产需要腺病毒辅助功能物的病毒)，以及用作如文中所述异源分子的传递载体。这些序列也用于产生本发明的嵌合腺病毒。
A.核酸序列本发明的SA18核酸序列含有SEQ ID NO12，核苷酸1到31967所示的核苷酸。参见引为参考的序列表。本发明的核酸序列还含有与SEQ ID NO12的序列互补的链，以及对应于这些序列图及其互补链的RNA和cDNA序列。本发明还包括与序列表具有大于95到98％，更优选约99到99.9％的同源或相同的核酸序列。本发明的核酸序列中也含有SEQ ID NO12及其互补链所示序列的天然变体和工程改造的修饰物。这种修饰物包括，例如本领域已知的标记、甲基化和用简并核苷酸取代一种或多种天然存在的核苷酸。
本发明还包括SA18序列、其互补链、与其互补的cDNA和RNA的片段。合适的片段是至少15个核苷酸长，并含有功能性片段，即生物学感兴趣的片段。例如，功能性片段可表达所需的腺病毒产物或可用于生产重组病毒载体。这种片段含有下表所列的基因序列和片段。
下表提供本发明的猿腺病毒序列的转录区域和开放读框。某些基因的转录物和开放读框(ORF)位于和SEQ ID NO12所示序列互补的链上。参见，例如E2b、E4和E2a。表中也显示了编码的蛋白的计算分子量。
SA18腺病毒核酸序列用作治疗性和免疫原性药物并且用于构建各种载体系统和宿主细胞。出于上文所述的任何目的，这种载体可用于嵌合腺病毒。此外，这些SA18序列和产物可单独使用，或与其它腺病毒序列或片段联合使用，或与来自其它腺病毒或非腺病毒序列的元件联合使用。本发明的腺病毒序列也可用作反义传递载体、基因治疗载体、或疫苗载体，并可用于使用这些物质的方法中。因此，本发明还提供核酸分子、基因传递载体和含有本发明的Ad序列的宿主细胞。
例如，本发明包括含有本发明的猿Ad ITR序列的核酸分子。在另一个实施例中，本发明提供编码所需Ad基因产物的含有本发明的猿Ad序列的核酸分子。鉴于文中提供的信息，使用本发明的序列构建的其它核酸分子对本领域的技术人员是显而易见的。
在一个实施方案中，文中鉴定的猿Ad基因区域可用在将异源分子传递至细胞的各种载体中。文中的第三部分提供了这种分子和传递方法的例子。例如，为了在包装宿主细胞中产生病毒载体，产生表达腺病毒衣壳蛋白(或其片段)的载体。这种载体可设计为以反式表达。此外，这种载体设计为提供稳定含有表达所需腺病毒功能物的序列的细胞，所述功能物是例如E1a、E1b、末端重复序列、E2a、E2b、E4、E4ORF6区域中的一种或多种。
此外，腺病毒基因序列及其片段用于提供生产依赖辅助病毒的病毒(例如，基本功能物缺失的腺病毒载体或腺相关病毒(AAV))所需的辅助功能物。就这种生产方法而言，本发明的猿腺病毒序列以类似于人Ad所述的方式用于该方法。然而，由于本发明的猿腺病毒序列与人Ad序列之间的差异，使用本发明的序列基本上消除了在携带人Ad E1功能物的宿主细胞(例如，293细胞)中与辅助功能物发生同源重组的可能性，这种功能物在rAAV生产期间可能产生感染性腺病毒污染物。
使用腺病毒辅助功能物生产rAAV的方法详细地描述于使用人腺病毒血清型的参考文献中。参见，例如美国专利6,258,595及其引用的参考文献。也可参见美国专利5,871,982；WO 99/14354；WO 99/15685；WO 99/47691。这些方法也可用于生产非人血清型AAV，包括非人灵长类AAV血清型。提供所需辅助功能物(例如，E1a、E1b、E2a和/或E4ORF6)的本发明的猿腺病毒基因序列尤其可用于提供所需腺病毒功能物同时使与存在于rAAV包装细胞中的任何其它腺病毒重组的可能性最小或消除这种可能性，所述细胞通常是人源的。因此，本发明的腺病毒序列的所选基因或开放读框可用在这些rAAV生产方法中。
此外，本发明的重组腺病毒猿载体可用在这些方法中。这种重组腺病毒猿载体可含有，例如杂交猿Ad/AAV，其中猿Ad序列的两翼是由，例如AAV 3’和/或5’ITR组成的rAAV表达盒与在控制其表达的调节序列控制之下的转基因。本领域的技术人员可认识到本发明的其它猿腺病毒载体和/或基因序列用于生产rAAV和其它依赖于腺病毒辅助病毒的病毒。
在又一个实施方案中，核酸分子设计为在宿主细胞中传递和表达所选腺病毒基因产物来实现所需的生理作用。例如，含有编码腺病毒E1a蛋白的序列的本发明核酸分子可传递至受试对象用作癌症疗剂。这种分子可任选配制在基于脂质的载体中并且优选靶向癌细胞。这种制剂可与其它癌症疗剂(例如，顺氯氨铂、紫杉醇等)组合。本发明提供的腺病毒序列的其它用途对本领域的技术人员是显而易见的。
此外，本领域的技术人员可容易地理解本发明的Ad序列可容易地适用于各种在体外、先体外后体内或体内传递治疗性和免疫原性分子的病毒和非病毒载体系统中，所述分子包括那些已鉴定为可通过本发明的嵌合腺病毒传递的分子。例如，本发明的猿Ad基因组可用在各种rAd和非rAd载体系统中。其中这种载体系统可包括，例如质粒、慢病毒、逆转录病毒、痘病毒、疫苗病毒和腺相关病毒系统。这些载体系统的选择不限制本发明。
本发明还提供用于生产本发明的猿和猿衍生蛋白的分子。这种携带含有本发明的猿Ad DNA序列的多核苷酸的分子可以是载体形式。
B.本发明的猿腺病毒蛋白本发明还提供上述腺病毒的基因产物，例如由本发明的腺病毒核酸编码的蛋白、酶及其片段。本发明还包括具有这些核酸序列编码的氨基酸序列的SA18蛋白、酶及其片段，而所述核酸序列通过其它方法产生。这种蛋白包括那些由上表中鉴定的开放读框编码的蛋白及其片段。
因此，在一方面，本发明提供基本上纯的(即，无其它病毒和似蛋白质的蛋白质)独特的猿腺病毒蛋白，这些蛋白优选至少10％同源、更优选60％同源、最优选至少95％同源。
在一个实施方案中，本发明提供独特的猿衍生的衣壳蛋白。文中使用的猿衍生的衣壳蛋白包括任何含有SA18衣壳蛋白或其片段的如上所定义的腺病毒衣壳蛋白，包括(不限于)嵌合衣壳蛋白、融合蛋白、人工衣壳蛋白、合成衣壳蛋白和重组衣壳蛋白，不限于产生这些蛋白的方法。
这些猿衍生的衣壳蛋白可适当地含有一个或多个SA18区域或其片段(例如，六邻体、五邻体、尾丝或其片段)与如文中所述的不同腺病毒血清型的衣壳区域或其片段，或修饰的猿衣壳蛋白或片段组合。文中使用的“改变的趋性相关的衣壳蛋白的修饰”包括改变的衣壳蛋白(即五邻体、六邻体或尾丝蛋白区域或其片段)，例如尾丝区域的结结构域或编码相同物质的多核苷酸，以致改变了特异性。猿衍生的衣壳可用一种或多种本发明的猿Ad或另一种人或非人来源的Ad血清型构建。这种Ad可得自各种来源，包括ATCC，学术和商业来源，或得自GenBank或其它合适来源的Ad序列。
文中提供了本发明的猿腺病毒五邻体蛋白的氨基酸序列。Ad SA18五邻体蛋白示于SEQ ID NO13。任何这些五邻体蛋白或其独特的片段可合适地用于各种目的。基于以上提供的氨基酸编号，合适片段的例子包括具有约50、100、150或200个氨基酸的N末端和/或C末端截短的五邻体。其它合适的片段包括较短的内部、C末端或N末端片段。另外，可修饰五邻体蛋白用于本领域技术人员已知的各种目的。
本发明还提供了SEQ ID NO14所示的SA18的六邻体蛋白的氨基酸序列。该六邻体蛋白或其独特的片段可合适地用于各种目的。基于以上和SEQ ID NO14中提供的氨基酸编号，合适片段的例子包括具有约50、100、150、200、300、400或500个氨基酸的N末端和/或C末端截短的六邻体。其它合适的片段包括较短的内部、C末端或N末端片段。例如，合适的片段是命名为DE1和FG1的六邻体蛋白的环区域(结构域)，或其超变区域。参考SEQ ID NO14，这种片段包括猿六邻体蛋白的区域，所述区域跨越氨基酸残基约125到443、约138到441；或较小的片段，例如跨越氨基酸残基约138到残基163、约170到约176、约195到约203、约233到约246、约253到约264、约287到约297、约404到约430、约430到550、约545到650。本领域的技术人员可容易地鉴定其它合适的片段。此外，可修饰六邻体蛋白用于本领域技术人员已知的各种目的。因为六邻体蛋白是腺病毒的血清型的决定子，这种人工六邻体蛋白会导致具有人工血清型的腺病毒。也可使用黑猩猩Ad五邻体序列和/或本发明的尾丝序列和/或其片段来构建其它人工衣壳蛋白。
在一个实施例中，最好使用本发明的六邻体蛋白的序列来产生具有改变的六邻体蛋白的腺病毒。改变六邻体蛋白的一种合适的方法描述于美国专利5,922,315，该文献引为参考。在该方法中，腺病毒六邻体的至少一个环区域随另一种腺病毒血清型的至少一个环区域而变。因此，这种改变的腺病毒六邻体蛋白的至少一个环区域是本发明的猿Ad六邻体环区域。在一个实施方案中，SA18六邻体蛋白的环区域被另一种腺病毒血清型的环区域所取代。在另一个实施方案中，SA18六邻体的环区域用于取代另一种腺病毒血清型的环区域。合适的腺病毒血清型可容易地从文中所述的人和非人血清型中选择。选择SA18仅是出于说明性目的；本发明的其它猿Ad六邻体蛋白也可类似地改变，或用于改变另一种Ad六邻体。选择合适的血清型不限制本发明。本发明的六邻体蛋白序列的其它用途对本领域的技术人员是显而易见的。
本发明还包括本发明的猿腺病毒的尾丝蛋白。Ad SA18的尾丝蛋白具有SEQID NO1所示的氨基酸序列。该尾丝蛋白或其独特的片段可合适地用于各种目的。一种合适的片段是跨越SEQ ID NO15所示约氨基酸247到425的尾丝结。基于以上和SEQ ID NO15中所提供的氨基酸编号，其它合适片段的例子包括具有约50、100、150或200个氨基酸的N末端和/或C末端截短的尾丝。其它合适的片段包括内部片段。此外，可使用本领域的技术人员已知的各种技术来修饰尾丝蛋白。
本发明还包括长度至少为8个氨基酸的本发明蛋白的独特片段。然而，其它所需长度的片段可容易地使用。此外，本发明包括可引入来增强SA18基因产物的产量和/或表达的这种修饰，例如，构建融合分子，其中SA18基因产物的全部或其片段与融合配偶体融合(直接或通过接头)来增强。其它合适的修饰包括(不限于)截短编码区域(例如，蛋白或酶)以消除常规切割的前蛋白或原蛋白并且提供成熟的蛋白或酶和/或编码区域的突变来提供可分泌的基因产物。其它修饰对本领域的技术人员是显而易见的。本发明还包括与文中提供的SA18蛋白具有至少约95％到99％同一性的蛋白。
如文中所述，含有本发明的腺病毒衣壳蛋白的本发明载体尤其适用于中和抗体减少了其它基于Ad血清型的载体以及其它病毒载体效力的应用领域。本发明的rAd载体在重复基因治疗或加强免疫应答(疫苗滴度)的再施用中尤其有利。文中提供了这种治疗方案的例子。
在某些情况中，需要使用一种或多种SA18基因产物(例如，衣壳蛋白或其片段)来产生抗体。文中使用的术语“一种抗体”指一种能特异性地与表位结合的免疫球蛋白分子。因此，本发明的抗体优选特异性地与SA18表位结合并且无交叉反应。本发明的抗体存在各种形式，例如包括高亲和力多克隆抗体、单克隆抗体、合成抗体、嵌合抗体、重组抗体和人源化抗体。这种抗体起源于免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD和IgE类。
这种抗体可使用本领域已知的许多方法产生。合适的抗体可通过本领域熟知的常规技术产生，例如Kohler和Milstein和许多已知的改进形式。类似地，可通过将已知的重组技术应用于针对这些抗原而开发的单克隆或多克隆抗体来产生所需的高滴度抗体[参见，例如PCT专利申请号PCT/GB85/00392；英国专利申请公布号GB2188638A；Amit等，1986Science，233747-753；Queen等，1989 Proc.Nat′l.Acad.Sci.美国，8610029-10033；PCT专利申请号PCT/WO9007861和Riechmann等，Nature，332323-327(1988)；Huse等，1988aScience，2461275-1281]。此外，通过操作针对本发明抗原的动物或人抗体的互补决定区域来生产抗体。参见，例如E.Mark和Padlin，“单克隆抗体的人源化”(Humanization of Monoclonal Antibodies)，第四章，《实验药理学手册》(The Handbook of Experimental Pharmacology)，113卷，《单克隆抗体的药理学》(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies)，Springer-Verlag(1994年6月)；Harlow等，1999，《抗体使用实验室手册》(Using AntibodiesA LaboratoryManual)，冷泉港实验室出版社，纽约；Harlow等，1989，《抗体实验室手册》(AntibodiesA Laboratory Manual)，冷泉港，纽约；Houston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.美国855879-5883和Bird等，1988，Science 242423-426。本发明还提供抗独特型抗体(Ab2)和抗抗独特型抗体(Ab3)。参见，例如M.Wettendorff等，“通过抗独特型抗体进行的抗肿瘤免疫调制”(Modulation ofanti-tumor immunity by anti-idiotypic antibodies)，刊于《独特型网络与疾病》(Idiotypic Network and Diseases)，J.Cerny和J.Hiernaux编，1990 J.Am.Soc.Microbiol.，华盛顿特区203-229页。这些抗独特型和抗抗独特型抗体可使用本领域技术人员熟知的技术生产。这些抗体可用于各种目的，包括诊断和临床方法与试剂盒。
在某些情况中，最好在本发明的SA18基因产物、抗体或其它构建物上引入可检测的标记或标签。文中使用的可检测标记是能单独或与另一种分子相互作用时能提供可检测信号的分子。最希望所述标记易用于免疫组织化学分析或免疫荧光显微术中进行目测，例如通过荧光。例如，合适的标记包括异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)、别藻蓝素(APC)、柯里膦-O(CPO)或串联染料、PE-花青苷-5(PC5)和PE-德克萨斯红(PE-Texas Red)(ECD)。所有这些荧光染料均市售可得并且其用途为本领域已知。其它有用的标记包括胶体金标记。还有其它有用的标记包括放射性化合物或元素。此外，标记包括在测定中控制比色信号展示的各种酶系统，例如葡萄糖氧化酶(使用葡萄糖作为底物)释放过氧化物作为产物，该产物在有过氧化物酶和氢供体(例如四甲基联苯胺(TMB))的情况下生产可见蓝色的氧化TMB。其它例子包括辣根过氧化物酶(HRP)或碱性磷酸酶(AP)，及与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶偶联的己糖激酶，其与ATP、葡萄糖和NAD+反应产生NADPH，而NADPH在340nm波长处检测为吸光度增加。
其它用于本发明方法的标记系统可通过其它方法检测，例如使用包埋有染料的有色乳胶微粒[Bangs Laboratories，Indiana]取代酶来形成具有靶序列的偶联物以提供指示应用测定中存在所得复合物的可见信号。
将标记与所需分子偶联或结合的方法是类似的常规方法并是本领域技术人员已知的。标记连接的已知方法描述于[参见，例如《荧光探针和研究化学品手册》(Handbook of Fluorescent probes and Research Chemicals)，第六版，R.P.M.Haugland，Molecular Probes，Inc.，Eugene，OR，1996；《皮尔斯目录与手册》(Pierce Catalog and Handbook)，“生命科学与分析研究产物”(Life Scienceand Analytical Research Products)，Pierce Chemical Company，Rockford，IL，1994/1995]。因此，标记与偶联方法的选择不限制本发明。
本发明的序列、蛋白和片段可通过任何合适的方法生产，包括重组生产、化学合成或其它合成方法。合适的生产技术是本领域的技术人员熟知的。参见。例如Sambrook等，《分子克隆实验室手册》(Molecular CloningA LaboratoryManual)，冷泉港出版社(冷泉港，纽约)。此外，也可通过熟知的固相肽合成方法合成肽(Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，852149(1962)；Stewart和Young，“固相肽合成”(Solid Phase Peptide Synthesis)(Freeman，旧金山，1969)27-62页)。这些和其它合适的生产方法在本领域技术人员的知识范围内并不限制本发明。
此外，本领域的技术人员容易理解，本发明的Ad序列可容易地适用于各种病毒或非病毒载体系统体外、先体外后体内或体内传递治疗性和免疫原性分子。例如，在一个实施方案中，文中所述的猿Ad衣壳蛋白和其它猿腺病毒蛋白用于以非病毒、蛋白为基础传递基因、蛋白和其它所需的诊断、治疗性和免疫原性分子。在这种实施方案中，本发明的蛋白直接或间接地连接于靶向具有腺病毒受体的细胞的分子。优选选择这种靶向的衣壳蛋白，例如具有细胞表面受体的配体的六邻体、五邻体、尾丝或其片段。适合于传递的分子选自文中所述治疗性分子及其基因产物。各种接头，包括脂质、聚赖氨酸等可用作接头。例如，猿五邻体蛋白可通过使用猿五邻体序列生产融合蛋白来容易地用于这种目的，所述生产以类似于Medina-Kauwe LK等，Gene Ther.2001年5月；8(10)795-803和Medina-Kauwe LK等，Gene Ther.2001年12月；8(23)1753-1761所述的方式进行。此外，如美国专利申请20010047081所述，猿Ad蛋白IX的氨基酸序列可用于靶向载体至细胞表面受体。合适的配体包括CD40抗原，含有RGD或聚赖氨酸的序列等。还有其它猿Ad蛋白(例如，包括六邻体蛋白和/或尾丝蛋白)可用于这些或类似的目的。
出于本领域的技术人员容易明白的目的，其它本发明的腺病毒蛋白可单独使用或与其它腺病毒蛋白联合使用。此外，本发明的腺病毒蛋白的其它用途对于本领域的技术人员是显而易见的。
出于治疗或疫苗目的，本发明的组合物含有将异源分子传递至细胞的载体。含有SA18的猿腺病毒DNA和小基因的这种载体可使用文中所述用于嵌合腺病毒的技术和本领域已知的技术构建。此外，SA19可是文中所述嵌合腺病毒序列的来源。
以下实施例说明了几种嵌合病毒的构建和用途，包括Pan5/C1、hu5/Pan7、hu5/SV25和Pan6/Pan7。然而，这些嵌合体仅是说明性的而非要将本发明限制于那些说明的实施方案中。
实施例1-Pan5/C1嵌合猿病毒的构建最初分离自黑猩猩的5种不同的腺病毒，AdC68[美国专利6,083,716]、AdPan5、AdPan7、AdPan6和AdC1[美国专利6,083,716]得到测序。参见，2002年11月提交的Pan5[SEQ ID NO1]、Pan7[SEQ ID NO3]和Pan6[SEQ ID NO2]的序列的国际申请号PCT/US02/33645。该申请也提供了SV1、SV25和SV39[分别是SEQ ID No.4、5、6]的序列。与其它4种黑猩猩衍生的腺病毒相比，衣壳蛋白序列的序列比较预计AdC 1明显属于不同的血清学亚组。
然而，在HEK293细胞中培养AdC1的努力表明其生长特征严苛(数据未显示)，因此可能不适合于用作使用当前可用的E1互补细胞系的载体。但是由于AdC1衣壳蛋白序列与其它黑猩猩衍生的腺病毒(以及huAd5)具有明显的序列不相似性，生产了具有AdC1的衣壳特征的嵌合腺病毒载体。鉴于上述与仅制备六邻体改变相关的缺陷，在文中所述的嵌合体中进行更广泛的取代(即，构建取代超出了六邻体的嵌合体)来实现两个目标。第一个目标是确定制造广泛的取代是否能获取否则不易获取的含有不相关血清型的六邻体的病毒。第二个目标是测试在我们实验室中发现的能为生产目的生长至高滴度的腺病毒载体(例如AdPan5)的生长特征是否也存在于嵌合病毒中，特别是当六邻体(和其它衣壳蛋白)衍生自难以在诸如HEK293的细胞系中生长至高产量的病毒(例如AdC1)。附加包括尾丝蛋白在内的广泛取代的优点在于进一步增加抗原不相似性超过仅用六邻体改变提供的抗原不相似性。
我们使用得自感染细胞(“Hirt prep”)的病毒DNA的克隆限制性片段作为获得腺病毒DNA测序来源的纯化抗体的替代物。我们以这种方法测序的第一种腺病毒是猿腺病毒。猿腺病毒的EcoRI消化产生了7个片段。鸟枪法克隆得到被克隆和测序的5个内部片段的克隆。通过朝基因组的每个末端步查完成测序。基因组图示于图1。
A.构建两个Pan5/C1嵌合质粒所有构建嵌合病毒的方法均是首先要将完全E1删除病毒DNA装配入单一质粒，其两翼是限制性内切酶SwaI的识别位点，然后用SwaI消化质粒DNA来释放病毒DNA末端，并将DNA转染进HEK293细胞来确定是否可获取可存活的嵌合腺病毒。构建了两种嵌合病毒质粒，p5C1短和p5C1长。
质粒p5C1短含有E1删除的Pan5病毒，其内部15226bp片段(18332-33557)被来自AdC1的功能性类似物14127bp(18531-32657)取代。这导致Pan5蛋白六邻体、内切蛋白酶、DNA结合蛋白、100kD支架蛋白、33kD蛋白、蛋白VIII和尾丝以及整个E3区域被来自AdC 1的类似片段取代。AdC1片段的左端的ClaI位点在六邻体基因的起始位置并且得到的蛋白相同于C1六邻体。构成AdC1片段的右端的EcoRI位点在AdC1的E4orf 7部分内。右端连接于PCR产生的来自AdPan5的右端片段，以致产生的orf 7-翻译产物嵌合在AdPan5和AdC1之间。
p5C1长含有E1删除的Pan5病毒，其内部25603bp片段(7955-33557)被来自AdC1的功能性类似物24712bp(7946-32657)取代。这导致除了在p5C1短中取代的那些以外，Pan5前末端蛋白、52/55kD蛋白、五邻体基础蛋白、蛋白VII、Mu和蛋白VI被来自AdC1的类似物取代。AdC1片段的左端的AscI位点在DNA聚合酶基因的起始位置并且得到AdPan5 DNA聚合酶的最初165个氨基酸被来自AdC1 DNA聚合酶的167个氨基酸片段取代的嵌合蛋白。在该N末端区域，AdPan5和AdC1 DNA聚合酶之间的同源性是81％(72％同一性)。
含有AdPan5的左端的质粒pDVP5Mlu用作嵌合载体构建的起始质粒。
质粒pDVP5Mlu按以下步骤制备。含有限制性内切酶SmaI、MluI、EcoRI和EcoRV各自的识别位点的合成DNA片段连接进用EcoRI和NdeI消化的pBR322以保留复制起点和β-内酰胺酶基因。延伸至MluI位点的Pan5左端(15135bp)克隆进该质粒的SmaI和MluI位点之间。E1基因被功能性删除并且被含有极端罕见的切割限制性内切酶位点(I-CeuI和PI-SceI)的识别位点的DNA片段取代。Pan-5的右端的2904个碱基对使用引物P5L[GCG CAC GCG TCTCTA TCG ATG AAT TCC ATT GGT GAT GGA CAT GC，SEQ ID NO7]和P5ITR[GCG CAT TTA AAT CAT CAT CAA TAA TAT ACC TCA AAC，SEQ IDNO8]和Tgo聚合酶(Roche)进行PCR扩增。用MluI和SwaI切割PCR产物并在pDVP5Mlu的MluI和EcoRV之间克隆来产生pPan5Mlu+RE。然后将从MluI位点(15135)延伸至Pan5的ClaI(18328)位点的3193bp片段插入pPan5Mlu+RE的相同位点之间来产生pPan5Cla+RE。腺病毒C1的3671bp的ClaI(18531)到EcoRI(22202)片段克隆进ClaI(16111)和EcoRI(16116)之间的pPan5Cla+RE来产生pPan5C1delRI。腺病毒C1(22202-32653)的10452bp内部片段克隆进pPan5C1delRI的EcoRI位点来产生p5C1短。为了构建p5C1长，通过用AdC1AscI-ClaI 10591bp片段取代p5C1短中的AdPan5的AscI-ClaI 10379bp片段以进一步扩大AdC1的取代。最后，绿色荧光蛋白(GFP)表达盒插入I-CeuI和PI-SceI位点之间的p5C1短和p5C1长来分别产生p5C1短GFP和p5C1长GFP。
B.拯救嵌合Pan5/C1重组载体腺病毒用限制性内切酶SwaI消化质粒p5C1短GFP和p5C1长GFP并转染进HEK293细胞。观察到典型的腺病毒诱导的细胞病变作用。通过从转染物和发现由GFP表达确定被转导的再次感染的新鲜细胞中收集上清液来确认从p5C1长GFP转染物中拯救重组嵌合腺病毒。制备自嵌合重组病毒的病毒DNA用几种限制性内切酶消化并发现具有预计的电泳模式(数据未显示)。
具有更短取代的p5C1短的嵌合腺病毒构建物编码C1蛋白六邻体和尾丝以及内切蛋白酶、DNA结合蛋白、100kDa支架蛋白、33kDa蛋白和蛋白VIII的间插开放读框。(E3区域也包括在该区域内，但不可能影响嵌合病毒的存活)。当取代扩大为包括额外的AdC1蛋白pTP(前-末端蛋白)、52/55kDa蛋白、五邻体基底(penton base)、蛋白VII、Mu和蛋白VI时，不难拯救可存活的嵌合病毒。在该实验中，嵌合腺病毒构建策略利用分别存在于AdPan5和AdC1上的DNA聚合酶和六邻体基因上的AscI和ClaI限制性内切酶位点的存在。
嵌合病毒比野生型AdC1病毒的产量高的原因尚不清楚。5C1嵌合病毒在293细胞内的生长期间，E1和E4的腺病毒早期区域基因产物分别来源于Ad5和AdPan5。E1和E4基因产物结合、调节和去抑制几种细胞转录复合物并协调它们的病毒增殖活性。因此，来自293细胞的以反式提供的E1基因产物和来自AdPan5的E4基因产物在人293细胞背景中可能优于等价的AdC1基因产物。这也可应用于主要后期启动子的活性，其活性引起衣壳蛋白基因的转录。在嵌合病毒中，主要的后期启动子和反式激活它的蛋白Iva2来源于AdPan5。然而，腺病毒DNA复制所需的E2基因产物与pTP和单链DNA结合蛋白来源于AdC1。与pTP复合的腺病毒DNA聚合酶嵌合在Ad5C1中，但大多数是AdPan5衍生的。
实施例2-构建Ad5嵌合猿病毒使用来源于黑猩猩腺病毒Pan7的结构蛋白和来源于人Ad5(通常使用的载体株)的两侧的序列来构建质粒。拯救Adhu5-Pan7嵌合腺病毒，这说明用于衍生嵌合病毒的嵌合病毒构建方法可广泛应用。
A.Ad5-Pan 7嵌合腺病毒的构建构建含有完全(E1缺失)嵌合基因组的质粒以确定嵌合腺病毒是可存活的，然后将该质粒转染进E1互补细胞系HEK293。发现可拯救重组病毒。构建的嵌合腺病毒基因组由来源于给予ITR的Ad5的左端片段、含有转基因表达盒的E1缺失区域、pIX和IVa2基因以及聚合酶基因的954个C末端氨基酸(以从右至左的方向从底链转录)组成。Ad5也给予含有E4基因和右侧ITR的嵌合基因组的右端。存在于嵌合构建物中心部分的所有其它基因来源于黑猩猩腺病毒Pan7，包括嵌合DNA聚合酶的N末端235个氨基酸。
为构建含有完全(E1缺失)嵌合基因组的质粒，起始质粒是由以下3部分组成的pBRAd5lere来源于质粒pBR322的细菌复制起点和氨苄青霉素抗性基因；Ad5衍生的E1缺失载体的左端，即从左侧ITR延伸至位于野生型Ad5基因组的碱基对编号5782的StuI位点(E1缺失从野生型Ad5基因组的碱基对342延伸至3533)；Ad5的右端从位于野生型Ad5基因组的碱基对编号31954的StuI位点延伸至右侧ITR的右端。毗连于两个ITR的PacI位点用于从细菌质粒骨架中释放Ad5基因组。位于代替E1缺失的含有I-CeuI和PI-SceI位点的片段用于插入转基因盒。
合成的DNA寡聚物插入于含有AscI、XbaI和EcoRI位点的StuI位点，从而通过使用PCR产生质粒pAd5endsAscRI。Ad5聚合酶基因延伸至野生型Ad5基因组的碱基对#8068，并通过下述聚合酶基因(从底链翻译)的沉默诱变在此位置掺入新生成的AscI位点。
原始序列GCG ACG GGC CGA[SEQ ID NO16]CGC TGC CCG GCTArg Arg Ala Ser[SEQ ID NO17]突变序列(带下划线的是AscI识别位点)GCG GCG CGC CGA[SEQ ID NO18]CGC TGC CCG GCTArg Arg Ala Ser[SEQ ID NO17]含有Pan7尾丝的区域通过PCR(使尾丝终止密码子从TGA突变至TAA来提供类似于Ad5中的聚腺苷酸化信号)扩增并插入EcoRI位点来产生pAd5endsP7fib。几种克隆步骤构建了pH5C7H5，藉此装配完整的嵌合腺病毒基因组。表达GFP(绿色荧光蛋白)的转基因盒插入pH5C7H5的I-CeuI和PI-SceI位点之间。用PacI消化最终的构建物将腺病毒基因组从质粒骨架中分离出并转染进HEK293细胞。两周后收集细胞裂解物，并通过标准方法扩增和纯化嵌合腺病毒。
B.Ad5-猿病毒25(SV-25)嵌合腺病毒的构建[N.B.猿病毒25(ATCC目录号VR-201)不同于黑猩猩腺病毒猿腺病毒25(ATCC目录号VR-594)]左右端片段来源于Ad5并且中心部分来源于猴腺病毒SV-25的基于Ad5的嵌合腺病毒的构建方式完全类似于上述用于嵌合在Ad5和黑猩猩腺病毒Pan7之间的上述嵌合腺病毒的方式。因此，构建的嵌合腺病毒基因组由来源于给予ITR的Ad5的左端片段、含有转基因表达盒的E1缺失区域、pIX和IVa2基因以及聚合酶基因的956个C末端氨基酸组成。Ad5也给予了含有E4基因和右侧ITR的嵌合基因组的右端。[此外，Ad5基因组的左端延伸超出在pH5C7H5中存在的，以致存在Ad5左端的454个碱基对。虽然不是绝对必需的，这样做是为提高包装效率。存在于嵌合构建物中部的所有基因均来源于猴腺病毒SV-25，包括嵌合DNA聚合酶的N末端230个氨基酸。构建嵌合基因组的起始质粒是pAd5endsAscRI，该质粒含有Ad5的左右端以及在聚合酶基因中产生(通过沉默诱变)的AscI位点，藉此制备了Ad5-SV25嵌合融合体(如同为Ad5-Pan 7嵌合腺病毒所做的)。在最终构建物pH5S25H5中，SV25基因组片段通过顺序克隆步骤掺入，包括在聚合酶编码序列内的连接接头处产生AscI位点。表达GFP(绿色荧光蛋白)的转基因盒插入pH5S25H5的I-CeuI和PI-SceI位点之间。用PacI消化最终的构建物将腺病毒基因组从质粒骨架中分离出并转染进HEK 293细胞。两周后收集细胞裂解物，并通过标准方法扩增与纯化嵌合腺病毒。
图2提供了重组Adhu5-SV25嵌合病毒的图谱。显示了被来自Pan7的DNA取代的基因组部分。
实施例3-作为免疫原性组合物的传递载体的本发明的Pan5-C1嵌合载体为测试载体C5C1C5-CMVGP作为疫苗的效力，构建表达埃博拉病毒(扎伊尔)糖蛋白(C5C1C5-CMVGP)的Pan5(猿腺病毒22，E亚群腺病毒，也称为C5)-C1(猿腺病毒21，B亚群腺病毒)嵌合体作为模型抗原；该载体与基于Adhu5的载体(H5-CMVGP)进行比较。与H5-CMVGP相比，C5C1-CMVGP载体在转导的A549细胞中产生的GP表达水平仅有微弱降低。
此后，比较了用5×1010H5-CMVGP或C5C1-CMVGP载体肌肉内接种疫苗在B10BR小鼠中引发的GP-特异性T细胞和B细胞应答。
相比于H5-CMVGP载体，通过使用H-2k限制性GP-特异性肽作为刺激物的胞内细胞因子染色确定C5C1C5-CMVGP载体似乎诱导动力学较慢的较低频率的产生γ干扰素的CD8+T细胞。在用C5C1C5-CMVGP或H5-CMVGP载体接种疫苗的小鼠的血清中，通过ELISA测定对GP的总IgG应答相等。然而，C5C1C5-CMVGP载体诱导更强的Th1型应答而H5-CMVGP载体刺激更平衡的Th1/Th2型应答。在存活研究中，小鼠按上述接种疫苗并于28天后用200LD/50小鼠适用的埃博拉扎伊尔病毒侵袭。两组中均观察到100％存活。
实施例4-产生嵌合Pan6/Pan7载体制备一组GFP表达载体。该组包括嵌合在Pan6和Pan7之间的载体，其中(a)Pan7的六邻体蛋白被Pan6的所取代(称为C767)，(b)Pan7的尾丝蛋白被Pan6的所取代(称为C776)，(c)Pan7载体的六邻体和尾丝蛋白被Pan6的所取代(称为C766)。
称为C767的嵌合病毒基本上如实施例1中所述用于C5C1C5病毒的方式构建。然而，由于Pan6和Pan7序列的5’到六邻体序列之间的同源性，无需取代五邻体与pol基因之间的基因组的5’端。
嵌合载体C767与每种表达GFP的C776、C766、亲代C6和亲代C7比较。
Balb/C小鼠(每组25只)肌肉内免疫接种Pan6或Pan7(1010个颗粒)。3周后使用5种GEP表达载体(C6-GFP、C7-GFP和3种嵌合载体)中的每种进行再施用(通过尾部静脉注射1011个颗粒i.v.)。3天后，通过检测肝脏切片中GFP表达的存在定性地估计肝脏转导的水平和通过Taqman分析估计GFP DNA的拷贝来定量。施用两种黑猩猩腺病毒载体中的任一种不影响另一种载体的转导效率，但严重影响了相同载体的再施用。数据显示对六邻体和尾丝的抗体在防止腺病毒载体的再施用中是重要的。
与优先权文件，2004年3月28日提交的美国专利申请60/575,429；2004年4月28日提交的美国专利申请号60/566,212和2003年6月20日提交的美国专利申请号10/465,302一样，所有本说明书中引用的出版物均引为参考。尽管参考具体优选的实施方案描述了本发明，应该理解的是可对本发明做出改进而不脱离其精神。这种改进属于附加的权利要求的范围内。
序列表<110>宾夕法尼亚州立大学托管会(The Trustees of the University of Pennsylvania)S.罗伊(Roy，Soumitra)J.M.威尔森(Wilson，James M.)<120>产生嵌合腺病毒的方法及这种嵌合腺病毒的用途<130>UPN-P3067PCT<150>US 10/465,302<151>2003-06-20<150>US 60/566,212<151>2004-04-28<150>US 60/575,429<151>2004-05-28<160>18<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>36462<212>DNA<213>黑猩猩腺病毒血清型Pan5<400>1catcatcaat aatatacctc aaacttttgg tgcgcgttaa tatgcaaatg aggtatttga 60atttggggat gcggggcggt gattggctgc gggagcggcg accgttaggg gcggggcggg120tgacgttttg atgacgtggc cgtgaggcgg agccggtttg caagttctcg tgggaaaagt180gacgtcaaac gaggtgtggt ttgaacacgg aaatactcaa ttttcccgcg ctctctgaca240ggaaatgagg tgtttctggg cggatgcaag tgaaaacggg ccattttcgc gcgaaaactg300aatgaggaag tgaaaatctg agtaattccg cgtttatggc agggaggagt atttgccgag360ggccgagtag actttgaccg attacgtggg ggtttcgatt accgtatttt tcacctaaat420ttccgcgtac ggtgtcaaag tccggtgttt ttacgtaggt gtcagctgat cgccagggta480tttaaacctg cgctctctag tcaagaggcc actcttgagt gccagcgagt agagttttct540cctccgcgcc gcgagtcaga tctacacttt gaaagatgag gcacctgaga gacctgcccg600gtaatgtttt cctggctact gggaacgaga ttctggaact ggtggtggac gccatgatgg660gtgacgaccc tccggagccc cctaccccat ttgaagcgcc ttcgctgtac gatttgtatg720atctggaggt ggatgtgccc gagaacgacc ccaacgagga ggcggtgaat gatttgttta780gcgatgccgc gctgctggct gccgagcagg ctaatacgga ctctggctca gacagcgatt840cctctctcca taccccgaga cccggcagag gtgagaaaaa gatccccgag cttaaagggg900aagagctcga cctgcgctgc tatgaggaat gcttgcctcc gagcgatgat gaggaggacg960aggaggcgat tcgagctgca gcgaaccagg gagtgaaaac agcgagcgag ggctttagcc 1020tggactgtcc tactctgccc ggacacggct gtaagtcttg tgaatttcat cgcatgaata 1080
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420 425 430Leu Trp Arg Ser Phe Leu Tyr Ser Asn Val Ala Leu Tyr Leu Pro Asp435 440 445Glu Tyr Lys Leu Thr Pro Asp Asn Ile Thr Leu Pro Asp Asn Lys Asn450 455 460Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Gly Arg Val Ala Ala Pro Ser Ser Leu Asp465 470 475 480Thr Tyr Val Asn Ile Gly Ala Arg Trp Ser Pro Asp Pro Met Asp Asn485 490 495Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser500 505 510Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro515 520 525Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr530 535 540Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Ile Leu Gln Ser545 550 555 560Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Val Arg Phe Asp565 570 575Ser Ile Asn Leu Tyr Ala Asn Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala580 585 590Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe595 600 605Asn Asp Tyr Leu Cys Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn610 615 620Ala Thr Ser Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe625 630 635 640Arg Gly Trp Ser Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu645 650 655Gly Ser Gly Phe Asp Pro Tyr Phe Thr Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr660 665 670
Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ser Ile675 680 685Met Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr690 695 700Pro Asn Glu Phe G1u Ile Lys Arg Thr Val Asp Gly Glu G1y Tyr Asn705 710 715 720Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Ile Gln Met Leu725 730 735Ser His Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Val Pro Glu Gly Tyr740 745 750Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg755 760 765Gln Val Val Asp Thr Thr Thr Tyr Thr Asp Tyr Lys Asn Val Thr Leu770 775 780Pro Phe Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Met Gly Pro Thr785 790 795 800Met Arg Glu Gly Gln Ala Tyr Pro Ala Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu Ile805 8l0 815Gly Lys Thr Ala Val Pro Ser Leu Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp820 825 830Arg Thr Met Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly835 840 845Ala Leu Thr Asp Leu G1y Gln Asn Met Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His850 855 860Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu865 870 875 880Leu Tyr Val Leu Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Ile His Gln Pro885 890 895His Arg G1y Val Ile Glu A1a Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala900 905 910
Gly Asn Ala Thr Thr915<210>15<211>607<212>PRT<213>猿腺病毒<400>15Met Lys Arg Ala Arg Leu Asp Asp Asp Phe Asn Pro Val Tyr Pro Tyr1 5 10 15Asp Thr Pro Asn Ala Pro Ser Val Pro Phe Ile Thr Pro Pro Phe Val20 25 30Ser Ser Asp Gly Leu Gln Glu Lys Pro Pro Gly Met Leu Ser Leu Asn35 40 45Tyr Gln Asp Pro Ile Thr Thr Gln Asn Gly Ala Leu Thr Leu Lys Leu50 55 60Gly Ser Gly Leu Asn Ile Asn Gln Asp Gly Glu Leu Thr Ser Asp Ala65 70 75 80Ser Val Leu Val Thr Pro Pro Ile Thr Lys Ala Asn Asn Thr Ile Gly85 90 95Leu Ala Phe Asn Ala Pro Leu Thr Leu Gln Ser Asp Thr Leu Asn Leu100 105 110Ala Cys Asn Ala Pro Leu Thr Val Gln Asp Asn Arg Leu Gly Ile Thr115 120 125Tyr Asn Ser Pro Leu Thr Leu Gln Asn Ser Glu Leu Ala Leu Ala Val130 135 140Thr Pro Pro Leu Asp Thr Ala Asn Asn Thr Leu Ala Leu Lys Thr Ala145 150 155 160Arg Pro Ile Ile Thr Asn Ser Asn Asn Glu Leu Thr Leu Ser Ala Asp165 170 175Ala Pro Leu Asn Thr Ser Thr Gly Thr Leu Arg Leu Gln Ser Ala Ala180 185 190Pro Leu Gly Leu Val Asp Gln Thr Leu Arg Val Leu Phe Ser Asn Pro
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Leu Asp Ala Lys Val Trp Leu Ala Leu Val Lys Cys Asn Gly Met Val450 455 460Asn Gly Thr Ile Ala Ile Lys Ala Leu Lys Gly Thr Leu Leu Gln Pro465 470 475 480Thr Ala Ser Phe Ile Ser Phe Val Met Tyr Phe Tyr Ser Asn Gly Thr485 490 495Arg Arg Thr Asn Tyr Pro Thr Phe Glu Asn Glu Gly Ile Leu Ala Ser500 505 510Ser Ala Thr Trp Gly Tyr Arg Gln Gly Asn Ser Ala Asn Thr Asn Val515 520 525Thr Ser Ala Val Glu Phe Met Pro Ser Ser Thr Arg Tyr Pro Val Asn530 535 540Lys Gly Thr Glu Val Gln Asn Met Glu Leu Thr Tyr Thr Phe Leu Gln545 550 555 560G1y Asp Pro Thr Met Ala Ile Ser Phe Gln Ala Ile Tyr Asn His Ala565 570 575Leu Glu Gly Tyr Ser Leu Lys Phe Thr Trp Arg Val Arg Asn Arg Glu580 585 590Arg Phe Asp Ile Pro Cys Cys Ser Phe Ser Tyr Ile Thr Glu Glu595 600 605<210>16<211>24<212>DNA<213>人工的<220>
<223>合成的寡聚物<400>16gcgacgggcc gacgctgccc ggct 24<210>17<211>4<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<400>17Arg Arg Ala Ser1<210>18<211>24<212>DNA<213>人工的<220>
<223>合成的寡聚物<400>18gcggcgcgcc gacgctgccc ggct2权利要求
1.一种在选择的宿主细胞中有效培养嵌合腺病毒的方法，所述嵌合腺病毒来自不能在所述宿主细胞中有效生长的亲代腺病毒株，所述方法包括以下步骤(a)产生含有以下物质的嵌合腺病毒(i)生长在选择的宿主细胞类型中的第一腺病毒的左末端和右末端的腺病毒序列，所述左末端区域含有5’末端反向重复(ITR)，所述右末端区域含有3’末端反向重复(ITR)；和(ii)来自缺少其天然5’和3’末端区域的亲代腺病毒的内部区域，所述内部区域含有编码五邻体、六邻体和尾丝的后期基因；其中得到的嵌合腺病毒从5’到3’含有第一腺病毒的左末端区域、亲代腺病毒的内部区域和第一腺病毒的右末端区域；和b)在存在来自第一腺病毒或来自反补第一腺病毒的腺病毒血清型的功能性腺病毒E1a、E1b和E4 ORF6基因以及存在来自腺病毒左末端的必需腺病毒结构基因的情况下培养所述嵌合腺病毒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲代腺病毒的内部区域还含有一种或多种选自下组的功能性腺病毒基因内切蛋白酶开放读框，DNA结合蛋白，100kDa支架蛋白、33kDa蛋白、蛋白VIII、pTP、52/55kDa蛋白、蛋白VII、Mu和蛋白VI。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合酶、末端蛋白和52/55kDa蛋白功能物以反式提供。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一腺病毒还含有聚合酶、末端蛋白和52/55kDa蛋白功能物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述嵌合腺病毒含有亲代腺病毒的腺病毒后期基因1、2、3、4和5。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述选择的宿主细胞稳定地含有一种或多种腺病毒E1a、E1b或E4 ORF6功能物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述嵌合腺病毒含有一种或多种第一腺病毒的腺病毒E1a、E1b或E4 ORF6。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一腺病毒是人来源的。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一腺病毒是猿来源的。
10.如权利要求1所述的方法，还包括分离嵌合腺病毒的步骤。
11.一种产生生长在选择的宿主细胞中的嵌合腺病毒的方法，所述嵌合腺病毒来源于不能在所述宿主细胞中有效生长的亲代腺病毒株，所述方法包括产生含有以下物质的嵌合腺病毒的步骤生长在选择的宿主细胞类型中的第一腺病毒的5’和3’末端区域，所述5’末端区域含有5’末端反向重复(ITR)和所需的E1基因功能物，所述3’末端区域含有末端反向重复(ITR)和所需的E4基因功能物；和来自缺少其天然5’和3’末端区域的亲代腺病毒的内部区域，所述内部区域含有六邻体、五邻体基底和尾丝；其中得到的嵌合腺病毒从5’到3’含有第一腺病毒5’末端区域、亲代腺病毒的内部区域和第一腺病毒的3’末端区域。
12.一种用权利要求1所述方法生产的嵌合腺病毒。
13.一种含有不能在选择的宿主细胞中有效生长的选择的腺病毒血清型的六邻体蛋白的嵌合腺病毒，所述修饰的腺病毒含有(a)生长在选择的宿主细胞类型中的第一腺病毒的左末端的腺病毒序列，所述左末端区域含有E1a、E1b和5’末端反向重复(ITR)；(b)不能在选择的宿主细胞中有效生长的选择的腺病毒血清型的内部区域的腺病毒序列，所述内部区域含有编码选择的腺病毒的五邻体、六邻体和尾丝的基因；(c)第一腺病毒的右末端的腺病毒序列，所述右末端区域含有所需的E4基因功能物和3’末端反向重复(ITR)，其中得到的嵌合腺病毒含有感染和复制所需的腺病毒结构和调节蛋白。
14.如权利要求13所述的嵌合腺病毒，其特征在于，所述嵌合腺病毒还含有选择的腺病毒血清型的IIIa蛋白、52/55kDa蛋白和末端蛋白(pTP)。
15.如权利要求13所述的嵌合腺病毒，其特征在于，所述嵌合腺病毒含有第一腺病毒的聚合酶。
16.如权利要求13所述的嵌合腺病毒，其特征在于，所述嵌合腺病毒表达从第一腺病毒和选择的腺病毒形成的功能性嵌合蛋白，所述嵌合蛋白选自聚合酶、末端蛋白、52/55kDa蛋白和IIIa。
17.如权利要求13所述的嵌合腺病毒，其特征在于，所述嵌合腺病毒含有所选腺病毒的末端蛋白、52/55kDa蛋白和/或IIIa。
18.含有权利要求12所述嵌合腺病毒的宿主细胞。
19.如权利要求18所述的宿主细胞，其特征在于，所述宿主细胞是人细胞。
20.选自下组的分离的猿腺病毒核酸序列(a)具有SEQ ID NO12的核酸1到31967的序列的SA18和(b)与(a)到(f)中任一条序列互补的核酸序列。
21.选自以下一种或多种的分离的猿腺病毒血清型核酸序列SA18 SEQ IDNO12的(a)5’末端反向重复(ITR)序列；(b)腺病毒E1a区域，或其选自13S、12S和9S区域的片段；(c)腺病毒E1b区域，或其选自小T、大T、IX和IVa2区域的片段；(d)E2b区域；(e)L1区域，或其选自28.1kD蛋白、聚合酶、羔蛋白、52/55kD蛋白和IIIa蛋白的片段；(f)L2区域，或其选自五邻体、VII、VI和Mu的片段；(g)L3区域，或其选自VI、六邻体或内切蛋白酶的片段；(h)2a蛋白；(i)L4区域，或其选自100kD蛋白、33kD同系物和VIII的片段；(j)E3区域，或其选自E3 ORF1、E3 ORF2、E3 ORF3、E3 ORF4、E3 ORF5、E3 ORF6、E3 ORF7、E3 ORF8和E3 ORF9的片段；(k)L5区域，或其选自尾丝蛋白的片段；(1)E4区域，或其选自E4 ORF7、E4 ORF6、E4 ORF4、E4 ORF3、E4 ORF2、和E4 ORF1的片段；和(m)3’ITR，或与(a)到(m)中任一条互补的序列。
22.由权利要求21所述核酸序列编码的猿腺病毒蛋白。
23.一种用于传递至选择的宿主细胞、含有连接于异源分子的如权利要求22所述的猿腺病毒衣壳蛋白的组合物。
24.一种靶向具有腺病毒受体的细胞的方法，所述方法包括传递如权利要求23所述的组合物至受试对象。
25.一种含有如权利要求21所述的异源猿腺病毒序列的核酸分子。
26.如权利要求25所述的核酸分子，其特征在于，所述猿腺病毒序列在宿主细胞中编码腺病毒基因产物并且操作性连接于指导腺病毒基因产物表达的调节控制序列。
27.如权利要求25所述的核酸分子，其特征在于，所述猿腺病毒序列含有SA18 SEQ ID NO12所示E1a区域。
28.一种含有如权利要求27所述的核酸分子与生理相容的载体的药物组合物。
29.一种具有衣壳的重组腺病毒，其含有选自下组的蛋白(a)SEQ ID NO 13所示的SA18的六邻体蛋白，或其独特的片段；(b)SEQ ID NO 14所示的SA18的五邻体蛋白，或其独特的片段；(c)SEQ ID NO 15所示的SA18的尾丝蛋白，或其独特的片段；
30.如权利要求29所述的重组腺病毒，其特征在于，所述衣壳是人工血清型。
31.如权利要求29所述的重组腺病毒，其特征在于，所述病毒还含有操作性连接于指导所述基因在宿主细胞中表达的序列的异源基因。
32.如权利要求29所述的重组腺病毒，其特征在于，所述腺病毒还含有复制和衣壳化所需的5’和3’腺病毒顺式元件。
33.如权利要求29所述的重组腺病毒，其特征在于，所述载体缺乏所有或部分E1基因。
34.一种含有异源核酸分子的宿主细胞，所述分子含有如权利要求21所述的核酸序列。
35.如权利要求34所述的宿主细胞，其特征在于，所述宿主细胞用核酸分子稳定地转化。
36.如权利要求34所述的宿主细胞，其特征在于，所述宿主细胞表达一种或多种来自所述核酸分子的腺病毒基因产物，所述腺病毒基因产物选自E1a、E1b、E2a和E4 ORF6，
37.如权利要求34所述的宿主细胞，其特征在于，所述宿主细胞用核酸分子稳定地转化，所述核酸分子含有猿腺病毒末端反向重复。
38.一种含有用药学上可接受的载体配制的如权利要求29所述重组病毒的组合物。
39.一种将异源基因传递至哺乳动物细胞的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求29所述的重组病毒引入所述细胞。
40.一种将异源基因重复施用至哺乳动物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将含有异源基因的第一载体引入所述哺乳动物，和(b)将含有异源基因的第二载体引入所述哺乳动物；其中至少第一病毒或第二载体是如权利要求29所述的病毒并且其中第一和第二重组载体是不同的。
41.一种生产选择的基因产物的方法，所述方法包括用如权利要求29所述的重组病毒感染哺乳动物细胞，在合适条件下培养所述细胞并从所述细胞培养物中回收表达的基因产物。
42.一种在哺乳动物宿主中引发抗传染媒介物的免疫应答的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的如权利要求29所述的重组腺病毒，其中所述异源基因编码传染媒介物的抗原。
43.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述方法包括在施用重组腺病毒之前用含有异源基因的DNA疫苗引发宿主的步骤。
全文摘要
一种提供来自血清型的腺病毒的方法，所述血清型不能在所需细胞系中有效生长，而所述腺病毒具有在所需细胞系中生长的能力。该方法涉及用来自能在所需细胞系中有效生长的腺病毒的对应末端取代腺病毒的左右末端。左末端至少跨越5’末端反向重复，左末端至少跨越E4区域和3’末端反向重复。得到的嵌合腺病毒含有跨越编码五邻体、六邻体和尾丝的基因的内部区域，所述基因来自不能在所需细胞中有效生长的血清型。也提供了构建自新颖的猿腺病毒序列和蛋白的载体、含有相同物质的宿主细胞及其用途。
文档编号C07K14/075GK1833027SQ200480022234
公开日2006年9月13日 申请日期2004年6月15日 优先权日2003年6月20日
发明者S·罗伊, J·M·威尔森 申请人:宾夕法尼亚州立大学托管会